С-гликозидные производные и их соли

С-гликозидные производные и их соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к С-гликозидным производным и их солям. Более конкретно данное изобретение относится к С-гликозидным производным и их солям, применяемым в качестве ингибиторов сотранспортеров Na⁺-глюкозы. Производные С-гликозидов и их соли данного изобретения применимы для лечения различных заболеваний, связанных с диабетом, включая инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа), инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), инсулинорезистентные заболевания и ожирение, а также для предотвращения данных заболеваний.

Уровень техники

В последние годы имеет место потребность в лекарственном средстве для ингибирования реабсорбции глюкозы сотранспортерами Na⁺-глюкозы (SGLT) в желудочно-кишечном тракте и почках (ингибиторе сотранспортера Na⁺-глюкозы) в качестве противодиабетического агента для быстрой нормализации гипергликемии и улучшения энергетического баланса в организме. Считается, что такой ингибитор сотранспортеров Na⁺-глюкозы является прекрасным агентом для лечения или предотвращения различных заболеваний, связанных с диабетом, таких как инсулинзависимый диабет (диабет 1 типа) и инсулиннезависимый диабет (диабет 2 типа), а также инсулинорезистентных заболеваний и ожирения.

В качестве соединений, используемых в качестве ингибитора сотранспортеров Na⁺-глюкозы, известны, например, флоридзин (phloridzin), описанный в публикации Welch, C.A. et al., J. Natt., 1989, 119 (11), 1698, и синтетические О-гликозидные производные, описанные в публикациях Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 1998, 46 (1), 22; JP-A-11-21243. Данные соединения, как сообщалось, выводят избыток глюкозы из крови в мочу и снижают уровень глюкозы в крови ингибированием реабсорбции глюкозы сотранспортерами Na⁺-глюкозы в желудочно-кишечном тракте или почках.

Однако поскольку любое из данных соединений представляет собой производное О-гликозида, включающее О-глюкозидную связь, образованную между глюкозой и агликоновым фрагментом, то возникает проблема, связанная со снижением ингибирующего действия вследствие гидролиза О-глюкозидной связи под действием глюкозидазы или аналогичных соединений в тонком кишечнике при пероральной абсорбции.

Кроме того, в случае флоридина (phloridin) флоретин, который представляет собой агликоновый фрагмент флоридина, известен в качестве сильного ингибитора транспортера глюкозы облегченного диффузионного типа. Например, сообщалось, что церебральная концентрация глюкозы снижается при введении флоретина в вену крысы (например, Stroke, 1983, 14, 388). Флоретин известен также как ингибитор транспортера витамина С (Wang, Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267, 488-494).

Поэтому была предпринята попытка использовать С-гликозид, полученный превращением кислорода глюкозидной связи О-гликозида в углерод, в качестве ингибитора сотранспортеров Na⁺-глюкозы.

Например, в публикации JP-A-2001-288178 (Патентный документ 1) говорится, что соединения представленной ниже формулы эффективны в ингибировании сотранспортеров Na⁺-глюкозы и применимы в качестве лекарственного или профилактического агента в случае диабета и в качестве гипогликемического агента.

Химическая формула

где R¹ представляет собой Н, ОН, низшую алкильную группу, -О-низшую алкильную группу и т.п.; R² представляет собой Н, -СОО-низшую алкильную группу и т.п.; R⁵ представляет собой -СН₂ОН, -СН₂ОСОО-низшую алкильную группу и т.п.; А₁ представляет собой пиридин, фуран, тиофен, хинолин, индол и т.п.; n равно 0, 1, 2 или 3, и m равно 0 или 1 (более подробное описание символов приведенной выше формулы см. в Патентном документе 1).

Кроме того, в описании WO 01/27128 (Патентный документ 2) говорится, что соединение представленной ниже формулы может использоваться в качестве ингибитора сотранспортеров Na⁺-глюкозы для лечения ожирения или диабета 2 типа.

Химическая формула

где R¹, R² и R^2a независимо представляют собой атом водорода, ОН, OR⁵, алкил, CF₃, OCHF₂, OCF₃ и т.п.; R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода, ОН, OR^5а, -О-арил, -О-СН₂-арил, алкил, циклоалкил, CF₃ и т.п.; А представляет собой О, S, NH или (СН₂)_n и n равно 0, 1, 2 или 3 (более подробное описание символов приведенной выше формулы см. в Патентном документе 2).

Как пояснено выше, производные С-гликозидов в определенной степени применимы для лечения диабета благодаря ингибирующему действию в отношении сотранспортера Na⁺-глюкозы. Однако вследствие возрастания в последнее время количества случаев заболеваний диабетом, который является заболеванием, связанным с образом жизни, и который можно было бы назвать даже одним из наиболее распространенных заболеваний в Японии, в клинической практике лечения диабета возрастает потребность в соединениях с химической структурой, отличной от структуры известных соединений, и проявляющих более быстрое и более эффективное ингибирующее действие в отношении сотранспортеров Na⁺-глюкозы.

Описание изобретения

Авторами данного изобретения было установлено, что С-гликозидные производные, которые содержат кольцо В ((1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл или (4) бензольное кольцо), связанное с кольцом А ((1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О), посредством -Х- (связь или низший алкилен), причем кольцо А связано непосредственно с глюкозным остатком (где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, и Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В), и соответствуют приведенной ниже формуле (I), обладают значительным ингибирующим действием в отношении сотранспортеров Na⁺-глюкозы, в результате чего было успешно реализовано данное изобретение. То есть данное изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), или их солям (далее в описании соединения данного изобретения и их соли иногда называются общим термином «соединение данного изобретения»). Соединение данного изобретения может подходящим образом применяться в качестве ингибитора сотранспортеров Na⁺-глюкозы при использовании соединения в качестве активного ингредиента, особенно в качестве терапевтического агента или профилактического агента при диабете.

Химическая структура соединения данного изобретения отличается от структуры соединений Патентных документов 1 и 2 тем, что кольцо А и кольцо В соединения данного изобретения одновременно не могут представлять собой бензольные кольца. То есть данное изобретение предоставляет ингибитор сотранспортеров Na⁺-глюкозы, имеющий новую структуру.

В частности, данное изобретение предоставляет производные С-гликозида, описанные ниже, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, применение данных соединений для получения ингибитора сотранспортеров Na⁺-глюкозы или противодиабетического агента, а также способы лечения диабета.

[1] Производные С-гликозида формулы (I) и их соли:

Химическая формула

где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О;

кольцо В представляет собой (1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо;

Х представляет собой связь или низший алкилен;

(где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; в частности, данная корреляция конкретно означает, что кольцо А и кольцо В не могут одновременно являться бензольными кольцами и что, когда кольцо А является бензольным кольцом и кольцо В представляет собой бензофуран или индан, Х присоединен не к бензольному кольцу, составляющему часть кольца В, а к фурановому кольцу или циклопентановому кольцу).

R¹-R⁴, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, -С(=О)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и

R⁵-R¹¹, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, циклоалкил, галоген, галоген-замещенный низший алкил, -ОН, =О, -NH₂, низший алкил-сульфонил-, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, арилсульфонил-, арил, насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-О-низший алкил, -низший алкилен-О-С(=О)-низший алкил, -низший алкилен-О-низший алкилен-СООН, -низший алкилен-О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -низший алкилен-NH₂, -низший алкилен-NH-низший алкил, -низший алкилен-N(низший алкил)₂, -низший алкилен-NH-C(=O)-низший алкил, -СООН, -CN, -C(=O)-O-низший алкил, -С(=О)-NH₂, -C(=O)-NH-низший алкил, -С(=О)-N(низший алкил)₂, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH₂, -О-низший алкилен-С(=О)-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-N(низший алкил)₂, -О-низший алкилен-СН(ОН)-СН₂(ОН), -О-низший алкилен-NH₂, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-N(низший алкил)₂, -О-низший алкилен-NH-C(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)₂, -NH-SO₂-низший алкил, -NH-SO₂-галоген-замещенный низший алкил, -NH-низший алкилен-ОН, -NH-C(=O)-низший алкил, -NH-C(=O)-NH₂, -NH-C(=O)-NH-низший алкил, -NH-C(=O)-N(низший алкил)₂ или -NH-C(=O)-O-низший алкил;

где -N(низший алкил)₂ в R⁵-R¹¹ помимо случая, когда он образован одинаковыми низшими алкилами, включает случай, когда он образован разными низшими алкилами. -N(низший алкил)₂ включает, например, метилэтиламиногруппу.

[2] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [1], где кольцо А в формуле (I) представляет собой (1) бензольное кольцо или (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О.

[3] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [2], где кольцо В в формуле (I) представляет собой (1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, или (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О.

[4] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [3], где кольцо А в формуле (I) представляет собой бензольное кольцо, и кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О.

[5] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [4], где Х в формуле (I) представляет собой метилен.

[6] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [5], где R¹-R⁴ в формуле (I) представляют собой атомы водорода.

[7] Производные С-гликозида и их соли согласно представленному выше пункту [1], где производное С-гликозида формулы (I) представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(1-бензотиен-2-илметил)фенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-гидроксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-метоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-(метиламино)фенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-{[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2-[(2-гидроксиэтокси)амино]фенил}-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-метоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлорфенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фторфенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-2,4-диметоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-метоксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-хлор-2-гидроксифенил]-D-глюцит, (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-гидроксифенил]-D-глюцит и (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(1-бензотиен-2-илметил)-4-фтор-2-метоксифенил]-D-глюцит.

[8] Фармацевтическая композиция, содержащая производное С-гликозида или его соль согласно любому из представленных выше пунктов [1]-[7].

[9]Фармацевтическая композиция согласно представленному выше пункту [8], где композиция представляет собой ингибитор сотранспортеров Na⁺-глюкозы.

[10] Фармацевтическая композиция согласно представленному выше пункту [8], где композиция представляет собой противодиабетический агент.

[11] Применение производных С-гликозида и их солей согласно любому из представленных выше пунктов [1]-[7] для получения ингибитора сотранспортеров Na⁺-глюкозы или противодиабетического агента.

[12] Способ лечения диабета, включающий введение пациенту эффективного количества производных С-гликозида и их солей согласно любому из представленных выше пунктов [1]-[7].

Наилучший вариант осуществления данного изобретения

Наилучший вариант осуществления данного изобретения будет подробно описан ниже.

Примеры «пяти- или шестичленного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, включают пиридин, пиримидин, пиразин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол, оксазол, имидазол, триазол и тетразол. Предпочтительными среди них являются пиридин, тиофен, фуран и тетразол.

Примеры «насыщенного или ненасыщенного восьми-десятичленного бициклического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О», включают бензофуран, бензотиофен, индол, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин и тетрагидроизохинолин. Предпочтительными среди них являются бензофуран, бензотиофен, бензоксазол и бензотиазол.

Примеры «насыщенного или ненасыщенного пяти- или шести-членного моноциклического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О», включают пиридин, пиримидин, пиразин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол, оксазол, имидазол, триазол, тетразол, морфолин, пиперидин, пирролидин и пиперазин. Предпочтительными среди них являются пиридин, тиофен, фуран, тетразол, морфолин, пиперидин и пирролидин.

Примеры «насыщенного или ненасыщенного восьми-десятичленного бициклического карбоцикла» включают индан, инден и тетрагидронафталин. Предпочтительным среди них является инден.

В определении формул в данном описании термин «низший(ая)» относится, за исключением особой оговоренных случаев, к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода. Соответственно примеры «низшего алкила» включают линейные или разветвленные алкилы, содержащие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил. Предпочтительными среди них являются алкилы, содержащие 1-3 атома углерода, особенно предпочтительны метил и этил.

В качестве «низшего алкилена» помимо метилена, этилена, пропилена и бутилена, может использоваться разветвленный низший алкилен. Предпочтительными среди них являются метилен и этилен.

Примеры «циклоалкила» включают трех-восьмичленные циклоалкилы. Предпочтительными среди них являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примеры «атома галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительными среди них являются атом фтора, атом хлора и атом брома.

Примеры «галоген-замещенного низшего алкила» и «галоген-замещенного низшего алкилена» включают низший алкил, замещенный определенным выше атомом галогена, и низший алкилен, замещенный определенным выше атомом галогена соответственно. Особенно предпочтительными среди них являются низший алкил и низший алкилен, замещенные одним или несколькими атомами фтора.

Термин «арил» относится к моно-трициклической ароматической углеводородной группе, содержащей 6-14 атомов углерода. Примеры арила включают фенил, нафтил, антранил и фенантрил. Предпочтительными среди них являются фенил и нафтил.

Примеры «низшего алкиленарила» включают бензил и фенэтил.

Примеры «ацила» включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил и пивалоил. Предпочтительным среди них является ацетил.

В R⁵-R¹¹ группа «=О» представляет собой оксогруппу. Однако когда кольцо А или кольцо В представляет собой, например, пиридиновое кольцо, «=О» иногда означает N-оксид пиридинового кольца и в этом случае кольцо является оксопиридиновым.

Кроме того, соединения данного изобретения включают смесь или выделенный продукт различных стереоизомерных форм, таких как таутомеры или оптические изомеры.

Соединения данного изобретения могут образовывать кислотно-аддитивные соли или в зависимости от типа заместителя соли с основаниями. Конкретные примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота; или с кислыми аминокислотами, такими как аспаргиновая кислота и глутаминовая кислота; соли с неорганическими основаниями, например, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые и соли алюминия; с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин и этаноламин; или с основными аминокислотами, такими как лизин и орнитин; а также аммониевые соли.

Соединения данного изобретения включают также гидраты и различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфы.

Разумеется, соединения данного изобретения не должны ограничиваться соединениями, описанными в представленных ниже примерах, но включают все соединения описанной выше формулы (I) (производные С-гликозида) и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, соединения данного изобретения включают так называемые пролекарства, которые представляют собой соединения, способные в организме в процессе метаболизма превращаться в соединения представленной выше формулы (I) или их соли. В качестве группы для получения пролекарства соединения данного изобретения может быть взята группа, описанная в публикации Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), или группа, описанная в публикации "Development of Pharmaceuticals", vol. 7, Molecular Design, 163-198 (Hirokawa Shoten, 1990).

Соединения данного изобретения (соединения приведенной выше формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли) могут быть получены различными методами синтеза с использованием характеристик, базирующихся на типе их основной структуры или структуры заместителя. В этом случае может быть эффективным с точки зрения метода получения замещать функциональной группы подходящей защитной группой, то есть группой, которая может легко превращаться в функциональную группу, в исходном соединении или в промежуточном продукте в зависимости от типа функциональной группы. Затем защитная группа необязательно удаляется для получения целевого соединения. Примеры такой функциональной группы включают гидроксильную группу и карбоксильную группу, примеры защитной группы для таких функциональных групп включают защитные группы, описанные в публикации Greene and Wuts, "Protectove Groups in Organic Synthesis", Thrird Edition. Данные группы могут подходящим образом использоваться в соответствии с условиями реакций.

Примеры получения

Примеры типичных способов получения соединения данного изобретения будут описаны ниже:

Способ получения 1

В способе получения 1 проводится реакция присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2) с последующим восстановлением, реакция присоединения производного лактона (4) с последующим восстановлением для получения соединения формулы (I) и удалением защитных групп из соединения (I) для получения соединения (I'), как показано на представленной ниже схеме синтеза.

Схема синтеза

где кольцо А, кольцо В, Х и R¹-R¹¹ в формулах принимают значения, определенные выше.

Реакция присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2) проводится в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, в подходящем растворителе. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим, и растворитель подходящим образом выбирают в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно в интервале от примерно -80°С до примерно 30°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция восстановления проводится в присутствии подходящего восстановителя и кислотного катализатора в подходящем растворителе. Конкретные примеры восстановителя включают триэтилсилан, триизопропилсилан и трет-бутилдиметилсилан. Конкретные примеры кислотного катализатора включают комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, трифторуксусную кислоту и триметилсилилтрифторметансульфонат. Конкретные примеры растворителя включают галогеналкилы, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; ацетонитрил; и смеси данных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно в интервале от примерно -40°С до примерно 20°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция присоединения производного лактона (4) проводится в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, в подходящем растворителе. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим, и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно -80°С до примерно 30°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция восстановления проводится аналогично описанной выше реакции восстановления.

Удаление защиты проводится в присутствии металлического катализатора, такого как палладий/углерод, гидроксид палладия или платина/углерод, в подходящем растворителе в атмосфере водорода или в присутствии кислоты Льюиса в подходящем растворителе. Конкретные примеры кислоты Льюиса включают трихлорид бора, трибромид бора и трихлорид алюминия. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат; спирты, такие как метанол и этанол; ацетонитрил; и смеси указанных растворителей, и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типов реакционного субстрата или условий реакции. Температура реакции находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно -40°С до примерно 20°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Способ получения 2

В способе получения 2 проводятся реакция присоединения производного альдегида (5) к галогениду (6) с последующим восстановлением, реакция присоединения производного лактона (4) с последующим восстановлением с получением соединения (I) и удаление защиты соединения (I) для получения соединения (I'), как показано на представленной далее схеме синтеза.

Схема синтеза

где кольцо А, кольцо В, Х и R¹-R¹¹ в формулах принимают значения, определенные выше.

Реакция присоединения производного альдегида (5) к галогениду (6) проводится аналогично реакции присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2).

Альтернативно реакция присоединения может проводиться взаимодействием соединения (6) с соединением (5) в подходящем растворителе с использованием реактива Гриньяра, полученного с использованием в качестве реагента металла, такого как магний. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 0°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления, описанной в способе получения 1.

Последующая реакция присоединения производного лактона (4) проводится аналогично реакции присоединения производного лактона (4) в способе получения 1.

Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления в способе получения 1.

Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в способе получения 1.

Способ получения 3

В способе получения 3 проводится реакция замещения соединения (8) с помощью соединения (9) в подходящем растворителе с последующим алкилированием галогенидом (11) для получения соединения (I) и удаление защиты соединения (I) для получения соединения (I').

Схема реакций

где кольцо А, кольцо В, Х и R¹-R¹¹ в формулах принимают значения, определенные выше, и Y представляет собой группу, подлежащую отщеплению. Примерами группы, подлежащей отщеплению, являются галогенид, ацетокси, трифторацетокси и трифторметансульфокси.

Реакция замещения проводится в подходящем растворителе в присутствии подходящего реактива Гриньяра. Конкретные примеры реактива Гриньяра включают метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и изопропилмагнийхлорид. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; бензол; и смеси данных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 0°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Алкилирование проводится в присутствии подходящего основания. Конкретные примеры основания включают гидроксид калия; гидроксид натрия; и реактивы Гриньяра включают метилмагнийхлорид, этилмагнийбромид и изопропилмагнийхлорид. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; бензол; и смесь указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 0°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в Способе получения 1.

Способ получения 4

В Способе получения 4 в спирт (12) вводится защита с последующей реакцией присоединения производного лактона (4), затем восстановление с последующим удалением защиты для получения соединения (13), которое подвергается окислению и реакции присоединения с соединением (15) с последующим восстановлением для получения соединения (I) и удалением защиты соединения (I) для получения соединения (I').

Схема синтеза

где кольцо А, кольцо В, Х и R¹-R¹¹ в формулах принимают значения, определенные выше, и Y и Z представляют собой галоген или водород.

В спирт (12) вводится защита в соответствии с общим способом, например вводится подходящая защитная группа, такая как трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тетрагидропиранильная группа. Затем проводится реакция присоединения производного лактона (4) в подходящем растворителе в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно -80°С до примерно 30°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления, описанной в способе получения 1.

Последующее удаление защиты проводится в подходящем растворителе в присутствии подходящего катализатора. Примеры катализатора включают фторид тетрабутиламмония, комплекс трифторида бора и этилового эфира, фтороводород, уксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол и этанол; воду и смесь указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующее окисление проводится в растворителе в присутствии подходящего окислителя. Конкретные примеры окислителя включают диоксид марганца, пероксид водорода и хлорхромат пиридиния. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогеналкилы, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; и смеси указанных растворителей; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно -100°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 20°С до примерно 80°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Последующая реакция присоединения проводится аналогично реакции присоединения галогенида (1) к производному альдегида (2), описанной в способе получения (1).

Последующая реакция восстановления проводится аналогично реакции восстановления, описанной в способе получения 1.

Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в способе получения 1.

Способ получения 5

В способе получения 5 соединение (16) отдельно или соединение (16) с металлом подвергается(ются) взаимодействию для получения металлсодержащего реагента, который подвергается взаимодействию с соединением (17) в присутствии палладиевого катализатора и при необходимости подходящего фосфина для получения соединения (I), и из соединения (I) удаляется защита для получения соединения (I').

Схема реакций

где кольцо А, кольцо В, Х и R¹-R¹¹ в формулах принимают значения, определенные выше, Y представляет собой группу, которая подлежит отщеплению. Примерами группы, подлежащей отщеплению, являются галоген, ацетокси, трифторацетокси и трифтометансульфокси. Z представляет собой атом водорода, MeS-, R^a ₃Sn- и (R^aO)₂B-. R^a представляет собой низший алкил.

Конкретные примеры металла, используемого в реакции с соединением (16) и с соединением (17), включают медь, цинк, железо и магний. Конкретные примеры палладиевого катализатора включают тетракистрифенилфосфинпалладий (0), ацетат палладия (II), дихлорид бистрифенилфосфинпалладия (II) и трисдибензилиденацетондипалладий (0). Конкретные примеры фосфина включают трифенилфосфин, трифурилфосфин, дифенилфосфиноферроцен, дифенилфосфиноэтан, дициклогексилфосфинодифенил и тритрет-бутилфосфин. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; и растворитель подходящим образом выбирается в соответствии с типом реакционного субстрата или условиями реакции. Температура реакции обычно находится в интервале от примерно 20°С до примерно 180°С, предпочтительно от примерно 40°С до примерно 100°С, хотя она изменяется в зависимости от типа исходных соединений, условий реакции и т.п.

Удаление защиты проводится аналогично удалению защиты, описанному в способе получения 1.

Способ получения 6

В способе получения 6 нитрильное соединение подвергается реакции циклизации для получения алкилированного соединения (I) с последующим удалением защиты для получения соединения (I)'.

Схема синтеза

где кольцо А, кольцо В, Х и R¹-R¹¹ в формулах принимают значения, определенные выше, Y представляет собой группу, подлежащую отщеплению. Примерами группы, подлежащей отщеплению, являются галоген, ацетокси, трифторацетокси и трифторметансульфокси.

Реакция циклизации проводится в подходящем растворителе в присутствии подходящего азидо-производного и гидрохлорида амина. Конкретные примеры азидо-производного включают азид натрия и триметилсилилазид. Конкретные примеры амина включают триэтиламин, триизопропиламин и диизопропилэтиламин. Конкретные примеры растворителя включают диметилформамид; диметилсульфоксид; N-метилпирролидон; 1,3-диметил-2-имидазолидинон; и смеси