Фталимидопроизводные в качестве ингибиторов моноаминооксидазы в

Фталимидопроизводные в качестве ингибиторов моноаминооксидазы в

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к фталимидопроизводным общей формулы

где Х представляет собой -N= или -СН=;

R¹ представляет собой -CO-NR⁵R⁶; -CHR⁷-(CH₂)_n-CO-NR⁵R⁶;

-(CH₂)_n-NR⁵R⁶;

-(CH₂)_n-COOR⁸;

-(CH₂)_n-CN;

-CHR⁷-(CH₂)_n-CF₃;

-(CH₂)_n-NH-COR⁹;

-(CH₂)_n-NH-COOR⁸;

-(СН₂)_n-пиперидинил, -(СН₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n-тетрагидрофуранил; -(СН₂)_n-тиофенил или -(СН₂)_n-изоксазолил, где гетероциклическое кольцо может быть замещено C₁-С₆-алкилом;

-(CH₂)_n-фенил, где фенильное кольцо может быть замещено галогеном или галоген-(С₁-С₆)-алкилом;

-(CH₂)_р-OR⁸;

-(CH₂)_p-SR⁸;

-(CH₂)_p-SO-R⁹ или

-(CH₂)_n-CS-NR⁵R⁶;

R² представляет собой водород, C₁-С₆-алкил;

-(CH₂)_p-OR¹⁰;

-(CH₂)_p-SR¹⁰ или бензил;

R³ представляет собой водород или C₁-С₆-алкил;

R⁴ представляет собой галоген, галоген-(С₁-С₆)-алкил, циано, C₁-С₆-алкокси или галоген-(С₁-С₆)-алкокси;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆-алкил;

R⁷ представляет собой водород, гидрокси или C₁-С₆-алкокси;

R⁸ представляет собой водород или C₁-С₆-алкил;

R⁹ представляет собой C₁-С₆-алкил;

R¹⁰ представляет собой водород или C₁-С₆-алкил;

m обозначает 1, 2 или 3;

n обозначает 0, 1 или 2 и

р обозначает 1 или 2,

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Было обнаружено, что соединения общей формулы I являются селективными ингибиторами моноаминооксидазы В.

Моноаминооксидаза (МАО, ЕС 1, 4, 3, 4) представляет собой флавинсодержащий фермент, ответственный за окислительное деаминорование эндогенных моноаминонейротрансмиттеров, таких как допамин, серотонин, адреналин или норадреналин, и следовых аминов, например фенилэтиламина, а также множества аминоксенобиотиков. Фермент существует в двух формах, МАО-А и МАО-В, кодируемых различными генами (A.W.Bach и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 4934-4938), они отличаются по распределению в ткани, структуре и специфичности к субстрату. МАО-А имеет более высокое сродство к серотонину, октопамину, адреналину и норадреналину, тогда как природными субстратами для МАО-В являются фенилэтиламин и тирамин. Допамин, как полагают, окисляется обеими изоформами. МАО-В широко распространен в некоторых органах, включая мозг (A.M.Cesura и A.Pletscher, Prog. Drug. Research, 1992, 38, 171-297). Активность МАО-В в мозге, как оказалось, увеличивается с возрастом. Это увеличение относили к глиозу, связанному со старением (C.J.Fowler и др., J.Neural. Transm. 1980, 49, 1-20). Кроме того, активность МАО-В значительно выше в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (Р.Dostert и др., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561), и было обнаружено, что он экспрессируется в астроцитах вокруг сенильных бляшек (Saura и др., Neuroscience 1994, 70, 755-774). В этом контексте, так как окислительное деаминорование первичных моноаминов МАО приводит к образованию NH₃, альдегидов и Н₂О₂, агентов с установленной или потенциальной токсичностью, предполагается, что можно использовать селективные ингибиторы МАО-В для лечения слабоумия и болезни Паркинсона. Ингибирование МАО-В уменьшает ферментативную дезактивацию допамина и тем самым продлевает пригодность нейротрансмиттеров в допаминергических нейронах. Процессы дегенерации, связанные с возрастом и болезнями Альцгеймера и Паркинсона могут быть также обусловлены окислительным воздействием из-за увеличенной активности МАО и последовательного увеличения образования Н₂О₂ с помощью МАО-В. Поэтому ингибиторы МАО-В могут действовать через снижение образования радикалов кислорода и подъема уровней моноаминов в мозге.

Учитывая значение МАО-В в упомянутых выше неврологических заболеваниях, существует значительная потребность в получении сильных и селективных ингибиторов, которые бы контролировали эту ферментативную активность. Фармакология некоторых известных ингибиторов МАО-В описана, например, D.Bentue-Ferrer и др. в CNS Drugs, 1996, 6, 217-236. Тогда как главное ограничение необратимой и неселективной активности ингибитора МАО является потребность соблюсти диетические предосторожности из-за риска стимулирования гипертензивного кризиса при приеме диетического тирамина, а также возможность взаимодействия с другими терапевтическими средствами (D.М.Gardner и др., J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104), эти неблагоприятные явления уменьшаются при использовании обратимых и селективных ингибиторов МАО, особенно МАО-В. Таким образом, существует потребность в ингибиторах МАО-В с высокой селективностью и без неблагоприятных побочных эффектов, типичных для необратимых ингибиторов МАО с низкой селективностью для фермента.

Цель настоящего изобретения поэтому состоит в том, чтобы обеспечить соединения, которые обладают описанными выше выгодными свойствами. Было обнаружено, что соединения формулы I настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли являются высоко селективными ингибиторами МАО-В. Объектами настоящего изобретения далее являются лекарственные средства, основанные на соединении формулы I в соответствии с изобретением, способ получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, а также применение соединений формулы I для контролирования или предотвращения заболеваний, опосредованных ингибиторами моноаминооксидазы В, и, соответственно, применение для производства соответствующих лекарственных средств.

Определения используемых в настоящем описании общих терминов, независимо от того, используются ли рассматриваемые термины отдельно или в комбинации, являются следующими. Следует отметить, что, как используется в описании и в формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст ясно не предполагает иное.

Термин "C₁-С₆-алкил" ("низший алкил"), используемый в настоящем описании, обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод.

"Галоген-(C₁-C₆)-алкил" или "галоген-(C₁-C₆)-алкокси" обозначает низший алкильный остаток или низший алкоксиостаток, соответственно, как определено здесь, замещенные в любом положении одним или несколькими атомами галогена, как определено здесь. Примеры галогеналкильных остатков включают, но не ограничиваются ими, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и 1,1,1-трифторпропил и т.п. "Галогеналкокси" включает трифторметилокси.

"C₁-С₆-Алкокси" означает остаток -O-R, где R представляет собой низший алкильный остаток, как определено здесь. Примеры алкоксирадикалов включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, изопропокси и т.п.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединений обозначают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, которые являются вообще безопасными, нетоксичными и биологически и иначе приемлемыми, и они обладают желательной фармакологической активностью первого соединения. Эти соли получают из неорганической или органической кислоты или основания.

Такие соли включают:

(1) кислотные аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или полученные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, дибензоил-L-винная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, 2,2,2-трифторуксусная кислота и т.п.; или

(2) соли, полученные, когда в первом соединении присутствует кислый протон, замещением ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или соединением с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Следует понимать, что все указания на фармацевтически приемлемые соли включают растворимые аддитивные формы (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы) той же самой кислотной аддитивной соли.

Среди соединений настоящего изобретения некоторые соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными.

Предпочтительными соединениями формулы I являюсь соединения, в которых Х представляет собой -СН=.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в который R¹ представляет собой -CO-NR⁵R⁶ или -CHR⁷-(CH₂)_n-CO-NR⁵R⁶ и где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-С₆-алкил, R⁷ представляет собой водород, гидрокси или C₁-С₆-алкокси и n обозначает 0, 1 или 2.

Примерами таких соединений являются следующие:

2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид,

(S)-2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,

(S)-2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-3-гидроксипропионамид,

(R)-2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,

2-[5-(3-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид,

(2-[5-(3-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил] ацетамид и

2-[5-(3-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-3-гидроксипропионамид.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой -(CH₂)_n-NR⁵R⁶, -(CH₂)_n-NH-COR⁹ или -(СН₂)_n-пиперидинил и где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-C₆-алкил, R⁹ представляет собой C₁-С₆-алкил и n обозначает 0, 1 или 2.

Следующие соединения являются примерами:

N-{2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этил}ацетамид,

2-(2-аминоэтил)-5-(4-фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион и

5-(4-фторбензилокси)-2-пиперидин-4-илизоиндол-1,3-дион.

Далее предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R¹ представляет собой -(CH₂)_p-OR⁸ или -CHR⁷-(СН₂)_n-CF₃ и где R⁷ представляет собой водород, гидрокси или C₁-C₆-алкокси, R⁸ представляет собой водород или C₁-C₆-алкил и р обозначает 1 или 2.

Примерами таких соединений являются следующие:

5-(4-фторбензилокси)-2-(2-гидроксиэтил)изоиндол-1,3-дион,

5-(4-фторбензилокси)-2-(2-метоксиэтил)изоиндол-1,3-дион,

5-(3-фторбензилокси)-2-(2-метоксиэтил)изоиндол-1,3-дион,

(S)-5-(4-фторбензилокси)-2-(2-метокси-1-метилэтил)изоиндол-1,3-дион,

(S)-5-(3-фторбензилокси)-2-(2-метокси-1-метилэтил)изоиндол-1,3-дион,

(S)-5-(2-фторбензилокси)-2-(2-метокси-1-метилэтил)изоиндол-1,3-дион,

(S)-2-(2-метокси-1-метилэтил)-5-(4-трифторметилбензилокси)

изоиндол-1,3-дион,

(S)-5-(4-бромбензилокси)-2-(2-метокси-1-метилэтил)изоиндол-1,3-дион,

(S)-5-(3,4-дифторбензилокси)-2-(2-метокси-1-метилэтил)изоиндол-1,3-дион,

5-(3-фторбензилокси)-2-(2-гидроксиэтил)изоиндол-1,3-дион,

5-(4-фторбензилокси)-2-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)

изоиндол-1,3-дион и

5-(3,5-бис-трифторметилбензилокси)-2-(2-метокси-1-метилэтил)изоиндол-1,3-дион.

Предпочтительными соединениями формулы I являются далее соединения, в которых R¹ представляет собой -(CH₂)_p-SR⁸; -(CH₂)_p-SO-R⁹ или -(CH₂)_n-CS-NR⁵R⁶ и где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-C₆-алкил, R⁸ представляет собой водород или C₁-C₆-алкил, R⁹ представляет собой C₁-C₆-алкил и n обозначает 0, 1, или 2.

Примерами таких соединений являются следующие:

2-(2-этилсульфанилэтил)-5-(4-фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион,

(S)-2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]тиопропионамид и

2-(2-этилсульфанилэтил)-5-(3-фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R¹ представляет собой -(CH₂)_n-CN и n обозначает 0, 1 или 2.

Следующие соединения являются примерами:

5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетонитрил и

[5-(3-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетонитрил.

Предпочтительными также являются соединения формулы I, в которых R⁴ представляет собой галоген. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R⁴ представляет собой фтор и m обозначает 1.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены реакцией соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

и, при необходимости, преобразованием соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

Альтернативно соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены реакцией соединения формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

и, при необходимости, преобразованием соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с настоящим изобретением соединения общей формулы I могут быть получены по схеме 1: соединение формулы VI нагревают в присутствии карбоната аммония. Полученное соединение VII затем обрабатывают бензиловыми бромидами в присутствии карбоната калия, получая соединения IV, которые затем растворяют в ТГФ и обрабатывают гидридом натрия и электрофилом формулы V, получая соединения формулы I.

Альтернативно, в соответствии с настоящим изобретением, соединения общей формулы I могут быть получены по схеме 2: соединение формулы VI нагревают в присутствии бензиловых бромидов и карбоната калия, получая VIII, который затем омыляют основаниями, такими как LiOH, получая IX. Обработка IX активирующим агентом, таким как карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, таком как ДМФА или DMA или NMP, с последующим нагреванием (обычным или микроволновым) в присутствии аминов III приводит к получению соединения формулы I.

Схема 2

Альтернативно, в соответствии с настоящим изобретением, соединения общей формулы I могут быть получены по схеме 3: соединение формулы VI нагревают в присутствии амина III с активирующим агентом, таким как карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА) или диметилацетамид (DMA) или N-метилпирролидоне (NMP), с последующим нагреванием (обычным или микроволновым), получая соединения формулы X, которые в свою очередь реагируют с бензилбромидами в присутствии карбоната калия, получая соединения формулы I.

Альтернативно, в соответствии с настоящим изобретением, соединения общей формулы XVI могут быть получены по схеме 4: соединение формулы XI окисляют до XII и хлорируют, получая XIII последовательной обработкой м-хлорпероксибензойной кислотой (м-СРВА) и затем оксихлоридом фосфора.

Последующая реакция с солями натрия бензиловых спиртов приводит к получению XIV, который после омыления до соединений XV обрабатывают активирующим агентом, таким как карбонилдиимидазол в соответствующем растворителе, таком как ДМФА или DMA, или NMP, с последующим нагреванием (обычным или микроволновым) в присутствии аминов III, получая соединения формулы XVI.

Схема 4

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены согласно известным методам, учитывая природу преобразуемого в соль соединения. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислотная, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п. подходят для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или им подобные, основные амины или основные аминокислоты, подходят для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, как уже упомянуто выше, являются ингибиторами моноаминооксидазы В и могут использоваться для лечения или предотвращения заболеваний, в которых ингибиторы МАО-В могут быть выгодны. Они включают острые и хронические неврологические заболевания, нарушения восприятия и недостаток памяти. Излечиваемыми неврологическими заболеваниями являются, например, травматические или хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, другие типы слабоумия, минимальное ухудшение познавания или заболевание Паркинсона. Другие показания включают психические заболевания, такие как депрессия, беспокойство, приступ паники, социальные фобии, шизофрения, пищевые и метаболические нарушения, такие как ожирение, а также предотвращение и лечение синдромов зависимости от алкоголя, никотина и других наркотических средств. Другими излечиваемыми показаниями могут быть дефицитный синдром (G.M.Sullivan, WO 01/34172 А2), периферийная невропатия, вызванная химиотерапией рака (G.Bobotas, WO 97/33572 A1) или лечение рассеянного склероза (R.Y.Harris, WO 96/40095 A1) и других нейровоспалительных заболеваний.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли особенно полезны для лечения и предотвращения заболевания Альцгеймера и старческого слабоумия.

Фармакологическая активность соединений была проверена с помощью следующего способа.

Кодирующие МАО-А и МАО-В кДНК человека быстро трансфицировали в EBNA клетки, использующие процедуру, описанную E.-J.Schlaeger и К.Christensen (Transient Gene Expression in Mammalian Cell Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15: 1-13, 1998). После трансфекции клетки гомогенизировали с помощью гомогенизатора Polytron в 20 мМ буфере Трис HCL, рН 8,0, содержащем 0,5 мМ EGTA и 0,5 мМ фенилметансульфонилфторида. Клеточные мембраны были получены центрифугированием при 45000 об/мин и после двух стадий промывки 20 мМ буфером Трис HCL, рН 8,0, содержащем 0,5 мм EGTA, мембраны были повторно суспендированы в вышеупомянутом буфере, и аликвоты хранили при -80°С до использования.

МАО-А и МАО-В ферментативную активность анализировали с помощью спектрофотометрического анализа на 96-ячеечных подложках, используя метод, описанный М.Zhou и N.Panchuk-Voloshina (A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174, 1997). Кратко, мембранные аликвоты были инкубировали в 0,1 М буфере фосфата калия, рН 7,4, в течение 30 минут при 37°С с различными концентрациями соединений или без них. После этого ферментативную реакцию инициировали добавлением тираминового субстрата МАО вместе с 1 U/мл пероксидазы хрена (Roche Biochemicals) и 80 мкМ N-ацетил-3,7-дигидроксифеноксазином (Amplex Red, Molecular Probes). Образцы далее инкубировали в течение 30 минут при 37°С в полученном объеме 200 мкл и затем определяли поглощение при длине волны 570 нм, используя счетчик SpectraMax (Molecular Devices). Фоновое (неспецифичное) поглощение определяли в присутствии 10 мкМ клоргилина для МАО-А или 10 мкМ L-депренила для МАО-В.

Значения IC₅₀ определяли по полученным кривым ингибирования, используя девять концентраций ингибитора дважды, подгоняя данные к четырем параметрам логистического уравнения, используя компьютерную программу.

Соединения настоящего изобретения являются специфичными ингибиторами МАО-В. Значения IC₅₀ соединений формулы I, измеренные в описанном выше испытании, находятся в диапазоне 10 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее, идеально 0,03 мкМ или менее и более предпочтительно 0,1 мкМ или менее.

В таблице приведены некоторые конкретные значения IC₅₀ предпочтительных соединений.

Соединение	IC50 МАО-В (мкМ)	IC50 МАО-А (мкМ)
(S)-2-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид (Пример 2)	0,008	0,776
5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил] ацетонитрил (Пример 7)	0,034	>10
2-(2-Аминоэтил)-5-(4-фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион 1:1 гидрохлорид (Пример 9)	0,032	>10
5-(4-Фторбензилокси)-2-(2-гидроксиэтил)изоиндол-1,3-дион (Пример 12)	0,004	0,369
(S)-2-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-3-гидроксипропионамид (Пример 14)	0,017	>10
2-(2-Этилсульфанилэтил)-5-(4-фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион (Пример 19)	0,011	>10
4-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-3-гидроксибутирамид (Пример 22)	0,097	>10
(S)-5-(4-Бромбензилокси)-2-(2-метокси-1-метилэтил)изоиндол-1,3-дион (Пример 28)	0,034	>10
(S)-5-(3-Метоксибензилокси)-2-(2-метокси-1-метилэтил)изоиндол-1,3-дион (Пример 29)	0,069	>10
(S)-4-[2-(2-Метокси-1-метилэтил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илоксиметил]бензонитрил (Пример 30)	0,129	6,200
(S)-5-(3,4-Дифторбензилокси)-2-(2-метокси-1-метилэтил)изоиндол-1,3 -дион (Пример 31)	0,032	3,496
(S)-2-(2-Метокси-1-метилэтил)-5-(4-трифторметоксибензилокси)изоиндол-1,3-дион (Пример 32)	0,047	>10
5-(4-Фторбензилокси)-2-тиофен-2-илметилизоиндол-1,3-дион (Пример 34)	0,081	>10
2-(2-Этансульфинилэтил)-5-(4-фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион (Пример 38)	0,115	>10
(5-(4-Фторбензилокси)-2-(3,3,3-трифтор-2-метоксипропил)изоиндол-1,3-дион (Пример 43)	0,045	>10
(S)-2-[5-(3-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид (Пример 44)	0,007	5,762
2-(2-Аминоэтил)-5-(3-фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион 1:1 гидрохлорид (Пример 50)	0,039	>10
(S)-2-[5-(3-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-3-гидроксипропионамид (Пример 52)	0,020	>10

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических составов. Фармацевтические составы могут применяться орально, например, в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может также осуществляться ректально, например, в форме свечей или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических составов. Например, в качестве таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; в зависимости от природы активного вещества, однако, для мягких желатиновых капсул обычно не требуется никакого носителя. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.п. Для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I могут использоваться адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., но, как правило, они не являются необходимыми. Подходящими носителями для свечей являются, например, природные или синтетические масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические составы могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульсификаторы, подслащивающие вещества, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.

Как упомянуто ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, также как способ получения таких лекарственных средств, который включает введение одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или нескольких других терапевтически ценных веществ в галеновую дозированную форму вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

Дозировка может изменяться в широких пределах и будет, конечно, зависеть от конкретных требований в каждом специфическом случае. Вообще, эффективная дозировка для орального или парентерального введения составляет между 0,01-20 мг/кг/день, дозировка 0,1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех описанных показаний. Ежедневная дозировка для взрослого человека весом 70 кг соответственно составляет 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.

Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Они не должны рассматриваться как ограничение возможностей изобретения, а просто для его представления.

Пример 1

2-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид

а) Бис-(4-фторбензил)эфир 4-(4-фторбензилокси)фталевой кислоты

Смесь 4-гидроксифталевой кислоты (3,5 г, 19 ммоль), карбоната калия (23,9 г, 173 ммоль) и 4-фторбензилбромида (32,7 г, 173 ммоль) в ацетоне (100 мл) и воде (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали и продукт экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты затем промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание приводили к получению остатка, который очищали хроматографией (SiO₂; гексан-EtOAc 4:1), получая указанное в заголовке соединение (7,8 г, 80%) в виде бесцветного масла. MS: m/e = 507,4 (M+H⁺).

б) 4-(4-Фторбензилокси)фталевая кислота (Способ А)

Смесь бис-(4-фторбензил)эфира 4-(4-фторбензилокси)фталевой кислоты (7,8 г, 15,4 ммоль), моногидрата гидроксида лития (1,8 г, 46,2 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и воды (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь затем упаривали с последующим подкислением до рН 2 при 0°С с помощью концентрированной HCl. Органический слой затем растворяли в этилацетате, отделяли, промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание наполовину приводили к получению белой суспензии, которую отфильтровывали и промывали эфиром, получая указанное в заголовке соединение (2,5 г, 56%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e = 289,0 (M+H⁺).

в) 4-(4-Фторбензилокси)фталевая кислота (Способ Б)

Смесь 4-гидроксифталевой кислоты (5,0 г, 27 ммоль), гидроксида калия (5,4 г, 30 ммоль) и 4-фторбензилбромида (5,7 г, 30 ммоль) в воде (13 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали эфиром. Водную фазу затем подкисляли до рН 2 при 0°С концентрированной HCl и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты затем промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание приводили к получению остатка, который очищали хроматографией (SiO₂; CHCl₃: ацетон: АсОН: 90:9:1), получая указанное в заголовке соединение (2,3 г, 29%) в виде бесцветного масла. MS: m/e = 289,0 (M+H⁺).

г) 2-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид

Смесь 4-(4-фторбензилокси)фталевой кислоты (185 мг, 0,64 ммоль) и карбонилдиимидазола (109 мг, 0,67 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем нагревали при 50°С в течение 15 мин. К этой смеси добавляли гидрохлорид глицинамида (78 мг, 0,71 ммоль) и пиридин (50 мг, 0,63 ммоль) и полученную смесь нагревали при 175 или 200°С с микроволновым облучением (реактор Smith) в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь растворяли в воде и полученный осадок отфильтровывали и очищали хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂: 2 н. NH₃/МеОН 9:1), получая указанное в заголовке соединение (146 мг, 69%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=329,3 (M+H⁺).

Альтернативно 2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид получали из 5-гидроксиизоиндол-1,3-диона.

д) 5-Гидроксиизоиндол-1,3-дион

Смесь 4-гидроксифталевой кислоты (5,0 г, 27,0 ммоль), уксусной кислоты (25 мл) и карбоната аммония (5,3 г, 55 ммоль) нагревали при 120°С в течение 45 минут, затем нагревали при 160°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали наполовину и затем реакционную смесь подщелачивали до рН 10 с помощью 1 н. NaOH, затем подкисляли до рН 5 при 0°С концентрированной HCl. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, высушивали при 60°С под высоким вакуумом в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (3,2 г, 71%) в виде почти белого прозрачного твердого вещества. MS: m/e=162,1 (M+H⁺).

е) 5-(4-Фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион

Смесь 5-гидроксиизоиндол-1,3-диона (200 мг, 1,0 ммоль), карбоната калия (178 мг, 1,05 ммоль), 4-фторбензилбромида (204 мг, 1,05 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO₂; гептан-СН₂Cl₂ 2:3, затем CH₂Cl₂-2 н. NH₃/МеОН от 99:1: до 95:5), получая указанное в заголовке соединение (127 мг, 38%) в виде почти белого твердого вещества. MS: m/e=271,1 (М⁺).

ж) 2-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетамид

Смесь 5-(4-фторбензилокси)изоиндол-1,3-диона (100 мг, 0,37 ммоль), гидрида натрия (55% в минеральном масле, 18 мг, 0,42 ммоль) и 2-бромацетамида (61 мг, 0,44 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С добавляли воду (2 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты затем промывали соляным раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрация и упаривание приводили к получению остатка, который очищали хроматографией (SiO₂; гептан-СН₂Cl₂ 2:3, затем CH₂Cl₂-2 н. NH₃-МеОН от 99:1: до 4:1), получая указанное в заголовке соединение (78 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=329,3 (M+H⁺).

Пример 2

(S)-2-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]пропионамид

Как описано в примере 1г, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (185 мг, 0,64 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (106 мг, 49%) (используя Н-аланин-NH₂ HCl вместо гидрохлорида глицинамида), которое было получено в виде белого твердого вещества. MS: m/e=343,3 (M+H⁺).

Пример 3

(S)-2-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-3-метилбутирамид

Как описано в примере 1г, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (185 мг, 0,64 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (115 мг, 48%) (используя Н-валин-NH₂ HCl вместо гидрохлорида глицинамида), которое было получено в виде белого твердого вещества. MS: m/e=371,3 (M+H⁺).

Пример 4

Амид (S)-2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-4-метилпентановой кислоты

Как описано в примере 1г, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (185 мг, 0,64 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (126 мг, 51%) (используя Н-лейцин-NH₃ HCl вместо гидрохлорида глицинамида), которое было получено в виде белого твердого вещества. MS: m/e=385,3 (M+H⁺).

Пример 5

(R,S)-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]-4-метилсульфанилбутирамид

Как описано в примере 1г, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (165 мг, 0,57 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (42 мг, 18%) (используя DL-метионамид-HCl вместо гидрохлорида глицинамида), которое было получено в виде почти белой пены. MS: m/e=403,4 (М+Н⁺).

Пример 6

Этиловый эфир [5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]уксусной кислоты

Как описано в примере 1г, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (185 мг, 0,64 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (110 мг, 48%) (используя эфир глицина-HCl вместо гидрохлорида глицинамида), которое было получено в виде белого твердого вещества. MS: m/e=358,2 (М+Н⁺).

Пример 7

5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]ацетонитрил

Как описано в примере 1г, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (300 мг, 1,0 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (215 мг, 67%) (используя аминоацетонитрил вместо гидрохлорида глицинамида), которое было получено в виде белого твердого вещества. MS: m/e=328,2 (M+NH₄ ⁺).

Пример 8

N-{2-[5-(4-Фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этил}ацетамид

Смесь 4-(4-фторбензилокси)фталевой кислоты (185 мг, 0,64 ммоль) и карбонилдиимидазола (109 мг, 0,67 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем нагревали при 50°С в течение 15 мин. К этой смеси добавляли N-ацетилэтилендиамин (78 мг, 0,76 ммоль) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течении 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали и остаток очищали хроматографией (SiO₂; CH₂Cl₂: 2 н. NH₃/MeOH от 98:2 до 9:1), получая указанное в заголовке соединение (139 мг, 62%) в виде почти белого твердого вещества. MS: m/e=357,3 (M+H⁺).

Пример 9

2-(2-Аминоэтил)-5-(4-фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион 1:1 гидрохлорид

а) трет-Бутиловый эфир 2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этил}карбоновой кислоты

Как описано в примере 8, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (1,012 г, 3,5 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (130 мг, 9%) [используя трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамат вместо N-ацетилэтилендиамина], которое было получено в виде белого твердого вещества. MS: m/e=415,4 (M+H⁺).

б) 2-(2-Аминоэтил)-5-(4-фторбензилокси)изоиндол-1,3-дион 1:1 гидрохлорид

Смесь трет-бутилового эфира {2-[5-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил]этил}карбоновой кислоты (200 мг, 0,5 ммоль) и HCl в диоксане (4 н., 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Осадок отфильтровывали и промывали эфиром, получая указанное в заголовке соединение (102 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. MS: m/e=351,8 (M+H⁺).

Пример 10

5-(4-Фторбензилокси)-2-(2-пиперидин-1-илэтил)изоиндол-1,3-дион

Как описано в примере 8, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (200 мг, 0,7 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (215 мг, 67%) [используя 1-(2-аминоэтил)пиперидин вместо N-ацетилэтилендиамина], которое было получено в виде светло-желтого твердого вещества. MS: m/e=383,3 (М+Н⁺).

Пример 11

5-(4-Фторбензилокси)-2-(2-морфолин-4-илэтил)изоиндол-1,3-дион

Как описано в примере 8, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (200 мг, 0,7 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (179 мг, 68%) [используя 1-(аминоэтил)морфолин вместо N-ацетилэтилендиамина], которое было получено в виде почти белого твердого вещества. MS: m/e=385,3 (М+Н⁺).

Пример 12

5-(4-Фторбензилокси)-2-(2-гидроксиэтил)изоиндол-1,3-дион

Как описано в примере 8, 4-(4-фторбензилокси)фталевую кислоту (200 мг, 0,7 ммоль) преобразовывали в указанное в заголовке соединение (116 мг, 53%) [используя этаноламин вместо N-ацетилэтилендиамина], которое было получено в виде белого твердого вещества. MS: m/e=316,2 (М+Н⁺).

Пример