Лечение неврологической дисфункции с применением сульфаматов фруктопиранозы и эритропоэтина

Лечение неврологической дисфункции с применением сульфаматов фруктопиранозы и эритропоэтина

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США №60/226194, поданной 2 февраля 2001 года, содержание которой включено в данный текст в виде ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Сульфаматы фруктопиранозы, соединения формулы I,

представляют собой структурно новые противоэпилептические соединения, которые являются весьма эффективными противосудорожными средствами при испытаниях на животных (Maryanoff et al., J. Med. Chem. (1987) 30:880-887; Maryanoff et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993) 3:2653-2656; Shank et al., Epilepsia (1994) 35:450-460 и Maryanoff et al., J. Med. Chem. (1998) 41:1315-1343). Указанные соединения охвачены тремя патентами США: №4513006, №5242942 и №5384327. Одно из данных соединений, сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы, известное как топирамат, использовали в клинических испытаниях на людях для лечения эпилепсии, которые показали, что оно является эффективным при вспомогательной терапии или монотерапии в лечении легких и сложных парциальных эпилептических припадков и вторичных генерализованных эпилептических припадков (Faught et al., Epilepsia (1995) 36(S4):33; Sachdeo et al., Epilepsia (1995) 36(S4):33; T.A. Glauser, Epilepsia (1999) 40(S5):S71-80 и R.C.Sachdeo, Clin. Pharmacokinet. (1998) 34:335-346) и в настоящее время имеется в продаже для лечения эпилептических припадков у больных с легкой и сложной парциальной эпилепсией и эпилептических припадков у больных с первичными или вторичными генерализованными припадками в Соединенных Штатах, Европе и на большинстве других рынков по всему миру.

Вначале было обнаружено, что сульфаматы фруктопиранозы, соединения формулы I, обладают противосудорожным действием в испытаниях на мышах, у которых стандартный большой эпилептический припадок вызван электрошоком (MES) (Shank et al., Epilepsia (1994) 35:450-460). Последующие исследования показали, что соединения формулы I также были весьма эффективными при испытаниях MES на крысах. Исследователями было обнаружено, что топирамат эффективно блокирует эпилептические припадки у грызунов с некоторыми моделями эпилепсии (Nakamura et al., Eur. J. Pharmacol. (1994) 254:83-89) и у животных с моделью спровоцированной эпилепсии (A.Wauquier and S.Zhou, Epilepsy Res. (1996) 24:73-77).

Shank et al. в международной публикации WO 98/00124 описывает применение сульфаматов фруктопиранозы, соединений формулы I, для лечения постишемического дегенеративного заболевания. Кроме того, было обнаружено, что топирамат обладает дозозависимым и зависимым от назначения нейропротективным действием в том случае, когда препарат используют через два часа после эмболизации МСА (средней мозговой артерии), осуществляемой на крысиной модели фокальной ишемии (Yang et al., Brain Res. (1998) 804(2):169-76). Также описано нейропротективное действие топирамата на поврежденные нервные клетки после глобальной ишемии у песчанок путем окклюзии билатеральной сонной артерии и у крыс путем остановки сердца (Lee et al., Neuroscience Let. (2000) 281(2-3):183-186; Edmonds et al., Life Sciences (2001) 69:2265-2277).

Позднее было предположено, что добавление топирамата к урокиназе, используемой в низкой дозе, благоприятно воздействует на лечение приступа ишемии, способствуя улучшению восстановления нервной системы, уменьшению обширности инфаркта и снижению риска мозгового поражения (Yang et al., Neuropharm. (2000) 39(5):881-888; Yang et al., J. Neurosurg. (2000) 92(5):841-847).

R.P. Shank в международной публикации WO 00/61138 описывает применение сульфаматов фруктопиранозы, соединений формулы I, для лечения хронических нейродегенеративных расстройств. R.P.Shank в патенте США №5753694 описывает применение сульфаматов фруктопиранозы, соединений формулы I, для лечения амиотрофического бокового склероза (ALS).

Последние исследования показали, что топирамат способствует росту нейритов в культуре нервных клеток крыс и восстановлению функции после размозжения лицевого нерва у крыс. В данных исследованиях нейротрофное действие топирамата было дозозависимым (Smith-Swintosky et al., NeuroReport (2001) 17:1031-1034).

Существует предположение, что топирамат может ухудшать внимание у некоторых индивидуумов, что является часто наблюдаемым побочным эффектом противоэпилептических средств (L.A.Burton and C.Harden, Epilepsy Res. (1997) 27:29-32). Было сообщено, что топирамат при определенных обстоятельствах может проявлять отрицательное воздействие на познавательную способность, что соответствует субъективным жалобам некоторых больных (Thompson et al., J. Neuro. Neurosurg. Psych. (2000) 69(5):636-641). Однако указанное воздействие топирамата на центральную нервную систему является, в основном, слабым или умеренным, причем обычно воздействие имеет место на ранних стадиях лечения (часто в течение титрования), устраняется при продолжающемся лечении и является обратимым (Reife et al., Epilepsia (2000) 41(Supp 1):S66-S71). Кроме того, постепенное введение топирамата способствует снижению степени ухудшения познавательной способности (Aldenkamp et al., Epilepsia (2000) 41(9):1167-1178).

Эритропоэтин (ЕРО) является гормоном, представляющим собой гликопротеин, секретируемый почками в ответ на тканевую гипоксию, который стимулирует образование эритроцитов в костном мозге. Ген для эритропоэтина клонировали и экспрессировали в яичниках китайского хомячка (СНО), как описано в патенте США №4703008. Рекомбинантный эритропоэтин человека (r-HuEPO, rhEPO, эпоэтин альфа) имеет аминокислотную последовательность, идентичную последовательности эритропоэтина, присутствующего в моче человека, и оба являются неотличимыми в химических, физических и иммунологических тестах. Рекомбинантный эритропоэтин человека действует путем увеличения количества клеток, способных дифференцироваться в зрелые эритроциты, запуская их дифференциацию и повышая синтез гемоглобина в развивающихся эритробластах (S.B.Krantz, Blood (1991) 77:419-434; B.S.Beckman and M.Mason-Garcia, Faseb Journal (1991) 5:2958-2964).

Эпоэтин альфа разрешен к продаже во многих странах для лечения анемии. Эпоэтин альфа имеет другое возможное применение, которое включает, но не ограничивается, анемию при хронической почечной недостаточности (диализ и пре-диализ), анемию у ВИЧ-положительных больных, которых лечат зидовудином, анемию у больных раком, которых подвергают химиотерапии, основанной на платине, в качестве агента, способствующего аутологичному переливанию крови, и в качестве адъюванта в случае хирургического вмешательства для снижения вероятной потребности аллогенных трансфузий крови у больных, подвергающихся ортопедической операции.

ЕРО влияет на нейронные стволовые клетки, вероятно, в процессе развития эмбриона и, возможно, во время экспериментов in vitro, связанных с дифференциацией (Juul et al., Pediatr. Dev. Pathol. (1999) 2(2):148-158; Juul et al., Pediatr. Res. (1998) 43(1):40-49). Кроме того, у новорожденных и младенцев с расстройством ЦНС, обусловленным гипоксией, менингитом и кровоизлиянием в желудочки головного мозга, наблюдали вызванное ЕРО нейропротективное действие (Juul et al., Ped. Res. (1999) 46(5):543-547).

ЕРО способствует предотвращению апоптоза нервной ткани в случаях инсульта, который порождает гипоксию. Данное явление происходит вследствие локальной продукции ЕРО астроцитами и другими клетками мозга (Morishita et al., Neuroscience (1996) 76(1):105-116). Кроме того, ЕРО может преодолевать гематоэнцефалический барьер в клинических случаях, связанных с разрушением, расстройством или нарушением регуляции барьера. Нейропротективное действие было продемонстрировано в тканях гиппокампа песчанки и коры головного мозга крысы (Sakanaka et al., P. N. A. S. USA (1998) 95(8):4635-4640; Sadamoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 253(1):26-32).

Введение ЕРО снижает обширность церебрального инфаркта у мышей, у которых вызвана церебральная ишемия (Bernaudin et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. (1999) 19(6):643-51), снижает обширность церебрального инфаркта у крыс после окклюзии средней мозговой артерии (Brines et al., P. N. A. S. USA (2000) 97(19):10526-31), предотвращает потерю способности к передвижению в пространстве и кортикальный инфаркт у крыс с долговременной окклюзией средней мозговой артерии (Sadamoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 9/253(1):26-32), снижает количество некротических кортикальных нейронов у кроликов с моделью церебральной ишемии после субарахноидального кровоизлияния (Alafaci et al., Eur. J. Pharmacol. (2000) 13/406(2):219-25) и защищает корковые нейроны от гипоксии и АМРА токсичности (A.D.Sinor and D.A.Greenberg, Neurosci. Lett. (2000) 290(3):213-5). ЕРО также улучшает познавательную функцию у больных, подвергающихся хроническому гемодиализу (L.Kambova, Nephrol. Dial. Transplant. (1998) 13(1):229-30; Temple et al., Nephrol. Dial. Transplant. (1995) 10(9):1733-1738; и A.R.Nissenson, Am. J. Kidney Dis. (1992) 20(1 Supp.1):21-24).

ЕРО также оказывает биологическое действие на РС12 клетки, включая изменение Са⁺², изменение мембранного потенциала и стимуляцию выживаемости после токсичности глутамата и удаления NGF (фактора роста нервной ткани). Полученные результаты объясняют тем, что ЕРО стимулирует функцию нервной системы и жизнеспособность (Koshimura et al., J. Neurochem. (1999) 72(6):2565-2572; Tabira et al., Int. J. Dev.Neurosci. (1995) 13(3/4):241-252).

ЕРО также может влиять на детерминацию нервной стволовой клетки таким образом, чтобы проводить дифференцировку нейронов в противоположность астроцитам или олигодендроцитам. Такая активность подобна активности ЕРО, где он функционирует таким образом, чтобы произвести детерминацию гематопоэтических стволовых клеток с получением эритроцитов (RBCs). Гипоксическое повреждение ЦНС приводит к продукции ЕРО из астроцитов, который способствует дифференцировке нервных стволовых клеток в нейроны и который проявляет нейропротективную функцию в отношении существующих нейронов (международная публикация WO 99/21966, опубликованная 6 мая 1999 года автором Weiss et al.).

Позднее Ehrenreich et al. в международной публикации WO 00/35475 описал использование эритропоэтина для лечения церебральной ишемии, например, у больных с ударом.

Brines et al. в международной публикации WO 00/61164 описал регуляцию функции возбуждения ткани путем периферического введения эритропоэтина.

O′Brien et al. в патенте США №5700909, выданном 23 декабря 1997 года (Seq. ID №11), описал пептидную последовательность ЕРО, состоящую из 17 аминокислот, которая действует через ЕРО-R таким образом, что индуцирует биологическую активность в NS20Y, SK-N-MC и PC12 клетках, включая прорастание, дифференцировку, нейропротективное действие и предотвращение гибели нервной клетки. Указанный пептид (обозначенный как эпопептид АВ) не стимулирует пролиферацию гематологических клеток, таким образом, представляется неактивным в эритропоэтических клеточных линиях, которые реагируют на их ЕРО. Когда эпопептид АВ вводили в мышцу мышей, то частота прорастания двигательных концевых пластинок в смежных мышцах увеличивалась подобно увеличению, индуцированному цилиарным нейротрофическим фактором. Полученные данные объясняют тем, что нервные (но не гематологические) клетки реагируют на пептидную последовательность в ЕРО и что ЕРО может иметь отдельные домены для нейротрофической и гематотрофической активности (Campana et al., Int. J. Mol. Med. (1998) 1(1):235-241; J.S.O′Brien в патенте США №5700909, выданном 23 декабря 1997 года; J.S.O′Brien в патенте США №5571787, выданном 5 ноября 1996 года; J.S.O′Brien в патенте США №5714459, выданном 3 февраля 1998 года; и J.S.O′Brien and Y.Kashimoto в патенте США №5696080, выданном 9 декабря 1997 года).

Zivin et al. в международной публикации WO 96/40772 описал пептидные димеры, которые функционируют как агонисты рецепторов клеточной поверхности в их димерной форме, включая, например, пептидные димеры, которые связываются с рецептором эритропоэтина и стимулируют его функцию.

Однако совместная терапия с использованием сульфаматов фруктопиранозы и эритропоэтина еще не рассматривалась специалистами в данной области.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящее время обнаружено, что совместная терапия одним или более сульфаматами фруктопиранозы и эритропоэтином является пригодной для лечения неврологической дисфункции.

Иллюстрацией изобретения является совместная терапия, применяемая для субъекта, который нуждается в таком лечении, посредством одного или более сульфаматов фруктопиранозы и эритропоэтина для лечения неврологической дисфункции, при которой сульфамат(ы) фруктопиранозы и эритропоэтин могут быть введены любыми подходящими способами, одновременно, последовательно, отдельно или в одной фармацевтической композиции.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, один или более сульфаматов фруктопиранозы и эритропоэтин. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, приготовленная путем смешивания одного или более сульфаматов фруктопиранозы, эритропоэтина и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание одного или более сульфаматов фруктопиранозы, эритропоэтина и фармацевтически приемлемого носителя.

Также в настоящее изобретение включено использование одного или более сульфаматов фруктопиранозы и эритропоэтина для изготовлении лекарственного средства для лечения: (а) острого нейродегенеративного расстройства, (b) хронического нейродегенеративного расстройства, (с) деменции, (d) потери памяти, (е) ослабления умственной способности, (f) психического распада, (g) неврологического проявления, обусловленного заболеванием или повреждением любой физиологической системы, (h) психиатрического проявления, обусловленного заболеванием или повреждением любой физиологической системы, (i) неврологического проявления периферических заболеваний, (j) психиатрического проявления периферических заболеваний, (k) неврологического проявления, возникающего вследствие эпилептического состояния, (l) психиатрического проявления, возникающего вследствие эпилептических состояний, (m) неврологического проявления постпароксизмального, послеприпадочного или межсудорожного состояния и (n) психиатрического проявления постпароксизмального, послеприпадочного или межсудорожного состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

В настоящее изобретение также включено применение топирамата и эритропоэтина для приготовления лекарственного средства для лечения: (а) острого нейродегенеративного расстройства, (b) хронического нейродегенеративного расстройства, (с) деменции, (d) потери памяти, (е) ослабления умственной способности, (f) психической деградации, (g) неврологического проявления, обусловленного заболеванием или повреждением любой физиологической системы, (h) психиатрического проявления, обусловленного заболеванием или повреждением любой физиологической системы, (i) неврологического проявления периферических заболеваний, (j) психиатрического проявления периферических заболеваний, (k) неврологического проявления, возникающего вследствие эпилептического состояния, (l) психиатрического проявления, возникающего вследствие эпилептических состояний, (m) неврологического проявления постпароксизмального, послеприпадочного или межсудорожного состояния и (n) психиатрического проявления постпароксизмального, послеприпадочного или межсудорожного состояния у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения неврологической дисфункции, включающему введение одного или более сульфаматов фруктопиранозы и введение эритропоэтина (ЕРО), причем количество сульфамата(ов) фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают так, чтобы достичь синергического эффекта.

В одном варианте настоящего изобретения сульфаматом фруктопиранозы является топирамат.В другом варианте настоящего изобретения эритропоэтином является эпоэтин альфа. В еще одном варианте настоящего изобретения сульфаматом фруктопиранозы является топирамат и эритропоэтином является эпоэтин альфа.

В настоящее изобретение также включена фармацевтическая композиция, содержащая один или более сульфаматов фруктопиранозы и эритропоэтин. В настоящее изобретение также включена фармацевтическая композиция, содержащая топирамат и эритропоэтин.

Употребляемый в тексте термин "совместная терапия" будет означать лечение субъекта, нуждающегося в таком лечении, посредством введения одного или более сульфаматов фруктопиранозы и введения эритропоэтина, где сульфамат(ы) фруктопиранозы и эритропоэтин вводят любыми подходящими способами, одновременно, последовательно, раздельно или в одной фармацевтической композиции. В тех случаях, когда сульфамат(ы) фруктопиранозы и эритропоэтин вводят в виде раздельных дозированных форм, количество вводимых для каждого соединения дозировок может быть одинаковым или различным. Сульфамат(ы) фруктопиранозы и эритропоэтин могут быть введены одинаковыми или различными способами введения. Сульфамат(ы) фруктопиранозы и эритропоэтин могут быть введены одновременно или согласно чередующемуся режиму введения, в одно и то же время или в различное время в течение курса терапии, одновременно в виде разделенных или единых форм.

Употребляемый в тексте термин "неврологическая дисфункция" будет включать острые нейродегенеративные расстройства; хронические нейродегенеративные расстройства; деменцию, безотносительно от лежащей в основе этиологии; неврологические и психиатрические проявления, являющиеся результатом заболевания или повреждения какой-либо физиологической системы; неврологические и психиатрические проявления периферических заболеваний; неврологические и психиатрические проявления эпилептического состояния, постпароксизмального, послеприпадочного или межсудорожного состояния; потерю памяти; ослабленную умственную способность и психический распад.

Употребляемый в тексте термин "психиатрические проявления" будет включать психиатрические и нейропсихиатрические проявления какого-либо заболевания или повреждения. Соответствующие примеры включают, но не ограничиваются, депрессию, тревогу, раздражимость, эйфорию, агрессивность, апатию, психоз, бред, галлюцинации, дисфорию, ажитацию, необычное поведение и нарушения психического равновесия в течение дня или ночи, нарушения приема пищи, анорексию.

Острые нейродегенеративные расстройства, находящиеся в пределах способов настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются, различные типы острых нейродегенеративных расстройств, связанных с гибелью нервной клетки или повышенным риском, включая цереброваскулярную недостаточность, фокальную травму мозга, диффузное поражение головного мозга и повреждение спинного мозга, то есть церебральную ишемию или церебральный инфаркт, включая эмболическую окклюзию и тромбозную окклюзию, реперфузию после острой ишемии, перинатальное повреждение вследствие ишемической гипоксии, остановку сердца, а также внутричерепное кровоизлияние любого типа (включая, но не ограничиваясь, эпидуральное, субдуральное, субарахноидальное и интрацеребральное) и внутричерепные и интравертебральные повреждения (включая, но не ограничиваясь, ушиб, пенетрацию, рассечение, сдавление и рваную рану), и синдром "хлыстового" повреждения от внезапного резкого движения у младенца.

Хронические нейродегенеративные расстройства, находящиеся в пределах способов настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь распространенных телец Леви, прогрессирующий супрануклеарный паралич (синдром Стила-Ричардсона), множественную системную дегенерацию (синдром Шая-Дрейджера), хронические эпилептические состояния, связанные с дегенерацией нервной ткани, болезни двигательных нейронов, включая амиотрофический боковой склероз, дегенеративные атаксии, кортико-базальную дегенерацию, комплекс Гуама, включающий ALS (амиотрофический боковой склероз)-болезнь Паркинсона-деменцию, подострый склерозирующий панэнцефалит, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, synucleinopathies (включая множественную системную атрофию), первичную прогрессирующую афазию, стриатонигральную дегенерацию, болезнь Макадо-Джозефа/спиноцеребеллярную атаксию типа 3 и оливопонтоцеребеллярные дегенерации, синдром Жилль де ла Туретта, бульбарный и псевдобульбарный паралич, спинальную и спинально-бульбарную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди), рассеянный склероз, первичный боковой склероз, семейную спастическую параплегию, болезнь Верднига-Хоффмана, болезнь Кульберга-Веландера, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, семейное спастическое заболевание, болезнь Вольфарта-Кугельберга-Веландера, спастический парапарез, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, семейную вегетативную дисфункцию (синдром Райли-Дея) и прионные заболевания (включая, но не ограничиваясь, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Герстманна-Штресслера-Шейнкера, бессонницу Куру и фатальную семейную бессонницу).

Другие состояния, находящиеся в пределах способов настоящего изобретения, включают деменции, независимо от лежащей в основе этиологии, включая связанную с возрастом деменцию и другие деменции и состояния с потерей памяти, включая деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера, сосудистую деменцию, диффузное заболевание белого вещества (болезнь Бинсвангера), деменцию эндокринного или метаболического происхождения, деменцию травмы головы и диффузное повреждение головного мозга, хроническую травматическую энцефалопатию боксеров и деменцию лобной доли.

Также в сферу настоящего изобретения включено лечение и/или профилактика расстройств памяти, включая, но не ограничиваясь, потерю памяти, ослабление умственных способностей и психический распад.

Также в сферу настоящего изобретения включено лечение и/или профилактика неврологических и психиатрических проявлений, возникающих вследствие химического, токсического, инфекционного и радиационного повреждения нервной системы и в результате преждевременного развития; лечение и/или профилактика неврологических и психиатрических проявлений энцефалопатий, включая, но не ограничиваясь, проявления, обусловленные ишемической гипоксией, гепатитом, гликемией, уремией, а также симптомы электролитического и эндокринного происхождения; лечение и/или профилактика неврологических (включая, но не ограничиваясь, познавательную способность) и психиатрических (включая, но не ограничиваясь, психопатологию, депрессию и тревогу) проявлений, связанных с периферическими заболеваниями; и лечение и/или профилактика плексопатий (включая, но не ограничиваясь, паралич нервного сплетения), многоочаговых невропатий, сенсорных невропатий, двигательных невропатий, сенсорно-двигательных невропатий, инфекционных невропатий, автономных невропатий, сенсорно-автономных невропатий, демиелинизирующих невропатий (включая, но не ограничиваясь, синдром Гиллена-Барре и хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию), других воспалительных и иммунных невропатий, невропатий, вызванных лекарственными средствами, невропатий, вызванных фармакологическим лечением, невропатий, вызванных токсинами, травматических невропатий (включая, но не ограничиваясь, невропатии вследствие сдавления, раздавливания, разрыва и сегментации), метаболических невропатий, эндокринных и паранеопластических невропатий и других невропатий, таких как болезнь Шарко-Мари-Тута (тип 1а, 1b, 2, 4a, 1-X связанный), атаксия Фридрейха, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Рефсума, адреномиелоневропатия, атаксия-телангиэктазия, невропатия Дежерина-Сотта (типы А и В), синдром Ламберта-Итона и расстройство черепных нервов.

Также в сферу настоящего изобретения включено лечение и/или профилактика неврологических и психиатрических проявлений, являющихся результатом заболевания или повреждения любой физиологической системы.

Также в сферу настоящего изобретения включено лечение и/или профилактика неврологических и психиатрических проявлений, являющихся результатом острых нейродегенеративных расстройств (включая, но не ограничиваясь, цереброваскулярную недостаточность, фокальную травму головного мозга, диффузное поражение головного мозга и повреждение спинного мозга), таких как депрессия, тревога, психопатология, нарушение познавательной способности, потеря памяти и ослабление умственной способности.

Также в сферу настоящего изобретения включено лечение и/или профилактика неврологических и психиатрических проявлений, являющихся результатом какого-либо эпилептического состояния, включая неврологические и психиатрические проявления, возникающие вследствие послеприпадочных или постпароксизмальных состояний, таких как психоз, депрессия, состояния тревоги, нарушение познавательной способности, потеря памяти, или неврологических и психиатрических проявлений, которые могут возникать между приступами, таких как психоз.

Другие клинические состояния, включенные в сферу настоящего изобретения, включают лечение и/или профилактику неврологических (включая, но не ограничиваясь, познавательную способность) и психиатрических (включая, но не ограничиваясь, психопатологию, депрессию или состояние тревоги) проявлений, связанных с периферическими заболеваниями, включающими, но не ограниченными, недостаточность ЕРО (например, почечное заболевание), потерю крови любого типа (включая, но не ограничиваясь, гемодиализ, перитонеальный диализ, взятие проб с диагностической целью, скрытое желудочно-кишечное кровотечение), почечную недостаточность и почечное заболевание на конечной стадии, трансплантацию почки и другие состояния, связанные с анемией, и неврологическими и психиатрическими проявлениями, включающими, но не ограничивающимися, гематологические и негематологические злокачественные опухоли/рак у больных, подвергаемых химиотерапии (включая, но не ограничиваясь, цисплатин) и лечению другими лекарственными препаратами (включая, но не ограничиваясь, зидовудин), другие гематологические расстройства (включая, но не ограничиваясь, серповидно-клеточную анемию и талассемию), воспалительные и инфекционные расстройства (включая, но не ограничиваясь, иммунодефицитные инфекции человека), хронические системные аутоиммунные заболевания (включая, но не ограничиваясь, системную красную волчанку), болезнь Шенлейна-Геноха и гемолитико-уремический синдром.

Изобретение включает, но не ограничивается, способ лечения и/или профилактики острых нейродегенеративных расстройств, включающих, но не ограничивающихся, цереброваскулярную недостаточность, фокальную травму головного мозга, диффузное поражение головного мозга и повреждение спинного мозга, то есть церебральную ишемию или церебральный инфаркт, включая эмболическую окклюзию и тромбозную окклюзию, реперфузию после острой ишемии, перинатальное повреждение вследствие ишемической гипоксии, остановку сердца, а также внутричерепное кровоизлияние любого типа (включая, но не ограничиваясь, эпидуральное, субдуральное, субарахноидальное и интрацеребральное), указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективным количеством сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики хронических нейродегенеративных расстройств, включающих, но не ограничивающихся, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь распространенных телец Леви, прогрессирующий супрануклеарный паралич (синдром Стила-Ричардсона), множественную системную дегенерацию (синдром Шая-Дрейджера), хронические эпилептические состояния, связанные с дегенерацией нервной ткани, болезни двигательных нейронов, амиотрофический боковой склероз, дегенеративные атаксии, кортико-базальную дегенерацию, комплекс Гуама, включающий в себя ALS (амиотрофический боковой склероз)-болезнь Паркинсона-деменцию, подострый склерозирующий панэнцефалит, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, synucleinopathies, первичную прогрессирующую афазию, стриатонигральную дегенерацию, болезнь Макадо-Джозефа/спиноцеребеллярную атаксию типа 3, оливопонтоцеребеллярную дегенерацию, синдром Жилль де ла Туретта, бульбарный паралич, псевдобульбарный паралич, спинальную мышечную атрофию, спинально-бульбарную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди), рассеянный склероз, первичный боковой склероз, семейную спастическую параплегию, болезнь Верднига-Хоффмана, болезнь Кульберга-Веландера, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, семейное спастическое заболевание, болезнь Вольфарта-Кугельберга-Веландера, спастический парапарез, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, семейную вегетативную дисфункцию (синдром Райли-Дея), прионное заболевание, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Герстманна-Штресслера-Шейнкера, бессонницу Куру и фатальную семейную бессонницу, указанный способ включает совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики клинических проявлений болезни Альцгеймера, которые включают, но не ограничиваются, нарушение познавательной способности и речи, апраксию, депрессию, бред и другие психиатрические симптомы и признаки и нарушение движений и походки, указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики деменции, включающей деменцию при болезни Альцгеймера (а также способ лечения и/или профилактики других клинических проявлений болезни Альцгеймера, которые включают, но не ограничиваются, нарушение познавательной функции и речи, апраксию, депрессию, бред и другие психиатрические симптомы и признаки и нарушение движений и походки), указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Кроме того, изобретение включает способ улучшения памяти и/или умственных способностей и/или торможения прогрессирующего психического распада, указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Изобретение также включает способ улучшения памяти и/или умственных способностей и/или торможения прогрессирующего психического распада, включая, но не ограничиваясь, те проявления, которые имеют место при болезни Альцгеймера, указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики неврологических и психиатрических проявлений, возникающих вследствие острых нейродегенеративных расстройств (включая, но не ограничиваясь, депрессию, состояние тревоги, психопатологию, нарушение познавательной функции, потерю памяти и ослабление умственных способностей), указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики неврологических (включая, но не ограничиваясь, познавательные функции) и психиатрических (включая, но не ограничиваясь, психопатологию, депрессию и состояние тревоги) проявлений, связанных с хроническими нейродегенеративными расстройствами, указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики неврологических и психиатрических проявлений, возникающих вследствие заболевания или повреждения любой физиологической системы, указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики неврологических и психиатрических проявлений периферического заболевания, указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Изобретение также включает способ лечения и/или профилактики неврологических и психиатрических проявлений, возникающих вследствие эпилептического состояния, включая неврологические и психиатрические проявления, являющиеся результатом послеприпадочных или постпароксизмальных состояний (таких как психоз, депрессия, состояние тревоги, нарушение познавательной способности, потеря памяти) и неврологические и психиатрические проявления, которые имеют место между приступами (включая, но не ограничиваясь, психоз), указанный способ представляет собой совместную терапию, применяемую к субъекту, нуждающемуся в таком лечении, посредством терапевтически эффективного количества сульфамата фруктопиранозы и эритропоэтина, где количество сульфамата фруктопиранозы и количество эритропоэтина выбирают таким образом, чтобы достичь синергического эффекта.

Вышеприведенные варианты, а также другие варианты настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области, и они предназначены для включения их в способы и композиции согласно настоящему изобретению.

Употребляемый в данном тексте, если не указано особо, термин "сульфамат фруктопиранозы" будет означать соединение формулы I:

где

Х означает СН₂ или кислород;

R¹ означает водород или алкил; и

R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или низший алкил и, когда Х означает СН₂, R⁴ и R⁵ могут быть алкеновыми группами, соединенными с образованием бензольного кольца и, когда Х является кислородом, R² и R³ и/или R⁴ и R⁵ вместе могут означать метилендиоксигруппу следующей формулы II:

где

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и означают водород, низший алкил или представляют собой алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца.

R¹, в частности, является водородом или алкилом, состоящим приблизительно из одного-четырех углеродов, таким как метил, этил и изопропил. Алкил по всему описанию представляет собой алкил с прямой и разветвленной цепью. Алкильные группы для R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ состоят приблизительно из одного-трех углеродов и включают метил, этил, изопропил и н-пропил. Когда Х означает СН₂, то R⁴ и R⁵ могут соединяться с образованием бензольного кольца, конд