Твердые ветеринарные композиции с замаскированным вкусом

Твердые ветеринарные композиции с замаскированным вкусом

Реферат

Настоящее изобретение относится к изготовлению ветеринарного лекарственного средства, которое содержит стабилизированное действующее вещество, в предназначенной для применения форме, маскирующей неприятный вкус, и которое легко можно вводить животному оральным путем. Настоящее изобретение относится прежде всего к таким лекарственным средствам, которые содержат горькие имеющие неприятный вкус действующие вещества, или которые неприятны для животного по иной причине.

В то время как людям можно вводить лекарственные средства, находящиеся в самых разнообразных формах применения, таких как таблетки, таблетки с покрытием, эмульсии, растворы для инъекции, суппозитории и т.п., поскольку можно полагаться на наличие у больных людей дисциплины и желания выздороветь, в случае животных сразу приходится сталкиваться с проблемами практического характера, поскольку имеется лишь небольшое разнообразие форм применения, таких как обычные суппозитории, которые вводятся целиком, или других форм, таких как инъекции, которые может осуществлять только ветеринар.

Как правило, люди не любят посещать врача. Поскольку животные, о которых идет речь, представляют собой домашних животных или продуктивный скот, хозяева животных предпочитают применять методы лечения, которые они могут осуществлять сами без помощи ветеринара. Одним из предпочтительных методов лечения, которые хозяин животного может осуществлять самостоятельно, например, следуя инструкциям ветеринара, является оральное введение лекарственных средств.

Лечение людей лекарственными средствами, как правило, не вызывает проблем, поскольку больной человек следует указаниям врача или читает инструкцию на вкладыше в упаковке и подчиняется им, так как это находится в его интересах, и поскольку производитель, как правило, изготавливает таблетку, капсулу или таблетку с покрытием в форме, которая пригодна для приема оральным путем и специально предназначена для больного человека.

Если фармацевтическое действующее вещество имеет неприятный для животного вкус, например, если оно горькое или имеет какой-нибудь другой неприятный вкус или просто непривычно для животного, то животное отказывается принимать его оральным путем. Такая врожденная реакция в разной степени свойственна различным видам животных и в основном зависит от их особенностей обычного питания. К сожалению лишь небольшое количество действующих веществ имеет нейтральный вкус, поэтому рассматриваемая проблема существует почти всегда.

Для больного человека неприятный вкус действующего вещества можно маскировать сравнительно легко, например, путем нанесения слоя покрытия имеющего нейтральный или сладкий вкус. Каждому человеку в то или иное время приходилось принимать желатиновые капсулы или таблетки, имеющие сахарное или лаковое покрытие. Больного человека легко проинструктировать, что следует принимать лекарственное средство не разжевывая.

Животное должно иметь естественное желание принимать лекарственное средство орально. Конечно, отдельное животное или несколько животных можно заставить принять лекарственное средство путем проглатывания или с помощью инъекции. Однако такие принудительные методы неприменимы для обработки больших количеств животных, поскольку они являются трудоемкими, в каждом конкретном случае требуют участия ветеринара, что в конечном итоге приводит к большим затратам, которые ввиду современной конкуренции на рынке нельзя переложить на потребителей мясной или молочной продукции. Таким образом, при промышленном выращивании животных необходимы простые и безопасные формы, которые после установления диагноза и назначения лечения ветеринаром можно вводить по возможности самостоятельно или даже полностью автоматизированным путем и которые позволяют снижать затраты до приемлемого уровня.

Один из методов, который можно применять в данных обстоятельствах, заключается в том, что вводят точную дозу ветеринарного средства в форме сухого корма для животных, так называемых, кормовых гранул или питательных таблеток, в которые включено ветеринарное лекарственное средство. В настоящем описании понятие "корм" не ограничено только субстанциями, которые в норме называют кормом, оно относится также к питательным добавкам, например, дрожжам, крахмалу, различным типам сахара и т.д.

В настоящее время домашних животных и продуктивный скот, например, свиней, а также крупный рогатый скот, овец и домашнюю птицу часто держат в помещениях для стойлового содержания, которые оборудованы самыми современными полностью автоматизированными устройствами для раздачи корма. С их помощью корм распределяется на порции полностью автоматизированным путем в соответствии с возрастом и весом животного и транспортируется к каждому животному в определенные моменты времени и в определенных суточных количествах и его либо помещают в кормушку сам по себе, либо смешивают со стандартным кормом.

На таких полностью автоматизированных предприятиях используют стандартные кормовые гранулы. Рассматриваемый корм представляет собой спрессованный высококалорийный корм на растительной и/или животной основе, который можно обогащать добавками, такими как протеины, витамины и минералы. Такие кормовые гранулы представляют собой не что иное, как созданные искусственным путем свободно текучие круглые или продолговатые зерна, шарики или даже продукт в виде палочек в зависимости от процесса производства, одинакового размера, предназначенного для конкретного вида и возраста животных, которые могут иметь поперечный размер от нескольких миллиметров для домашней птицы до приблизительно одного сантиметра для взрослых свиней и крупного рогатого скота. Кормовые гранулы получают на комбикормовых заводах путем размалывания исходного органического продукта, смешения компонентов требуемой композиции и конечного спрессовывания в гранулы, после чего их упаковывают в мешки и поставляют скотоводу, который вносит их и распределяет с помощью распределительного устройства. Важным преимуществом таких гранул является то, что с ними можно легко оперировать благодаря их однородности, текучести и стабильности при хранении. Их можно легко вносить и распределять, транспортировать с помощью ленточных транспортеров или трубопроводов и давать каждому животному в строго пропорциональном количестве, причем осуществлять это полностью автоматизированным путем. Кроме того, кормовые гранулы занимают существенно меньше места, чем свежий корм, и съедаются животными добровольно и без проблем при условии, что они не содержат компоненты, которые, как установлено, являются неприятными или отталкивающими для животных с точки зрения вкуса и запаха.

Таким образом, существует возможность добавлять в такие кормовые гранулы не только протеины и другие важные для жизни субстанции, такие как витамины и минералы, но при необходимости также и ветеринарные лекарственные средства. Это уже осуществляют на практике, однако при этом сталкиваются с указанными выше проблемами в том случае, если действующие вещества имеют неприятный вкус или неприятный запах.

Кроме того, при изготовлении кормовых гранул существуют проблемы, связанные со стабильностью. При стандартных процессах производства кормовых гранул исходный сухой органический материал животного или растительного происхождения измельчают, тщательно смешивают с частицами, которые необходимо маскировать согласно изобретению, и необязательно с другими добавками, витаминами или микроэлементами и т.д., т.е. практически гомогенизируют и затем увлажняют, добавляя примерно от 5 до 10 мас.% воды, и спрессовывают в гранулы при повышенных температурах от примерно 80 до 100°С, предпочтительно от 60 до 90°С, при давлении примерно от 1 до 100 кбар. Время удерживания в прессе составляет примерно от 5 до 180 с, предпочтительно от 10 до 90 с, и оно зависит среди прочего от размера гранул.

Хотя многие действующие вещества, которые можно применять в ветеринарии, в чистом виде довольно хорошо выдерживают такие температуры, и их можно хранить при комнатной температуре даже в течение нескольких месяцев и лет без какой-либо заметной потери активности, многие из них сравнительно быстро разлагаются при повышенном давлении и при вступлении в плотный контакт с клетчаткой животного или растительного корма и при повышенных температурах от 80 до 100°С. По-видимому, контакт с клетчаткой катализирует процесс декомпозиции. Даже в том случае, когда продолжительность фаз с повышенным давлением и повышенной температурой делают максимально короткой, насколько это оказывается технически возможным, и изготовленные гранулы охлаждают до комнатной температуры сразу после процесса прессования, при этом теряется приблизительно от одной четверти до одной трети действующего вещества. Разложившиеся продукты, как правило, не оказывают никаких вредных действий на подлежащих обработке животных, но неизбежная потеря действующего вещества без сомнения должна приводить к существенному увеличению стоимости конечного продукта, поскольку при этом следует использовать его в большем количестве.

Такая относительная нестабильность приводит также к тому, что точную дозировку действующего вещества в форме кормовых гранул можно заранее гарантировать только в течение примерно 4-6 недель после изготовления гранул. Следовательно, скотоводы вынуждены использовать только сравнительно свежие изготовленные гранулы. Они не могут хранить их в течение продолжительного времени, что имеет большое значение, и вынуждены давать заказ на новую партию продукции комбикормовым заводам каждые 4-6 недель, так, чтобы иметь в распоряжении свежий корм с гарантированным содержанием антибиотиков. Хотя это и является технически осуществимым, требуется высокий уровень перевозок и большие усилия, поскольку комбикормовые заводы всегда должны выполнять небольшие заказы, которые необязательно соответствуют их производственной программе, что приводит к неприятному удлинению времени ожидания и прежде всего дополнительному увеличению стоимости кормовых гранул.

Согласно настоящему изобретению технические проблемы, связанные с кормовыми гранулами, можно решать очень легко и можно изготавливать гранулы, которые без проблем можно вводить оральным путем животным.

При изучении введения капсул и таблеток с покрытием животным было установлено, что такие формы введения мало пригодны для ветеринарии, поскольку для стадных животных их можно применять только контролируемым образом, что требует значительных ежедневных усилий, а для комнатных животных, таких как собаки и кошки, это связано с определенными проблемами при кормлении. Как правило, особенности питания играют решающую роль при использовании оральных форм введения.

Для собак было установлено, что они грызут твердый корм, например кости, и жадно проглатывают, почти не разжевывая, другой корм как в форме больших кусков, так и в виде приготовленного жидкого корма. Если таблетку или таблетку с покрытием смешивают с приготовленным жидким кормом, то получают очень разные результаты. В отдельных случаях собака совсем не замечает таблетку и просто проглатывает ее, в других случаях она остается несъеденной в миске для собаки. В отличие от собак, кошки очень привередливы с точки зрения своих особенностей питания. Только в редких случаях можно смешать таблетку или таблетку с покрытием с приготовленным кормом так, чтобы кошка немедленно не заметила ее и не отвергла. Хотя кошки также не разжевывают полностью свой корм, они, как правило, разламывают его путем нескольких откусываний небольших кусочков. При этом они повреждают защитное покрытие таблетки или капсулы, что приводит к высвобождению имеющего неприятный вкус действующего вещества. Попытки смешать действующее вещество непосредственно с кормом также являются безуспешными, поскольку степень разведения недостаточна для нейтрализации неприятного вкуса или вследствие того, что действующее вещество слишком быстро разлагается при контакте с кормом. По этим же самым причинам смеси корма, действующего вещества и эксципиентов, которые стимулируют аппетит собак и кошек, не удается успешно применять для кошек. Для собак и кошек можно применять эксципиенты, которые стимулируют аппетит, per se, например, натуральные или искусственные сырные, мясные и рыбные ароматизаторы или усилители вкуса и запаха, выпускаемые пищевой промышленностью. Однако в то время как животные, на которых проводят эксперимент, энергично набрасываются на плацебо, содержащее соответствующий стимулятор аппетита, т.е. таблетку, включающую корм, ароматизаторы и другие эксципиенты, но не содержащую действующее вещество, животные, на которых проводят эксперимент, отвергают ту же самую комбинацию, если в нее добавляют действующее вещество. Очевидно, что необходимо найти другое техническое решение существующей проблемы, связанной с животными.

В настоящем изобретении в качестве модели действующего вещества был выбран беназеприл. Известно, что беназеприл имеет очень горький вкус и его неохотно поглощают оральным путем свиньи, собаки и, прежде всего, кошки. Беназеприл представляет собой химическое соединение [S-(R*,R*)]-3-[[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусную кислоту, которая имеет регистрационный номер CAS [86541-75-5].

Беназеприл имеет следующую химическую структуру:

Для медицинских целей это соединение, как правило, применяют в форме гидрохлорида, при создании изобретения также использовали эту форму. Беназеприл описан в ЕР-0072352 и его применяют в ветеринарии под названием FORTEKOR®, прежде всего в форме таблеток, для лечения сердечной и почечной недостаточности.

Очевидно, что беназеприл относится только к предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения и используется только с целью иллюстрации в примере применения. Очевидно, что согласно изобретению можно вводить любое действующее вещество, которое приемлемо для животных, но прежде всего такие действующие вещества, которые имеют указанные выше недостатки, связанные со вкусом, и которые неохотно поглощаются орально животными. Как правило, можно рассматривать разнообразные индивидуальные действующие вещества или смеси действующих веществ, например такие, которые обладают активностью в отношении эктопаразитов или эндопаразитов, или действующие вещества, обладающие активностью в отношении вирусных или бактериальных заболеваний, действующие вещества, обладающие активностью в отношении расстройств поведения, действующие вещества, обладающие активностью в отношении таких дисфункций, как гипо- или гиперактивность, и т.п. В данном случае под эктопаразитами понимаются паразиты, которые, как правило, обитают на животных, например, жалящие насекомые, такие как комары, блохи или вши, или представители отряда A carina, например, клещи или паразитиформные клещи. Вызываемые эндопаразитами заболевания включают все виды заражения червями и бактериальные заболевания, прежде всего инфекции, которые поражают органы или части тела, которые являются предпочтительными, такие как легкие, сердце, пищеварительный тракт или конечности, или которые распространяются по всему организму. Субстанции, которые можно применять для таких заболеваний, представляют собой, например, авермектины, милбемицины и их производные, такие как ивермектин, селамектин, дорамектин, моксидектин, немадектин, абамектин, цидектин, милбемициноксим, а также празиквантел, пирантел, триклабендазол и многие другие субстанции. В качестве противомикробных действующих веществ можно применять, например, различные лекарственные средства, включающие пенициллины, тетрациклины, сульфонамиды, цефалоспорины, цефамицины, аминоглюкозиды, триметоприм, диметридазолы, эритромицин, фрамицетин, фруазолидон, тиамулин, валнемулин, различные макролиды, стрептомицин и субстанции, обладающие активностью в отношении простейших, например, клопидол, салиномицин, моненсин, галофугинон, наразин, робенидин и т.д. Нарушения поведения включают, например, беспокойство при разлуке или укачивание при перевозке собак и кошек. Под дисфункцией или гипоактивностью подразумеваются функции, которые отклоняются от нормы либо вследствие врожденного, либо приобретенного повреждения отдельных органов или ткани. Этот комплекс заболеваний включает также ревматические заболевания, патологические изменения в суставах, костях или внутренних органах и многие другие нарушения.

Биоциды, которые можно применять согласно изобретению, например перечисленные ниже, уже давно известны специалистам в данной области. Они включают инсектициды и акарициды с различным механизмом действия, например ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста; действующие вещества, которые являются аналогами ювенильных гормонов; действующие вещества, которые являются аналогами адултицидов; и также инсектициды широким спектром действия, акарициды с широким спектром действия. Согласно изобретению для борьбы с заражением гельминтами можно применять также нематициды; а также давно известные антигельминтные средства и отпугивающие насекомых и/или клещей субстанции.

В качестве примера пригодных для использования в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями инсектицидов и акарицидов можно назвать следующие (но не ограничиваясь только ими):

1. абамектин	29. кадусафос	58. диметилвинфос
2. АС 303630	30. карбарил	59. диоксатион
3. ацефат	31. карбофуран	60. DPX-MP062
4. акринатрин	32. карбофентион	61. эдифенфос
5. аланикарб	33. картап	62. эмамектин
6. альдикарб	34. хлоэтокарб	63. эндосульфан
7. α-циперметрин	35. хлорэтоксифос	64. эсфенвалерат
8. альфаметрин	36.хлорфенапир	65. этиофенкарб
9. амитраз	37. хлорфлуазурон	66. этион
10. авермектин B1	38. хлормефос	67. этофенпрокс
11. AZ 60541	39. хлорпирифос	68. этопрофос
12. азинфос А	40. цис-ресметрин	69. этримфос
13. азинфос М	41. клоцитрин	70. фенамифос
14. азинфос-метил	42. клофентизин	71. феназахин
15. азоциклотин	43. цианофос	72. фенбутатиноксид
16. токсин Bacillus subtil.	44. циклопротрин	73. фенитротион
17. бендиокарб	45. цифлутрин	74. фенобукарб
18. бенфуракарб	46. цигексатин	75. фенотиокарб
19. бенсултап	47. D-2341	76. феноксикарб
20. β-цифлутрин	48. дельтаметрин	77. фенпропатрин
21. бифентрин	49. деметон М	78. фенпирад
22. БФМК	50. деметон S	79. фенпироксимат
23. брофенпрокс	51. деметон-S-метил	80. фентион
24. бромофос А	52. дибутиламинотио	81. фенвалерат
25. буфенкарб	53. дихлофентион	82. фипронил
26. бупрофезин	54. диклифос	83. флуазинам
27. бутокарбоксим	55. диэтион	84. флуазурон
28. бутилпиридабен	56. дифлубензурон	85. флуциклоксурон
	57. диметоат	86. флуцитринат

87. флуфеноксурон	118. мевинфос	152. RH-5992
88. флуфенпрокс	119. милбемектин	153. RH-2485
89. фонофос	120. моксидектин	154. салитион
90. формотион	121. налед	155. себуфос
91. фостиазат	122. NC 184	156. силафлуофен
92. фубфенпрокс	123. NI-25, ацетамиприд	157. спиносад
93. НСН	124. нитенпирам	158. сульфотеп
94. гептенофос	125. ометоат	159. сульпрофос
95. гексафлумурон	126. оксамил	160. тебуфенозид
96. гекситиазокс	127. оксидеметон М	161. тебуфенпирад
97. гидропрен	128. оксидепрофос	162. тебупиримфос
98. имидаклоприд	129. паратион	163. тефлубензурон
99. инсектицидно	130. паратион-метил	164. тефлутрин
активные грибы	131. перметрин	165. темефос
100. инсектицидно	132. фентоат	166.тербам
активные нематоды	133. форат	167. тербуфос
101. инсектицидно	134. фосалон	168. тетрахлорвинфос
активные вирусы	135. фосмет	169. тиафенокс
102. ипробенфос	136. фоксим	170. тиодикарб
103. изофенфос	137. пиримикарб	171. тиофанокс
104. изопрокарб	138. пиримифос А	172. тионазин
105. изоксатион	139. пиримифос М	173. турингенсин
106. ивермектин	140. промекарб	174. тралометрин
107. λ-цигалотрин	141. пропафос	175. триаратен
108. луфенурон	142. пропоксур	176. триазамат
109. малатион	143. протиофос	177. триазофос
110. мекарбам	144. протоат	178. триазурон
111. месульфенфос	145. пираклофос	179. трихлорфон
112. метальдегид	146. пирадафентион	180. трифлумурон
113. метамидофос	147. пиресметрин	181. триметакарб
114. метиокарб	148. пиретрум	182. вамидотион
115. метомил	149. пиридабен	183. КМК(3,5-
116. метопрен	150. пиримидифен	ксилилметилкарбамат)
117. метолкарб	151. пирипроксифен	184. ксилилкарб

185. YI 5301/5302
186. ξ-циперметрин
187. зетаметрин

Ниже приведены не ограничивающие объем изобретения примеры пригодных для применения согласно изобретению гельминтоцидов, некоторые представители которых в дополнение к гельминтоцидному действию обладают также инсектицидным и акарицидным действием и поэтому частично уже упоминались в приведенном выше перечне:

(А1) празиквантел: 2-циклогексилкарбонил-4-оксо-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино[2,1-α]изохинолин;

(А2) клосантел: 3,5-дииод-N-[5-хлор-2-метил-4-(а-циано-4-хлорбензил)фенил] салициламид;

(A3) триклабендазол: 5-хлор-6-(2,3-дихлорфенокси)-2-метилтио-1Н-бензимидазол;

(А4) левамисол: L-(-)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1b]тиазол;

(А5) мебендазол: метиловый эфир (5-бензоил-1H-бензимидазол-2-ил)карбаминовой кислоты;

(А6) омфалотин: макроциклический ферментативный продукт жизнедеятельности гриба Omphalotus olearius, описанный в WO 97/20857;

(А7) абамектин: авермектин B₁;

(А8) ивермектин, 22,23-дигидроавермектин B₁;

(А9) моксидектин, 5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-(метоксиимино)милбемицин В;

(А10) дорамектин: 25-циклогексил-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)авермектин A_1a;

(А11) милбемектин: смесь милбемицина A₃ и милбемицина А₄;

(А12) милбемициноксим: 5-оксим милбемектина.

Указанные выше действующие вещества, которые могут использоваться в смеси с предлагаемыми в изобретении соединениями, наиболее известны специалистам в данной области. Большинство из них описано в различных изданиях Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London, a другие описаны в различных изданиях The Merck Index, изд-во Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersy, USA, или в патентной литературе. С учетом этого приведенный ниже перечень ограничен некоторыми публикациями, в которых в качестве примера можно найти описание рассмотренных выше действующих веществ:

(I) O-метилкарбамоилоксим 2-метил-2-(метилтио)пропионового альдегида (альдикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.26;

(II) S-(3,4-дигидро-4-оксобензо[d]-[1,2,3]-триазин-3-илметил)-0,0-диметилфосфодитиоат (азинфос-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.67;

(III) этил-N-[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илоксикарбонил(метил)аминотио]-N-изопропил-β-аланинат (бенфуракарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.96;

(IV) 2-метилбифенил-3-илметил-(Z)-(1RS)-цис-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (бифентрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.118;

(V) 2-трет-бутилимино-3-изопропил-5-фенил-1,3,5-тиадиазинан-4-он (бупрофезин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.157;

(VI) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илметилкарбамат (карбофуран) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.186;

(VII) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил(дибутиламинотио)метил-карбамат (карбосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.188;

(VIII) S,S'-(2-диметиламинотриметилен)-бис(тиокарбамат) (картап) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.193;

(IX) 1-[3,5-дихлор-4-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (хлорфлуазурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.213;

(X) O,O-диэтил-O-3,5,6-трихлор-2-пиридилфосфотиоат(хлорпирифос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.235;

(XI) (RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (пифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.293;

(XII) смесь (S)-α-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата и (R)-α-циано-3-феноксибензил-(2)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (Х-цигалотрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.300;

(XIII) рацемат, состоящий из (5)-а-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилатаи (R)-α-циано-3-феноксибензил-(1S,3S)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (α-циперметрин), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.308;

(XIV) смесь стереоизомеров (S)-α-циано-3-феноксибензил-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (ξ-циперметрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.314;

(XV) (S)-α-циано-3-феноксибензил-(12R,3R)-3-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (дельтаметрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.344;

(XVI) (4-хлорфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (дифлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.395;

(XVII) (1,4,5,6,7,7-гексахлор-8,9,10-тринорборн-5-ен-2,3-иленбисметилен)сульфит (эндосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.459;

(XVIII) α-этилтио-о-толилметилкарбамат (этиофенкарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.479;

(XIX) O,O-диметил-O-4-нитро-м-толилфосфотиоат (фенитротион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.514;

(XX) 2-вотор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.516;

(XXI) (RS)-а-циано-3-феноксибензил-(RS)-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутират (фенвалерат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.539;

(XXII) S-[формил(метил)карбамоилметил]-0,0-диметилфосфодитиоат (формотион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.625;

(XXIII) 4-метилтио-3,5-ксилилметилкарбамат (метиокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.813;

(XXIV) 7-хлорбицикло[3.2.0]гепта-2,6-диен-6-илдиметилфосфат (гептенофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.670;

(XXV) 1-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-нитроимидазолидин-2-имиденамин (имидаклоприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.706;

(XXVI) 2-изопропилфенилметилкарбамат (изопрокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.729;

(XXVII) O,S-диметилфосфоамидотиоат (метамидофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.808;

(XXVIII) S-метил-N-(метилкарбамоилокси)тиоацетимидат (метомил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.815;

(XXIX) метил-3-(диметоксифосфиноилокси)бут-2-еноат (мевинфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.844;

(XXX) O,O-диэтил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.926;

(XXXI) O,O-диметил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.928;

(XXXII) S-6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1,3-бензоксазол-3-илметил-0,0-диэтилфосфодитиоат (фосалон) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.963;

(XXXIII) 2-диметиламино-5,6-диметилпиримидин-4-илдиметилкарбамат (пиримикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.985;

(XXXIV) 2-изопропоксифенилметилкарбамат (пропоксур) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1036;

(XXXV) 1-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (тефлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1158;

(XXXVI) S-трет-бутилтиометил-O,O-диметилфосфодитиоат (тербуфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1165;

(XXXVII) этил(3-трет-бутил-1-диметилкарбамоил-1Н-1,2,4-триазол- 5-илтио)ацетат (триазамат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1224;

(XXXVIII) абамектин известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.3;

(XXXIX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.516;

(XL) N-трет-бутил-N'-(4-этилбензоил)-3,5-диметилбензогидразид (тебуфенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1147;

(XLI) (±)-5-амино-1-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-n-толил)-4-трифторметилсульфинилпиразол-3-карбонитрил (фипронил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.545;

(XLII) (RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (β-цифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.295;

(XLIII) (4-этоксифенил)-[3-(4-фтор-3-феноксифенил)пропил](диметил)силан (силафлуофен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1105;

(XLIV) тяреот-бутил-(Е)-α-(1,3-диметил-5-феноксипиразол-4-илметиленаминоокси)-n-толуат(фенпироксимат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.530;

(XLV) 2-трет-бутил-5-(4-трет-бутилбензилтио)-4-хлорпиридазин-3(2Н)-он (пиридабен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1161;

(XLVI) 4-[[4-(1,1-диметилфенил)фенил]этокси]хиназолин (феназахин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.507;

(XLVII) 4-феноксифенил-(RS)-2-(пиридилокси)пропиловый эфир (пирипроксифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1073;

(XLVIII) 5-хлор-N-{2-[4-(2-этоксиэтил)-2,3-диметилфенокси]этил}-6-этилпиримидин-4-амин (пиримидифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1070;

(XLIX) (Е)-N-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-этил-N'-метил-2-нитровинилидендиамин (нитенпирам) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.880;

(L) (E)-N¹-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-N²-циано-N¹-метилацетамидин (N1-25, ацетамиприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.9;

(LI) авермектин В] известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.3;

(LII) инсектицидно активный растительный экстракт, прежде всего (2R,6aS,12аS)-1,2,6,6а,12,12а-гексагидро-2-изопропенил-8,9-диметоксихромено[3,4-b]фуро[2,3-h]хромен-6-он (ротенон), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1097, и экстракт из Azadirachta indica, прежде всего азадирахтин, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.59;

(LIII) препарат, содержащий инсектицидно активные нематоды, предпочтительно препарат, содержащий Heterorhabditis bacteriophora и Heterorhabditis megidis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.671, препарат, содержащий Steinernemafeltiae, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1115, и препарат, содержащий Steinernema scapterisci, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1116;

(LIV) препарат, получаемый из Bacillus subtilis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.72, или препарат, получаемый из штамма Bacillus thuringiensis, за исключением соединений, выделенных из штамма GC91 или штамма NCTC11821, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.73;

(LV) препарат, содержащий инсектицидно активные грибы, предпочтительно препарат, содержащий Verticillium lecanii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1266, препарат, содержащий Beauveria brogniartii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.85, и препарат, содержащий Beauveria bassiana, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.83;

(LVI) препарат, содержащий инсектицидно активные вирусы, предпочтительно препарат, содержащий вирус Neodipridon Sertifer NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1342, препарат, содержащий вирус Mamestra brassicae NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.759, и препарат, содержащий вирус Cydia pomonella granulosis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.291;

(CLXXXI) 7-хлор-2,3,4а,5-тетрагидро-2-[метоксикарбонил(4-трифторметоксифенил)карбамоил]индол [1,2е]оксазолин-4а-карбоксилат (DPX-МР062, индоксикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.453;

(CLXXXII)N'-трет-бутил-N'-(3,5-диметилбензоил)-3-метокси-2-метилбензогидразид (RH-2485, метоксифенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1094;

(CLXXXIII) изопропиловый эфир (N'-[4-метоксибифенил-3-ил]гидразинкарбоновой кислоты (D 2341) известен из Brighton Crop Protection Conference, 1996, cc.487-493;

(R2) известен из Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, 25-29 августа 1996 г., AGRO-020, издатель: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.

В области медицины и ветеринарии известны разнообразные композиции, которые предназначены для облегчения или упрощения орального поглощения действующих веществ. Некоторые из этих композиций пригодны для введения человеку, но не пригодны для животных, а другие можно применять также и для животных, если они содержат не вызывающие проблем действующие вещества, но, при их применении возникают проблемы, если они содержат имеющие неприятный вкус или запах действующие вещества. Некоторые из них представляют собой другие альтернативы настоящему изобретению, но они не обладают универсальными характеристиками, приемлемыми для всех потребителей. В качестве примера следует отметить следующие заявки на патент.

В WO 95/31963 описано оральное гельминтоцидное лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества флубендазол. Оно представляет собой пастилки на основе пивных дрожжей, предназначенные предпочтительно для собак. В данном случае для повышения привлекательности действующее вещество тщательно смешивают с дрожжами и другими эксципиентами композиции и спрессовывают в таблетки или гранулы.

В WO 01/35925 описаны кормовые продукты для животных, которые содержат лекарственные средства (медицинский корм). В данном случае действующее вещество не смешивают непосредственно с кормом, но оно находится в форме небольших частиц, которые состоят из аппетитного матрикса, в котором гомогенно диспергировано действующее вещество. Кроме того, на такие частицы наносят защитный слой.

В WO 01/37808 описаны твердые фармацевтические средства, обеспечивающие улучшенное введение действующего вещества. Они состоят в основном из частиц, на которые нанесен наружный слой. Этот наружный слой содержит действующее вещество и по меньшей мере одно гидрофильное поверхностно-активное вещество. Такая форма введения позволяет, в частности, улучшать высвобождение гидрофобных действующих веществ.

В US 4708867 описано оральное лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества преднизон, которое представляет собой желатиновые капсулы, заполненные небольшими аппетитными частицами, при этом капсулы имеют покрытие, содержащее действующее вещество, и защитный слой, состоящий из сополимера диметиламиноэтила и метилметакрилата.

В WO 01/49272 описаны аппетитные лекарственные средства для животных, основанные на применении липида. В этом случае действующее вещество микрокапсулируют и гомогенно включают в расплав, состоящий из жира, поверхностно-активного вещества, наполнителя и других эксципиентов, и, наконец, подвергают обработке с получением частиц требуемого размера.