Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах

Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к производным глюкопиранозилоксипиразола или их фармацевтически приемлемым солям, которые полезны в качестве лекарственных средств, и их фармацевтическим применениям.

Более конкретно, данное изобретение относится к производным глюкопиранозилоксипиразола, представленным общей формулой

где R представляет атом водорода, низшую алкильную группу или группу, образующую пролекарство; один из Q и Т представляет группу, представленную общей формулой

(где Р представляет атом водорода или группу, образующую пролекарство), тогда как другой представляет низшую алкильную группу или группу галоген(низший алкил); R² представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, группу галоген(низший алкил) или атом галогена; и при условии, что Р не представляет атом водорода, когда R представляет атом водорода или низшую алкильную группу, или их фармацевтически приемлемым солям, которые полезны в качестве агентов для предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, такого как диабет, осложнения, связанные с диабетом или ожирение, из которых производные глюкопиранозилоксипиразола, которые имеют ингибирующую активность в отношении SGLT2 человека, представленные общей формулой

где R⁰ представляет атом водорода или низшую алкильную группу; один из Q⁰ и Т⁰ представляет группу, представленную общей формулой

тогда как другой представляет низшую алкильную группу или группу галоген(низший алкил); и R² представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, группу галоген(низший алкил) или атом галогена, являются активными формами, и к их фармацевтическим применениям.

Предпосылки создания изобретения

Диабет является одним из заболеваний, связанных с образом жизни, и имеющим в основе изменение привычек питания и отсутствие физической нагрузки. Таким образом, в отношении пациентов с диабетом проводят терапию с использованием диеты и физических упражнений. Кроме того, в тех случаях, когда достаточный контроль и непрерывное проведение этой терапии являются затруднительными, проводят одновременно медикаментозное лечение. В настоящее время в качестве антидиабетических агентов используют бигуаниды, сульфонилмочевины и усилители чувствительности к инсулину. Однако, бигуаниды и сульфонилмочевины обнаруживают иногда побочные действия, такие как молочнокислый ацидоз и гипогликемия соответственно. В случае применения усилителей чувствительности к инсулину наблюдают иногда вредные побочные действия, такие как отек, и необходимо также проявлять внимание в отношении прогрессирования ожирения. Таким образом, для решения этих проблем было желательным развитие антидиабетических агентов, имеющих новый механизм действия.

В последние годы прогрессировало развитие антидиабетических агентов нового типа, которые стимулируют экскрецию глюкозы с мочой и низкий уровень глюкозы в крови предотвращением избыточной реабсорбции глюкозы в почке (J. Clin. Invest., Vol. 79, pp. 1510-1515 (1987)). Кроме того, сообщается, что SGLT2 (Na⁺/глюкоза-котранспортер 2) присутствует в сегменте S1 проксимального почечного канальца и участвует в основном в реабсорбции глюкозы, фильтруемой через клубочки почки (J. Clin. Invest., Vol. 93, pp. 397-404 (1994)). Таким образом, ингибирование активности SGLT2 человека предотвращает реабсорбцию избыточной глюкозы в почке и вследствие этого стимулирует экскрецию избыточной глюкозы через мочу и нормализует уровень глюкозы в крови. Таким образом, желательным было быстрое развитие антидиабетических агентов, которые имеют сильную ингибирующую активность в отношении SGLT2 человека и имеют новый механизм действия. Кроме того, поскольку такие агенты стимулируют экскрецию избыточной глюкозы через мочу и в результате уменьшается накопление глюкозы в теле, ожидается также, что они обладают предупреждающим или ослабляющим действием на ожирение и мочегонным действием. Кроме того, предполагается, что эти агенты являются полезными для разнообразных родственных заболеваний, которые имеют место при прогрессировании диабета или ожирения вследствие гипергликемии.

Что касается соединений, имеющих пиразольную часть, описано, что WAY-123783 увеличивает количество экскретируемой глюкозы у здоровых мышей. Однако его действия на человека вообще не были описаны (J. Med. Chem., Vol. 39, pp. 3920-3928 (1996)).

Описание изобретения

Авторы данного изобретения провели обстоятельное исследование для нахождения соединений, имеющих ингибирующую активность в отношении SGLT2 человека. В результате было обнаружено, что соединения, представленные приведенной выше формулой (I), превращаются в производные глюкопиранозилоксипиразола, представленные приведенной выше формулой (II), в качестве их активных форм in vivo и обнаруживают превосходную ингибирующую активность в отношении SGLT2 человека, как упоминается ниже, составляя, таким образом, основу данного изобретения.

Данное изобретение относится к следующим производным глюкопиранозилоксипиразола или их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют ингибирующую активность в отношении SGLT2 человека in vivo и обнаруживают превосходное гипогликемическое действие посредством экскреции избыточной глюкозы с мочой, предотвращая реабсорбцию глюкозы в почке, и обеспечивает их фармацевтические применения.

Таким образом, данное изобретение относится к производному глюкопиранозилоксипиразола, представленному общей формулой

где R представляет атом водорода, низшую алкильную группу или группу, образующую пролекарство; один из Q и Т представляет группу, представленную общей формулой

(где Р представляет атом водорода или группу, образующую пролекарство), тогда как другой представляет низшую алкильную группу или группу галоген(низший алкил); R² представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, группу галоген(низший алкил) или атом галогена; и при условии, что Р не представляет атом водорода, когда R представляет атом водорода или низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, ингибитору SGLT2 человека и агенту для предотвращения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, которая содержит в качестве активного ингредиента производное глюкопиранозилоксипиразола, представленное приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль.

Данное изобретение относится к способу для предотвращения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, который включает введение эффективного количества производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение относится к применению производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией.

Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтической комбинации, которая содержит (А) производное глюкопиранозилоксипиразола, представленное приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и (В) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из усилителя чувствительности к инсулину, ингибитора абсорбции глюкозы, бигуанида, усилителя секреции инсулина, препарата инсулина, антагониста рецептора глюкагона, стимулятора рецепторной киназы инсулина, ингибитора трипептидилпептидазы II, ингибитора дипептидилпептидазы IV, ингибитора протеинтирозинфосфатазы-1В, ингибитора гликогенфосфорилазы, ингибитора глюкозо-6-фосфатазы, ингибитора фруктозобисфосфатазы, ингибитора пируватдегидрогеназы, ингибитора глюконеогенеза печени, D-хироинозита, ингибитора гликогенсинтазы-киназы-3, глюкагон-подобного пептида-1, аналога глюкагон-подобного пептида-1, агониста глюкагон-подобного пептида-1, амилина, аналога амилина, агониста амилина, ингибитора альдозоредуктазы, ингибитора образования конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования, ингибитора протеинкиназы С, антагониста рецептора γ-аминомасляной кислоты, антагониста натриевого канала, ингибитора фактора транскрипции NF-κВ, ингибитора липидпероксидазы, ингибитора дипептидазы N-ацетилированной-α-связанной кислоты, инсулин-подобного фактора роста I, тромбоцитарного фактора роста, аналога тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста, фактора роста нервов, производного карнитина, уридина, 5-гидрокси-1-метилгидантоина, EGB-761, бимокломола, сулодексида, Y-128, ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы, производного фибриновой кислоты, агониста β₃-адреноцептора, ингибитора ацил-кофермента А-холестерин-ацилтрансферазы, пробкола, агониста рецептора тиреоидного гормона, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора липазы, ингибитора белка-переносчика микросомного триглицерида, ингибитора липоксигеназы, ингибитора карнитинпальмитоил-трансферазы, ингибитора скваленсинтазы, стимулятора рецептора липопротеина низкой плотности, производного никотиновой кислоты, вещества, усиливающего экскрецию желчной кислоты, ингибитора котранспортера натрия/желчной кислоты, ингибитора белка-переносчика сложных эфиров холестерина, супрессанта аппетита, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, ингибитора нейтральной эндопептидазы, антагониста рецептора ангиотензина II, ингибитора эндотелинпревращающего фермента, антагониста рецептора эндотелина, диуретического агента, антагониста кальция, вазодилатирующего антигипертензивного агента, агента, блокирующего симпатическую нервную систему, антигипертензивного агента, действующего на центральную нервную систему, агониста α₂-адреноцептора, антитромбоцитарного агента, ингибитора синтеза мочевой кислоты, агента, способствующего выведению мочевой кислоты, и подщелачивающего мочу агента.

Данное изобретение относится к способу предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, включающему введение эффективного количества (А) производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с (В) по меньшей мере одним веществом, выбранным из группы, состоящей из усилителя чувствительности к инсулину, ингибитора абсорбции глюкозы, бигуанида, усилителя секреции инсулина, препарата инсулина, антагониста рецептора глюкагона, стимулятора рецепторной киназы инсулина, ингибитора трипептидилпептидазы II, ингибитора дипептидилпептидазы IV, ингибитора протеинтирозинфосфатазы-1В, ингибитора гликогенфосфорилазы, ингибитора глюкозо-6-фосфатазы, ингибитора фруктозобисфосфатазы, ингибитора пируватдегидрогеназы, ингибитора глюконеогенеза печени, D-хироинозита, ингибитора гликогенсинтазы-киназы-3, глюкагон-подобного пептида-1, аналога глюкагон-подобного пептида-1, агониста глюкагон-подобного пептида-1, амилина, аналога амилина, агониста амилина, ингибитора альдозоредуктазы, ингибитора образования конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования, ингибитора протеинкиназы С, антагониста рецептора γ-аминомасляной кислоты, антагониста натриевого канала, ингибитора фактора транскрипции NF-κВ, ингибитора липидпероксидазы, ингибитора дипептидазы N-ацетилированной-α-связанной кислоты, инсулин-подобного фактора роста I, тромбоцитарного фактора роста, аналога тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста, фактора роста нервов, производного карнитина, уридина, 5-гидрокси-1-метилгидантоина, EGB-761, бимокломола, сулодексида, Y-128, ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы, производного фибриновой кислоты, агониста β₃-адреноцептора, ингибитора ацил-кофермента А-холестерин-ацилтрансферазы, пробкола, агониста рецептора тиреоидного гормона, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора липазы, ингибитора белка-переносчика микросомного триглицерида, ингибитора липоксигеназы, ингибитора карнитинпальмитоил-трансферазы, ингибитора скваленсинтазы, стимулятора рецептора липопротеина низкой плотности, производного никотиновой кислоты, вещества, усиливающего экскрецию желчной кислоты, ингибитора котранспортера натрия/желчной кислоты, ингибитора белка-переносчика сложных эфиров холестерина, супрессанта аппетита, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, ингибитора нейтральной эндопептидазы, антагониста рецептора ангиотензина II, ингибитора эндотелинпревращающего фермента, антагониста рецептора эндотелина, диуретического агента, антагониста кальция, вазодилатирующего антигипертензивного агента, агента, блокирующего симпатическую нервную систему, антигипертензивного агента, действующего на центральную нервную систему, агониста α₂-адреноцептора, антитромбоцитарного агента, ингибитора синтеза мочевой кислоты, агента, способствующего выведению мочевой кислоты, и подщелачивающего мочу агента.

Данное изобретение относится к применению (А) производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и (В) по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из усилителя чувствительности к инсулину, ингибитора абсорбции глюкозы, бигуанида, усилителя секреции инсулина, препарата инсулина, антагониста рецептора глюкагона, стимулятора рецепторной киназы инсулина, ингибитора трипептидилпептидазы II, ингибитора дипептидилпептидазы IV, ингибитора протеинтирозинфосфатазы-1В, ингибитора гликогенфосфорилазы, ингибитора глюкозо-6-фосфатазы, ингибитора фруктозобисфосфатазы, ингибитора пируватдегидрогеназы, ингибитора глюконеогенеза печени, D-хироинозита, ингибитора гликогенсинтазы-киназы-3, глюкагон-подобного пептида-1, аналога глюкагон-подобного пептида-1, агониста глюкагон-подобного пептида-1, амилина, аналога амилина, агониста амилина, ингибитора альдозоредуктазы, ингибитора образования конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования, ингибитора протеинкиназы С, антагониста рецептора γ-аминомасляной кислоты, антагониста натриевого канала, ингибитора фактора транскрипции NF-κВ, ингибитора липидпероксидазы, ингибитора дипептидазы N-ацетилированной-α-связанной кислоты, инсулин-подобного фактора роста I, тромбоцитарного фактора роста, аналога тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста, фактора роста нервов, производного карнитина, уридина, 5-гидрокси-1-метилгидантоина, EGB-761, бимокломола, сулодексида, Y-128, ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы, производного фибриновой кислоты, агониста β₃-адреноцептора, ингибитора ацил-кофермента А-холестерин-ацилтрансферазы, пробкола, агониста рецептора тиреоидного гормона, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора липазы, ингибитора белка-переносчика микросомного триглицерида, ингибитора липоксигеназы, ингибитора карнитинпальмитоил-трансферазы, ингибитора скваленсинтазы, стимулятора рецептора липопротеина низкой плотности, производного никотиновой кислоты, вещества, усиливающего экскрецию желчной кислоты, ингибитора котранспортера натрия/желчной кислоты, ингибитора белка-переносчика сложных эфиров холестерина, супрессанта аппетита, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, ингибитора нейтральной эндопептидазы, антагониста рецептора ангиотензина II, ингибитора эндотелинпревращающего фермента, антагониста рецептора эндотелина, диуретического агента, антагониста кальция, вазодилатирующего антигипертензивного агента, агента, блокирующего симпатическую нервную систему, антигипертензивного агента, действующего на центральную нервную систему, агониста α₂-адреноцептора, антитромбоцитарного агента, ингибитора синтеза мочевой кислоты, агента, способствующего выведению мочевой кислоты, и подщелачивающего мочу агента, для производства фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией.

В данном изобретении термин "пролекарство" означает соединение, которое превращается в производное глюкопиранозилоксипиразола, представленное приведенной выше общей формулой (II), в виде его активной формы in vivo. В качестве примеров групп, образующих пролекарства, в случаях, когда такие группы локализованы при гидроксигруппе, иллюстрируются гидроксизащитная группа, используемая обычно в качестве пролекарства, такая как низшая ацильная группа, (низший алкокси)замещенная низшая ацильная группа, (низший алкокси)карбонилзамещенная низшая ацильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа и (низший алкоксикарбонил)замещенная низшая алкоксикарбонильная группа, а в случаях, когда такие группы локализованы при атоме азота, аминозащитная группа, используемая обычно в качестве пролекарства, такая как низшая ацильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая ацилоксиметильная группа и низшая алкоксикарбонилоксиметильная группа.

В качестве примеров производных глюкопиранозилоксипиразола, представленных приведенной выше общей формулой (I), представлены, например, соединения, представленные общей формулой

где R¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ацилоксиметильную группу или низшую алкоксикарбонилоксиметильную группу; один из Q¹ и Т¹ представляет группу, представленную общей формулой

(где Р¹ представляет атом водорода, низшую ацильную группу, (низший алкокси)замещенную низшую ацильную группу, (низший алкокси)карбонилзамещенную низшую ацильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу и (низший алкокси)замещенную низшую алкоксикарбонильную группу, тогда как другой представляет низшую алкильную группу или группу галоген(низший алкил); R² представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, группу галоген(низший алкил) или атом галогена; и при условии, что Р¹ не представляет атом водорода, когда R¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу.

В данном изобретении термин "низшая алкильная группа" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, гексильная группа или подобные; термин "низшая алкоксигруппа" означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа, неопентилоксигруппа, трет-пентилоксигруппа, гексилоксигруппа или подобные; и термин "низшая алкилтиогруппа" означает алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, пентилтиогруппа, изопентилтиогруппа, неопентилтиогруппа, трет-пентилтиогруппа, гексилтиогруппа или подобные. Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; и термин "группа галоген(низший алкил)" означает вышеупомянутую низшую алкильную группу, замещенную различными или одинаковыми 1-3 атомами галогена, определенными выше. Термин "низшая ацильная группа" означает прямую, разветвленную или циклическую ацильную группу, имеющую 2-7 атомов углерода, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа и циклогексилкарбонильная группа; и термин "(низший алкокси)замещенная низшая ацильная группа" означает вышеупомянутую низшую ацильную группу, замещенную вышеупомянутой низшей алкоксигруппой. Термин "низшая алкоксикарбонильная группа" означает прямую, разветвленную или циклическую алкоксикарбонильную группу, имеющую 2-7 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, изопропилоксикарбонильная группа, изобутилоксикарбонильная группа и циклогексилоксикарбонильная группа; термин "(низший алкоксикарбонил)замещенная низшая ацильная группа" означает вышеупомянутую низшую ацильную группу, замещенную вышеупомянутой низшей алкоксикарбонильной группой, такую как 3-(этоксикарбонил)пропионильная группа; и термин "(низший алкокси)замещенная низшая алкоксикарбонильная группа означает вышеупомянутую низшую алкоксикарбонильную группу, замещенную вышеупомянутой алкоксигруппой, такую как 2-мтоксиэтоксикарбонильная группа. Кроме того, термин "низшая ацилоксиметильная группа" означает гидроксиметильную группу, О-замещенную вышеупомянутой низшей ацильной группой; а термин "низшая алкоксикарбонилоксиметильная группа" означает гидроксиметильную группу, О-замещенную вышеупомянутой низшей алкоксикарбонильной группой.

В заместителе R предпочтительными являются атом водорода или алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая 1-3 атома углерода; более предпочтительными являются атом водорода, этильная группа, пропильная группа или изопропильная группа; и наиболее предпочтительной является изопропильная группа вследствие метаболической стабильности во фракции S9 печени человека. В заместителе R² алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая 1-4 атома углерода, алкоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, имеющая 1-3 атома углерода, или алкилтиогруппа с прямой или разветвленной цепью, имеющая 1-3 атома углерода, являются предпочтительными; и этильная группа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, метоксигруппа или метилтиогруппа являются более предпочтительными. В заместителях Q и Т предпочтительно, чтобы заместитель Q был низшей алкильной группой или группой галоген(низший алкил). Среди них предпочтительной является низшая алкильная группа; более предпочтительной является алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая 1-3 атома углерода; и наиболее предпочтительной является метильная группа. В заместителе Р предпочтительными являются низшая ацильная группа и низшая алкоксикарбонильная группа; более предпочтительной является низшая алкоксикарбонильная группа; и наиболее предпочтительной является алкоксикарбонильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая 2-5 атомов углерода. Конкретно, предпочтительными являются метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа или изобутоксикарбонильная группа.

В качестве соединений данного изобретения предпочтительными являются

4-[(4-изопропоксифенил)метил]-1-изопропил-3-(6-О-метоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-5-метилпиразол,

3-(6-О-этоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-1-изопропил-5-метилпиразол,

3-(6-О-изопропоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-1-изопропил-5-метилпиразол,

3-(6-О-изобутоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-1-изопропил-5-метилпиразол,

4-[(4-этилфенил)метил]-1-изопропил-3-(6-О-метоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-5-метилпиразол,

3-(6-О-этоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-этилфенил)метил]-1-изопропил-5-метилпиразол,

4-[(4-этилфенил)метил]-3-(6-О-изопропоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-5-метилпиразол,

4-[(4-этилфенил)метил]-3-(6-О-изобутоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-5-метилпиразол,

4-[(4-этоксифенил)метил]-1-изопропил-3-(6-О-метоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-5-метилпиразол,

3-(6-О-этоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-этоксифенил)метил]-1-изопропил-5-метилпиразол,

4-[(4-этоксифенил)метил]-3-(6-О-изопропоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-5-метилпиразол,

4-[(4-этоксифенил)метил]-3-(6-О-изобутоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-5-метилпиразол,

1-изопропил-3-(6-О-метоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-метоксифенил)метил]-5-метилпиразол,

3-(6-О-этоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-4-[(4-метоксифенил)метил]-5-метилпиразол,

3-(6-О-изопропоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-4-[(4-метоксифенил)метил]-5-метилпиразол,

3-(6-О-изобутоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-4-[(4-метоксифенил)метил]-5-метилпиразол,

1-изопропил-3-(6-О-метоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-5-метил-4-[(4-метилтиофенил)метил]пиразол,

3-(6-О-этоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-5-метил-4-[(4-метилтиофенил)метил]пиразол,

3-(6-О-изопропоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-5-метил-4-[(4-метилтиофенил)метил]пиразол,

3-(6-О-изобутоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-1-изопропил-5-метил-4-[(4-метилтиофенил)метил]пиразол и подобные.

Более предпочтительными являются

4-[(4-изопропоксифенил)метил]-1-изопропил-3-(6-О-метоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-5-метилпиразол,

3-(6-О-этоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-1-изопропил-5-метилпиразол,

3-(6-О-изопропоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-1-изопропил-5-метилпиразол,

3-(6-О-изобутоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-1-изопропил-5-метилпиразол; и

наиболее предпочтительными являются

3-(6-О-этоксикарбонил-β-D-глюкопиранозилокси)-4-[(4-изопропоксифенил)метил]-1-изопропил-5-метилпиразол и подобные.

Соединения, представленные приведенной выше общей формулой (I) данного изобретения, могут быть получены введением гидрокси- и/или аминозащитных групп, которые могут быть использованы в качестве пролекарства, в гидроксигруппу и/или к атому азота производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше формулой (II), обычным путем.

Например, соединения данного изобретения могут быть получены с использованием производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше формулой (II), в соответствии со следующей методикой или аналогичными методиками:

Где Р⁰ представляет гидроксизащитную группу, такую как низшая ацильная группа, низший алкокси-замещенная низшая ацильная группа, низший алкоксикарбонил-замещенная низшая ацильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низший алкокси-замещенная низшая алкоксикарбонильная группа или бензилоксикарбонильная группа; Р³ представляет низшую ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу; Р⁴ представляет низшую ацильную группу; Р⁵ представляет низшую алкоксикарбонильную группу; R¹³ представляет низшую ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу; R¹⁴ представляет низшую ацилоксиметильную группу или низшую алкоксикарбонилоксиметильную группу; R¹⁵ представляет аминозащитную группу, такую как низшая алкильная группа, низшая ацильная группа, низший алкокси-замещенная низшая ацильная группа, низший алкоксикарбонил-замещенная низшая ацильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низший алкокси-замещенная низшая алкоксикарбонильная группа или бензилоксикарбонильная группа; один из Q⁶ и Т⁶ представляет группу, представленную общей формулой:

(где Р⁰ имеет указанное выше значение), тогда как другой представляет низшую алкильную группу или группу галоген(низший алкил); один из Q⁷ и Т⁷ представляет группу, представленную общей формулой:

(где Р³ имеет указанное выше значение), тогда как другой представляет низшую алкильную группу или группу галоген(низший алкил); Х¹ и Х² представляют уходящую группу, такую как атом брома или атом хлора; и R⁰, R², Q⁰ и Т⁰ имеют определенные выше значения.

Способ 1

Пролекарство, представленное приведенной выше общей формулой (Ib), может быть получено защитой атома азота производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше формулой (II), ангидридом алифатической кислоты, представленным приведенной выше формулой (III), в алифатической кислоте, такой как уксусная кислота, обычно при температуре от 0°С до температуры кипения обычно в течение от 30 минут до 1 дня, или, альтернативно, защитой атома азота производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше общей формулой (II), производным сукцинимида, представленным приведенной выше формулой (IV), в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, обычно при температуре от комнатной температуры до температуры кипения обычно в течение от 1 часа до 1 дня. Время реакции может подходящим образом варьироваться в зависимости от используемых исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Способ 2

Соединение, представленное приведенной выше формулой (V), может быть получено введением гидроксиметильной группы к атому азота производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше общей формулой (II), с использованием формальдегида в различных растворителях. Примерами растворителя, используемого в этой реакции, могут быть вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, этилацетат, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, смесь из данных растворителей и подобные. Температура реакции равна обычно от 0°С до температуры кипения, и время реакции равно обычно от 30 минут до 1 дня с варьированием в зависимости от используемых исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Способ 3

Пролекарство, представленное приведенной выше общей формулой (Ic), может быть получено защитой гидроксиметильной группы соединения, представленного приведенной выше общей формулой (V), реагентом для защиты, представленным приведенной выше общей формулой (VI), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиколин, лутидин, коллидин, хинуклидин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, в инертном растворителе или без растворителя. Примерами инертного растворителя, используемого в этой реакции, могут быть дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, диизопропиловый эфир, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетон, трет-бутанол, смесь указанных растворителей и подобные. Температура реакции равна обычно от -40°С до температуры кипени, и время реакции равно обычно от 30 минут до 2 дней с варьированием в зависимости от исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Способ 4

Пролекарство, представленное приведенной выше общей формулой (Id), может быть получено защитой гидроксиметильной группы или атома азота и гидроксиметильной группы производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше общей формулой (II), реагентом для защиты, представленным приведенной выше общей формулой (VII), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиколин, лутидин, коллидин, хинуклидин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, в инертном растворителе или без растворителя. Примерами инертного растворителя, используемого в этой реакции, могут быть дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, диизопропиловый эфир, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетон, трет-бутанол, смесь данных растворителей и подобные. Температура реакции равна обычно от -40°С до температуры кипения, и время реакции равно обычно от 30 минут до 2 дней с варьированием в зависимости от исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Способ 5

Пролекарство, представленное приведенной выше общей формулой (Ie), может быть получено дистилляцией соединения, представленного приведенной выше общей формулой (Id), в присутствии слабого основания, такого как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия или карбонат калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол. Температура реакции равна обычно от 0°С до температуры кипения, и время реакции равно обычно от 15 минут до 1 дня с варьированием в зависимости от исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Способ 6

Пролекарство, представленное приведенной выше общей формулой (If), или аналогичные соединения могут быть получены защитой атома азота производного глюкопиранозилоксипиразола, представленного приведенной выше общей формулой (Ie), ангидридом алифатической кислоты, представленным приведенной выше общей формулой (III), в алифатической кислоте, такой как уксусная кислота, обычно при температуре от 0°С до температуры кипения обычно в течение от 30 минут до 1 дня, альтернативно, производным сукцинимида, представленным приведенной выше общей формулой (IV), в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, обычно при температуре от комнатной температуры до температуры кипения в течение от 1 часа до 1 дня и далее, альтернативно, реагентом для защиты, представленным приведенной выше общей формулой (VI), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиколин, лутидин, коллидин, хинуклидин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, в инертном растворителе или без растворителя обычно при температуре от -40°С до температуры кипения, и время реакции равно обычно от 30 минут до 2 дней с варьированием в зависимости от исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Способ 7

Соединение, представленное приведенной выше общей формулой (VIII), может быть получено введением гидроксиметильной группы к атому азота соединения, представленного приведенной выше общей формулой (Ie), с использованием формальдегида в различных растворителях. Примерами растворителя, используемого в этой реакции, могут быть вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и смесь указанных растворителей и подобные. Температура реакции равна обычно от 0°С до температуры кипения, и время реакции равно обычно от 30 минут до 1 дня с варьированием в зависимости от используемых исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Способ 8

Пролекарство, представленное приведенной выше общей формулой (Ig), может быть получено защитой гидроксиметильной группы соединения, представленного приведенной выше общей формулой (VIII), реагентом для защиты, представленным приведенной выше общей формулой (VI), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиколин, лутидин, коллидин, хинуклидин, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, в инертном растворителе или без растворителя. Примерами инертного растворителя, используемого в этой реакции, могут быть дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, диизопропиловый эфир, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетон, трет-бутанол, смесь указанных растворителей и подобные. Температура реакции равна обычно от -40°С до температуры кипения, и время реакции равно обычно от 30 минут до 2 дней с варьированием в зависимости от исходного материала, растворителя и температуры реакции.

Способ 9

Пролекарство, представленное приведенной выше общей формулой (Ih), может быть получено снятием защиты у соединения, представленного приведенной выше общей формулой (Ig), снятию защиты каталитическим гидрирование