Непрерывный способ получения сульфаматных производных фруктопиранозы

Непрерывный способ получения сульфаматных производных фруктопиранозы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к непрерывному способу получения сульфаматных производных фруктопиранозы общей формулы (I)

в которой R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ иX имеют значения, определенные здесь ниже.

Предпосылки изобретения

Сульфаматы формулы (I)

в которой Х представляет О или СН₂ и R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные здесь ниже, являются известными соединениями, которые, как было найдено, проявляют противоконвульсивную активность и поэтому полезны при лечении состояний, таких как эпилепсия. Данные соединения описываются в патентах США №№ 4582916 и 4513006, которые также раскрывают способы получения указанных соединений; и содержание которых включено здесь посредством ссылки.

Одним из способов, описанных в указанных выше ссылочных патентах, является способ получения соединений формулы (I), предусматривающий взаимодействие спирта формулы RCH₂OH с хлорсульфаматом формулы ClSO₂NH₂ или ClSO₂NHR¹ в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия, при температуре примерно от -20°С до 25°С и в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран или диметилформамид, где R представляет фрагмент формулы (II)

Данный способ имеет два основных недостатка, особенно для крупномасштабного синтеза. Одним из недостатков является то, что данный способ требует сочетания NaH и ДМФ, которое имеет неконтролируемую экзотерму и поэтому является потенциально взрывоопасным. Смотри J. Buckley et al., Chemical & Engineering News, 12 июля 1982 г., стр. 5; и G. DeWail, Chemical & Engineering News, 13 сентября 1982 г. Еще одним недостатком является то, что данный способ использует также высоко токсичный и коррозионный хлорсульфонилизоцианат (CSI) для получения промышленно недоступного сульфамилхлорида (ClSO₂NH₂).

Еще один способ получения соединений формулы (I), описанный в упомянутом выше патенте США №4513006, предусматривает реакцию спирта формулы RCH₂OH с сульфурилхлоридом формулы SO₂Cl₂ в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин при температуре около -40°С-25°С в простом диэтиловом эфире или метиленхлориде в качестве растворителя для получения хлорсульфата формулы RCH₂OSO₂Cl. Хлорсульфат формулы RCH₂OSO₂Cl может затем подвергаться взаимодействию с амином формулы R¹NH₂ при температуре от около -40°С до 25°С в метиленхлоридном или ацетонитрильном растворителе для получения соединения формулы (I). Данный способ, использующий простой диэтиловый эфир, метиленхлорид и ацетонитрил в качестве растворителя, дает относительно низкие выхода желаемого конечного продукта формулы (I).

Третий способ, описанный в двух патентах, упомянутых выше, предусматривает взаимодействие хлорсульфата формулы RCH₂OSO₂Cl (образовавшегося, как описано ранее) с азидом металла, таким как азид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, дающее азидосульфат формулы RCH₂OSO₂N₃. Азидосульфат затем восстанавливается в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет водород, с помощью каталитического гидрирования.

Недостаток данного способа заключается в том, что при обращении с азидными соединениями могут происходить взрывы. Данный способ предусматривает также дополнительное химическое преобразование, включающее восстановление азида в NH₂ группу.

Maryanoff и др. в патенте США 5387700 раскрывают способ получения соединений формулы (I), который включает взаимодействие спирта формулы RCH₂OH с сульфурилхлоридом в присутствии основания, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из толуола, трет-бутилметилового эфира и тетрагидрофурана, с образованием хлорсульфатного промежуточного соединения формулы RCH₂OSO₂Cl. На второй стадии хлорсульфат формулы RCH₂OSO₂Cl подвергается реакции с амином формулы R¹NH₂ в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира и низшего алканола (например, метанола или этанола), с образованием соединения формулы (I).

Одним из недостатков данного способа является то, что соединение формулы (I) получается с помощью периодического способа, в котором осуществляется первая реакция, растворитель удаляется, продукт выделяется, выделенное твердое вещество снова растворяется в еще одном растворителе, а затем подвергается реакции для образования конечного продукта. Это приводит в результате к способу, который требует выделения полустабильного, термически лабильного ROSO₂Cl промежуточного соединения.

Целью настоящего изобретения является предоставление непрерывного способа получения соединений формулы (I), который не требует изменений в системах растворителей, который использует легко доступные материалы, который может осуществляться в безопасных условиях, который дает относительно высокие выходы и/или позволяет получать большее количество материала в единицу времени на объем реактора (т.е. который дает возможность получения большего количества материала в меньшем оборудовании).

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение направлено на непрерывный способ получения соединений формулы (I):

в которой

Х выбран из СН₂ или О;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из водорода или низшего алкила, и, когда Х представляет СН₂, R⁵ и R⁶ могут быть алкеновыми группами, соединенными с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут быть метилендиокси группой формулы:

в которой

R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют водород, низший алкил, или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или циклогексильное кольцо;

включающий

(А) взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (IV) с сульфурилхлоридом;

в присутствии органического или неорганического основания;

в первом органическом растворителе, включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, ароматического углеводорода, или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя;

с образованием соответствующего соединения формулы (V);

(В) взаимодействие соединения формулы (V) с подходящим образом замещенным соединением формулы (VI);

во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А);

с образованием соответствующего соединения формулы (I).

Настоящее изобретение далее направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (III)

также известного как топирамат, соединения формулы (I), в которой Х представляет О, R¹ представляет водород, R³ и R⁴ и R⁵ и R⁶ каждый взяты вместе, образуя

включающий

(Аа) реакцию соединения формулы (IVa) с сульфурилхлоридом;

в присутствии органического или неорганического основания;

в первом органическом растворителе, включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, ароматического углеводорода, или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя;

с образованием соответствующего соединения формулы (Va);

(Ва) реакцию соединения формулы (Va) с аммиаком;

во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А);

с образованием соответствующего соединения формулы (III).

Настоящее изобретение далее направлено на соединение, полученное согласно любому из способов, описанных в данном описании.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, полученное в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешением фармацевтически приемлемого носителя и соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение фармацевтически приемлемого носителя и соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Еще одним примером изобретения является применение соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных здесь, при получении лекарственного средства для лечения эпилепсии.

Подробное описание изобретения

Согласно воплощению настоящего изобретения вторым органическим растворителем (используемым на стадии (В)) является такой же, как первый органический растворитель (используемый на стадии (А)). Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения первым органическим растворителем (используемым на стадии (А)), и вторым органическим растворителем (используемым на стадии (В)) является глим.

Используемый здесь термин "реактор" означает реактор непрерывного действия, например, проточный реактор с мешалкой (CSTR), реактор идеального вытеснения, реактор башенного типа и аналогичные. Предпочтительно реактором непрерывного действия является проточный реактор с мешалкой.

Используемый здесь термин "время пребывания" обозначает среднее количество времени, которое частицы реагента или реагентов пребывают в реакторе.

Используемый здесь термин "алкил" используется ли он один или как часть группы заместителя, включает алкил с прямой или разветвленной цепью. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и аналогичные. Если не отмечается иное, термин "низший", когда он используется с алкилом, обозначает состав углеродной цепи из 1-4 атомов углерода.

Со ссылкой на заместители термин "независимо" означает, что, когда возможен более чем один из таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Когда какая-либо конкретная группа является "замещенной" (например, алкил, фенил, арил, аралкил, гетероарил), данная группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно, от одного до трех заместителей, более предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из указанного перечня заместителей.

Термин "субъект", используемый здесь, относится к животному, предпочтительно, млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является или был объектом лечения, обследования или наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый здесь, означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в тканевой системе, животном или человеке, к которой стремится исследователь, ветеринар или врач или другой клиницист, и которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению.

Имеется в виду, что используемый здесь термин "композиция" охватывает продукт, содержащий описанные ингредиенты в описанных количествах, также как и любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, сочетаний описанных ингредиентов в описанных количествах.

Сокращения, используемые в описании, особенно в Схемах и Примерах, являются следующими:

CS или хлорсульфат = Хлорсульфат диацетон-β-D-фруктозы

CSTR = проточный реактор с мешалкой

DAF = Диацетон-β-D-фруктоза

DIPEA = Диизопропилэтиламин

ДМФ = N,N-Диметилформамид

GC = Газовая хроматография

Глим = Этиленгликольдиметиловый эфир

HPLC = Жидкостная хроматография высокого давления

MTBE = Метил-трет-бутиловый эфир

SC = Сульфурилхлорид

TEA = Триэтиламин

ТГФ = Тетрагидрофуран

TPM = топирамат

Настоящее изобретение направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (I)

в которой

Х выбран из СН₂ или О;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из водорода или низшего алкила, и, когда Х представляет СН₂, R⁵ и R⁶ могут быть алкеновыми группами, соединенными с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут быть метилендиокси группой формулы:

в которой

R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют водород, низший алкил, или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или циклогексильное кольцо.

Более конкретно, настоящее изобретение направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (I), показанный на Схеме 1.

Стадия (А):

Стадия (В):

Схема 1

Соответственно, на стадии (А) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), известное соединение или соединение, полученное известными методами, и основание растворяют в первом органическом растворителе, и подвергают реакции с сульфурилхлоридом;

на которой основанием является неорганическое основание, такое как Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, и аналогичные, или органическое основание, такое как третичный амин, такой как пиридин, производное пиридина, TEA, DIPEA, и аналогичные; предпочтительно органическое третичное аминовое основание, более предпочтительно, пиридин;

на которой основание предпочтительно не реагирует с соединением формулы (IV) или сульфурилхлоридом;

на которой первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, глим;

на которой сульфурилхлорид предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем примерно 0,9 моля на моль соединения формулы (IV); более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:0,9 до 1:1,5; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:1,0 до 1:1,05;

на которой основание предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем около 1 молярного эквивалента соединения формулы (IV); более предпочтительно, молярное отношение соединения формулы (IV) к основанию составляет больше, чем, или равное примерно 1:1,05; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к основанию находится в интервале примерно от 1:1,05 до 1:1,20; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к основанию составляет около 1:1,05;

на которой температура реакции предпочтительно поддерживается при менее, чем около 50°С, более предпочтительно при около 0°С до около 20°С, более предпочтительно при около 0°С;

с образованием раствора, содержащего соответствующее соединение формулы (V), и осадка гидрохлоридной соли основания.

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (А), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (А)) выбирают из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичных; более предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (А)) представляет глим.

Согласно воплощению настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (А), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором первый органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.

Согласно воплощению настоящего изобретения стадия (А) реакции проводится так, что соединение формулы (IV) и основание, растворенные в первом органическом растворителе, подвергают реакции с чистым сульфурилхлоридом, с помощью непрерывной подачи одного реакционного потока, содержащего соединение формулы (IV) и основание, растворенные в первом органическом растворителе, и второго реакционного потока, содержащего сульфурилхлорид, в реактор непрерывного действия, предпочтительно CSTR. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения сульфурилхлорид растворяют в том же органическом растворителе, как тот, что используется для растворения соединения формулы (IV) и основания (т.е. в первом органическом растворителе).

Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (V) и осадок гидрохлоридной соли основания, фильтруют согласно известным методам для удаления осадка.

Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (V), концентрируют с помощью известных периодических или непрерывных методов, например, путем выпаривания растворителя (такого как выпаривание с падающей пленкой или пленочным испарителем), или вакуумной перегонки, получая концентрат соединения формулы (V). Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (V), концентрируют до менее чем, или равной примерно половине первоначальной массы раствора. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (V), концентрируют до масла.

Когда соединение формулы (IV) подвергают реакции с более, чем примерно 1 эквивалентом сульфурилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (V), предпочтительно концентрируют согласно известному периодическому или непрерывному методу, для удаления, по крайней мере, около 70% массы растворителя.

Когда соединение формулы (IV) подвергают реакции с примерно 1 эквивалентом сульфурилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (V), предпочтительно концентрируют согласно известному периодическому или непрерывному методу для удаления, по крайней мере, 20% массы растворителя.

Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (V), обрабатывают для удаления летучих веществ. Подходящие методы обработки включают, но не ограничиваются ими, вакуумную перегонку, концентрирование, выпаривание, пропускание через активированный уголь или другой абсорбент, и аналогичные.

Концентрат соединения формулы (V) растворяют во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А) (т.е. первый органический растворитель), предпочтительно, включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно, концентрат соединения формулы (V) растворяют в том же органическом растворителе, что используется на стадии (А) выше.

Предпочтительно, концентрат соединения формулы (V) растворяют до конечного массового отношения растворителя к соединению формулы (V) в интервале примерно от 2:1 до 10:1, более предпочтительно до массового отношения растворителя к соединению формулы (V) примерно 6:1, получая реакционный поток для использования на стадии (В), далее упоминаемый как третий реакционный поток, содержащий соединение формулы (V).

На стадии (В) соединение формулы (V) подвергают реакции с подходящим замещенным соединением формулы (VI), известным соединением или соединением, получаемым известными методами.

Во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А);

на которой второй органический растворитель, включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно, второй органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ, и аналогичные; более предпочтительно, второй органический растворитель включает по крайней мере глим; еще более предпочтительно, второй органический растворитель является тем же самым, что и первый органический растворитель; еще более предпочтительно, вторым органическим растворителем является глим;

на которой соединение формулы (VI) предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем около 1 молярного эквивалента соединения формулы (V); более предпочтительно, молярное отношение соединения формулы (VI) к соединению формулы (V) составляет большее чем, или равное примерно 2:1; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (VI) к соединению формулы (V) составляет около 5:1;

на которой температуру реакции предпочтительно поддерживают в интервале примерно от -30°С до 50°С, более предпочтительно в интервале примерно от 0°С до 30°С, еще более предпочтительно при около 20°С;

с образованием раствора соединения формулы (I) и осадка.

Когда соединением формулы (VI) является аммиачный газ, аммиачный газ предпочтительно подают в реактор при контролируемом давлении или скорости потока, более предпочтительно, при давлении в интервале менее, чем или равном примерно абсолютному давлению 30 фунт/кв дюйм (2,109 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении в интервале примерно от 15 фунт/кв.дюйм (1,055 кг/кв.см) до 20 фунт/кв.дюйм (1,406 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении около 19 фунт/кв.дюйм (1,336 кг/кв.см).

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) выбирают из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичных; более предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) представляет глим.

Согласно воплощению настоящего изобретения второй органический растворитель, используемый на стадии (В), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором второй органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) включает растворитель, используемый на стадии (А) (т.е. первый органический растворитель).

Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (I) и осадок, фильтруют с помощью известных методов для удаления осадка.

Согласно воплощению изобретения способ получения соединения формулы (I) проводят в двух проточных реакторах с мешалкой (CSTRs). Предпочтительно, стадию (А) проводят так, чтобы время пребывания в первом CSTR составляло примерно 1 час. Предпочтительно, стадию (В) проводят так, чтобы время пребывания во втором CSTR составляло примерно 3 часа. Предпочтительно, стадию (В) проводят так, что третий реакционный поток и соединение формулы (VI) вводят в CSTR выше поверхности.

Настоящее изобретение далее направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (III), известного также как топирамат, как изображено на Схеме 2.

Стадия (Аа):

Стадия (Ва):

Схема 2

Соответственно, на стадии (Аа) соединение формулы (IVa), соединение, известное также как диацетонфруктоза (DAF), и основание растворяют в первом органическом растворителе, и подвергают реакции с сульфурилхлоридом;

на которой основанием является неорганическое основание, такое как Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃, и аналогичные, или органическое основание, такое как третичное аминовое основание, такое как пиридин, производное пиридина, TEA, DIPEA, и аналогичные; предпочтительно органическое третичное аминовое основание, более предпочтительно, пиридин;

на которой основание предпочтительно не реагирует с соединением формулы (IVa) или сульфурилхлоридом;

на которой первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, глим; еще более предпочтительно первый органический растворитель представляет глим;

на которой сульфурилхлорид предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем примерно 0,9 моля на моль соединения формулы (IVa); более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:0,9 до 1:1,5; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:1,0 до 1:1,05;

на которой основание предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем около 1 молярного эквивалента относительно соединения формулы (IVa); более предпочтительно, молярное отношение соединения формулы (IVa) к основанию составляет больше, чем, или равное примерно 1:1,05; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к основанию составляет в интервале примерно от 1:1,05 до 1:1,20; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к основанию составляет около 1:1,05;

на которой температуру реакции предпочтительно поддерживают при менее, чем около 50°С, более предпочтительно при около 0°С до около 20°С, более предпочтительно при около 0°С;

с образованием раствора, содержащего соответствующее соединение формулы (Va), и осадка гидрохлоридной соли основания.

Согласно одному из воплощений настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (Аа), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (Аа)) выбирают из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (Аа)) представляет глим.

Согласно воплощению настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (Аа), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором первый органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.

Согласно воплощению настоящего изобретения стадию (Аа) реакции проводят так, что соединение формулы (IVa) и основание, растворенные в первой системе органического растворителя, подвергают реакции с чистым сульфурилхлоридом, с помощью непрерывной подачи одного реакционного потока, содержащего соединение формулы (IVa) и основание, растворенные в первой системе органического растворителя, и еще одного реакционного потока, содержащего сульфурилхлорид, в реактор непрерывного действия, предпочтительно CSTR. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения сульфурилхлорид растворяют в том же органическом растворителе, как тот, что используется для растворения соединения формулы (IVa) и основания (т.е. в первом органическом растворителе).

Предпочтительно раствор, содержащий соединение формулы (Va) и осадок гидрохлоридной соли основания, фильтруют согласно известным методам для удаления осадка.

Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (Va), концентрируют с помощью известных периодических или непрерывных методов, например, путем выпаривания растворителя (такого как выпаривание с падающей пленкой жидкости или пленочное испарение), или вакуумной перегонки, получая концентрат соединения формулы (Va). Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (Va), концентрируют до менее чем, или равной примерно половине первоначальной массы раствора. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (Va), концентрируют до масла.

Когда соединение формулы (IVa) подвергаются реакции с более, чем примерно 1 эквивалентом сульфурилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (Va), предпочтительно концентрируются согласно известному периодическому или непрерывному методу, для удаления, по крайней мере, около 70% массы растворителя.

Когда соединение формулы (IVa) подвергают реакции с примерно 1 эквивалентом сульфорилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (Va), предпочтительно концентрируют согласно известному периодическому или непрерывному методу для удаления, по крайней мере, 20% массы растворителя.

Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (Va), обрабатывают для удаления летучих веществ. Подходящие методы обработки включают, но не ограничиваются ими, вакуумную перегонку, концентрирование, выпаривание, пропускание через активированный уголь или другой абсорбент, и аналогичные.

Концентрат соединения формулы (Va) растворяют во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (Аа), предпочтительно включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно, концентрат соединения формулы (Va) растворяют в том же органическом растворителе, что используется на стадии (Аа) выше.

Предпочтительно, концентрат соединения формулы (Va) растворяют до конечного массового отношения растворителя к соединению формулы (Va) в интервале примерно от 2:1 до 10:1, более предпочтительно до массового отношения растворителя к соединению формулы (Va) примерно 6:1, получая реакционный поток для использования на стадии (Ва), далее упоминаемый как третий реакционный поток, содержащий соединение формулы (Va).

На стадии (Ва) соединение формулы (Va) подвергают реакции с аммиаком, предпочтительно аммиачным газом.

Во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (Аа);

на которой второй органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно, второй органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического или диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, MTBE, и аналогичные; более предпочтительно второй органический растворитель включает, по крайней мере, глим; еще более предпочтительно, второй органический растворитель является тем же самым, что и первый органический растворитель; еще более предпочтительно, вторым органическим растворителем является глим;

на которой аммиак предпочтительно присутствует в количестве большем, чем около 1 молярного эквивалента соединения формулы (Va); более предпочтительно, молярное отношение аммиака к соединению формулы (Va) составляет большее чем, или равное примерно 2:1; еще более предпочтительно молярное отношение аммиака к соединению формулы (Va) составляет около 5:1;

на которой температуру реакции предпочтительно поддерживают в интервале примерно от -