Комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент

Комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент

Реферат

Изобретение относится к способу лечения теплокровных млекопитающих, особенно человека, с пролиферативным заболеванием или острым либо хроническим отторжением трансплантата, включающему введение млекопитающему комбинации, которая включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов, особенно тех, которые определены в контексте, и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата; к комбинации, включающей вещества (а) и (б), как сформулировано выше, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания, особенно солидной опухоли; к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания; и к торговой упаковке или продукту, включающему такую комбинацию.

Неожиданно было обнаружено, что противоопухолевый эффект, т.е. в особенности задержка прогрессирования или лечение пролиферативного заболевания, в частности лечение опухоли, которая устойчива к другим химиотерапевтическим средствам, известным как противоопухолевые агенты, и/или эффект при лечении острого или хронического отторжения трансплантата комбинацией, как сформулировано в контексте, сильнее эффектов, которые могут быть достигнуты с любым типом одного компонента комбинации в отдельности, т.е. сильнее, чем эффекты монотерапии, использующей только один компонент комбинации (а) и (б), как сформулировано в контексте.

Следовательно, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного млекопитающего с пролиферативным заболеванием и/или острым либо хроническим отторжением трансплантата, включающему введение млекопитающему комбинации, которая содержит (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата, в количестве, которое совместно терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания или острого либо хронического отторжения трансплантата и в котором соединения могут также присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Термин "комбинированный препарат", как он использован в контексте, в основном означает "набор компонентов" в том смысле, что входящие в комбинацию компоненты (а) и (б), как они определены выше, могут дозироваться независимо или путем применения различных заданных комбинаций с различными количествами компонентов (а) и (б), т.е. одновременно или в различные временные точки. Затем доли набора компонентов могут быть, например, введены одновременно или хронологически дифференцированно, т.е. в различные временные точки и с равными или разными интервалами времени для любой доли набора компонентов. Весьма предпочтительно, когда интервалы времени выбираются так, чтобы воздействие на подвергающееся лечению заболевание при комбинированном применении компонентов было сильнее, чем воздействие, которое могло быть достигнуто при применении только одного из входящих в комбинацию компонентов (а) и (б). Соотношение общих количеств компонента (а) и компонента (б) комбинации, которое должно быть введено в комбинированном препарате, может меняться, например, чтобы удовлетворить потребности подвергаемой лечению группы пациентов или одного пациента, отличающиеся потребности которого могут объясняться особым заболеванием, возрастом, полом, массой тела и т.д. Предпочтительно имеется, по меньшей мере, один полезный эффект, например взаимное усиление воздействия компонентов (а) и (б) комбинации, в частности синергизм, например эффект больше, чем аддитивный, дополнительные полезные воздействия, меньше побочных эффектов, объединенный терапевтический эффект при неэффективной дозе одного или обоих компонентов (а) и (б) комбинации, и весьма предпочтительно наличие выраженного синергизма компонентов (а) и (б) комбинации.

Термин "задержка прогрессирования", как он использован в контексте, означает введение комбинации пациентам, находящимся на предшествующей стадии или в ранней фазе заболевания, подлежащего лечению, пациентам, у которых диагностирована предшествующая форма соответствующего заболевания, или пациентам, которые находятся в состоянии, обусловленным, например, лекарственным лечением или в состоянии, являющимся результатом травмы, при которой очевидно, что будет развиваться соответствующее заболевание.

Термин "солидная опухоль" в основном означает рак молочной железы, рак ободочной кишки и, как правило, желудочно-кишечного тракта, рак легкого, в частности мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак мочеполовой системы, например, рак шейки матки, матки, яичников, яичек, предстательной железы или мочевого пузыря; болезнь Ходжкина или саркому Капоши. Комбинации по настоящему изобретению подавляют рост "жидких" опухолей и особенно солидных опухолей. Кроме того, в зависимости от типа опухоли и конкретной применяемой комбинации можно получить уменьшение объема опухоли. Комбинации, раскрываемые в контексте, пригодны также для профилактики распространения метастазов опухолей и роста или развития микрометастазов. Комбинации, раскрываемые в контексте, пригодны для лечения пациентов с плохим прогнозом, например с таким плохим прогнозом, как у пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легкого.

Будет понятно, что ссылки на соответствующие компоненты (а) и (б) комбинации подразумевают также фармацевтически приемлемые соли. Если эти компоненты (а) и (б) комбинации имеют, например, по меньшей мере, один основный центр, они могут образовать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также образоваться при наличии, если необходимо, дополнительно присутствующего основного центра. Компоненты (а) и (б) комбинации, содержащие кислотную группу (например, СООН), могут также образовать соли с основаниями. Компоненты (а) и (б) комбинации или их фармацевтически приемлемая соль могут также применяться в форме гидрата или включать другие растворители, используемые для кристаллизации. N-{5-[4-(4-Метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, т.е. компонент (а) комбинации, предпочтительно применяют по настоящему изобретению в форме его мономезилатной соли (STI571).

Компонент (а) комбинации может быть получен и введен, как описано в заявке WO 99/03854, в частности мономезилатная соль N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина может быть образована, как описано в примерах 4 и 6 заявки WO 99/03854.

Термин "противоопухолевые агенты", как он использован в контексте, включает, но без ограничения ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, активные в отношении микротрубочек агенты, алкилирующие агенты, противоопухолевые антиметаболиты, соединения платины, соединения, понижающие активность протеинкиназы, и, кроме того, соединения, препятствующие росту кровеносных сосудов, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бифосфонаты и трастузумаб.

Термин "ингибиторы ароматазы", как он использован в контексте, относится к соединениям, которые ингибируют продукцию эстрогенов, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но без ограничения, стероиды, особенно икземестан и форместан и, в частности, нестероиды, особенно аминоглутетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и весьма особенно летрозол. Икземестан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аромасин™. Форместан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой лентарон™. Фадразол может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой афема™. Анастрозол может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аримидекс™. Летрозол может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фемара™ или фемар™. Летрозол подробно описан в ЕР 0236940, опубликованном 16 сентября 1987 г., а также в патенте US 4978672, опубликованном 18 декабря 1990 г., и JP 2018112, все на имя заявителя. Аминоглутетимид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ориметен™.

Комбинация по изобретению, включающая противоопухолевый агент, который является ингибитором ароматазы, особенно полезна для лечения положительных по рецепторам гормонов опухолей молочной железы.

Термин "антиэстрогены", как он использован в контексте, относится к соединениям, которые противодействуют эффекту эстрогенов на уровне эстрогеновых рецепторов. Термин включает, но без ограничения, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой нолвадекс™. Гидрохлорид ралоксифена может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой эвиста™. Фулвестрант может иметь такой состав, как раскрываемый в патенте US 4659516, или может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фаслодекс™.

Термин "ингибиторы топоизомеразы I", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный камптотециновый конъюгат PNU-166148 (соединение А1 в заявке WO 99/17804). Иринотекан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой камптосар™. Топотекан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой гикамтин™.

Термин "ингибиторы топоизомеразы II", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, антрапиклины - доксорубицин (включая липосомальную лекарственную форму, например, силикс™), эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны - митоксантрон и лосоксантрон и подофиллотоксины - этопозид и тенипозид. Этопозид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой этопофос™. Тенипозид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ВМ 26-бристол™. Доксорубицин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой адрибластин™. Эпирубицин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фарморубицин™. Идарубицин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой заведос™. Митоксантрон может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой новантрон™.

Термин "активные в отношении микротрубочек агенты" относится к агентам, стабилизирующим микротрубочки и дестабилизирующим микротрубочки, включая, но без ограничения, таксаны - паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды винка, например винбластин, особенно сульфат винбластина, винкристин, особенно сульфат винкристина, и винорелбин, дискодермолид и эпотилоны. Паклитаксел (таксол™ является природным продуктом с противоопухолевой активностью. Таксол получают полусинтетическим способом из Taxus baccata. Химическое название паклитаксела 5β-20-эпокси-1,2α-4,7β-10β-13α-гексагидротакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат-13-эфир с (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерином. Доцетаксел может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой таксотер™. Винбластин-сульфат может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой винбластин R.P.™. Винкристин-сульфат может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фармистин™. Дискодермолид может быть получен, например, как описано в патенте US 5010099.

Термин "алкилирующие агенты", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, циклофосфамид, ифосфамид и мелфалан. Циклофосфамид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой циклостин™. Ифосфамид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой голоксан™.

Термин "противоопухолевые антиметаболиты" включает, но без ограничения, 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, метотрексат и эдатрексат. Капецитабин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой кселода™. Гемцитабин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой гемзар™.

Термин "соединения платины", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой карбоплат™. Оксалиплатин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой элоксатин™.

Термин "соединения, понижающие активность протеинкиназы и, кроме того, соединения, препятствующие росту кровеносных сосудов", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, соединения, понижающие активность эпидермального фактора роста (EGF), фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF) и/или протеинкиназы С, и соединения, препятствующие развитию кровеносных сосудов, проявляющие свою активность по другому механизму.

Соединениями, которые понижают активность VEGF, в основном являются соединения, которые ингибируют тирозинкиназную активность рецептора VEGF, соединения, которые ингибируют рецептор VEGF, и соединения, связывающиеся с VEGF, и, в частности, те соединения, белки и моноклональные антитела, которые в общем виде и конкретно раскрыты в WO 00/27819 и ЕР 0769947; те, которые описаны М. Prewett и др.. Cancer Research 59. (1999) 5209-5218, F. Yuan и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, т. 93, стр.14765-14770, декабрь 1996 г., Z. Zhu и др. Cancer Res, 58, 1998, 3209-3214 и J. Mordenti и др., Toxicologic Pathology, т. 27, №1, стр.14-21, 1999; WO 00/37502 и WO 94/10202; ангиостатин™, описанный O'Reilly и др.. Cell 79, 1994, 315-328; и эндостатин™, описанный М. S. O'Reilly и др. Cell 88, 1997, 277-285; соединениями, которые понижают активность эпидермального фактора роста (EGF), в основном являются соединения, которые ингибируют тирозинкиназную активность рецептора EGF, соединения, которые ингибируют рецептор EGF, и соединения, связывающиеся с EGF, и, в частности, те соединения, которые в общем виде и конкретно раскрыты в WO 97/02266, ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и особенно WO 96/33980; соединениями, которые понижают активность протеинкиназы С, являются особенно те производные стауроспорина, которые раскрыты в ЕР 0296110 (фармацевтическая композиция, описанная в WO 00/48571), соединения, которые являются ингибиторами протеинкиназы С; в каждом случае, где цитирование заявок или научных публикаций дается, в частности, в пунктах формулы изобретения, касающихся соединения и конечных продуктов рабочих экспериментов, объекта конечных продуктов, фармацевтических композиций, и пункты формулы изобретения тем самым включены в настоящую заявку путем ссылки на данные публикации. Охвачены также соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые там раскрываются. Соединения, применяемые в качестве активных ингредиентов в комбинациях, раскрываемых в контексте, могут быть получены и введены, как соответственно описано в цитированных документах. Дополнительными соединениями, препятствующими развитию кровеносных сосудов, являются талидомид (таломид), SU 5416 и целекоксиб (целебрекс).

Термин "агонист гонадорелина", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина. Гозерилин раскрывается в патенте US 4100274 и может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой золадекс™. Абареликс может быть разработан в лекарственной форме, например, как раскрыто в патенте US 5843901.

Термин "антиандрогены", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, бикалутамид (казодекс™), который может быть разработан в лекарственной форме, как раскрыто в патенте US 4636505.

Термин "бифосфонаты", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. Этридоновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой дидронел™. Клодроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бонефос™. Тилудроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой скелид™. Памидроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой аредия™. Алендроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой фосамакс™. Ибандроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бондранат™. Ризедроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой актонель™. Золедроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой зомета™. Золедроновая кислота детально описана в ЕР 0275821, опубликованном 27 июля 1988 г., а также в US 4939130, выданном 3 июля 1990 г., и JP 2744238, все на имя заявителя. Термин "Золедроновая кислота" включает также ее фармакологически приемлемую соль или любой ее гидрат, такой, как безводная золедроновая кислота, моногидрат золедроновой кислоты, динатрийзелдронат, тринатрийзелдронат.

Трастузумаб может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой герцептин™.

Термин "агенты, эффективные в лечении острого или хронического отторжения трансплантата", как он использован в контексте, включает макроциклический лактон, имеющий иммуносупрессивные свойства, например, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин (RAD), CCI779 или АВТ578; аскомицин, имеющий иммуносупрессивные свойства, например, АВТ-281, ASM981 и т.д.; азатиоприн; лефлуномид; мизорибин; микофенольную кислоту; микофенолят-мофетил; аналог соматостатина, как октеотрид, ланреотид, вапреотид или SOM230, ингибитор кальцинурина, например, циклоспорин А или FK506; дезоксиспергуалин, его производное или его аналог, например, 15-DSG, агент, ускоряющий хоминг-эффект лимфоцитов, например, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, FTY720 или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его гидрохлоридную соль, кортикостероиды, например преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон, моноклональные антитела к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD 150 (SLAM), OХ40, 4-1BB или к их лигандам, например, CD154, или к их антагонистам; другие иммуномодулирующие соединения, например рекомбинантная связывающая молекула, содержащая, по меньшей мере, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутант, например, по меньшей мере, внеклеточную часть CTLA4 или его мутант, соединенный с белковой последовательностью не CTLA4, например, CTLA4Ig (для примера обозначенный АТСС 68629), или его гомолог либо мутант, например, LEA29Y; ингибиторы адгезионных молекул, например, антагонисты LFA-1, антагонисты ICAM-1 или ICAM-3, антитела анти-LFA или анти-ICAM, антагонисты VCAM-4 или антагонисты VLA-4; или антихемокиновые антитела или антитела к антихемокиновым рецепторам, или низкомолекулярные антагонисты хемокиновых рецепторов, например, антитела анти-МСР-1.

Структуру активных агентов, идентифицированных кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, можно найти в действующем издании стандартного руководства "The Merck Index" или в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publication). Соответствующее их содержание этим включено путем цитирования.

Комбинация, которая включает (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению.

Природа пролиферативных заболеваний, подобных заболеваниям солидными опухолями, и острого или хронического отторжения трансплантата является многофакторной. При определенных обстоятельствах препараты с разными механизмами действия можно комбинировать. Однако только рассмотрение какой-либо комбинации препаратов, имеющих разный тип действия, необязательно приводит к комбинациям с полезными эффектами.

Тем более неожиданной является экспериментальная находка, что при введении in vivo комбинации по изобретению, особенно включающей противоопухолевый агент в качестве компонента (б) комбинации, приводит не только к положительному воздействию, в частности к синергическому терапевтическому эффекту, например, в отношении замедления, приостановки роста или реверсии новообразования либо большей продолжительности ответной реакции опухоли, но также в дальнейшем к неожиданным положительным воздействиям, например меньшему количеству побочных эффектов, улучшенному качеству жизни и сниженной смертности и заболеваемости по сравнению с применением монотерапии только одним из фармацевтически активных ингредиентов, используемых в комбинации по изобретению, особенно при лечении опухоли, которая устойчива к другим химиотерапевтическим агентам, известным как противоопухолевые агенты. В частности, повышенное поглощение компонента (б) комбинации опухолевой тканью и опухолевыми клетками наблюдается при применении в комбинации с компонентом (а).

Дополнительное преимущество состоит в том, что можно применять более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, что дозы в большинстве случаев необходимо не только уменьшать, но также и применять с меньшей частотой или можно применять для того, чтобы снизить проявление побочных эффектов. Это совпадает с желаниями и требованиями получающих лечение пациентов.

С помощью известных тест-моделей, особенно тех, которые описаны в контексте, можно показать, что комбинация по изобретению приводит к более эффективной задержке прогрессирования пролиферативного заболевания или к более успешному лечению пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата по сравнению с наблюдаемыми воздействиями одного компонента комбинации. Специалист в данной области вполне способен выбрать необходимую тест-модель, чтобы продемонстрировать ранее и впредь упоминаемые терапевтические показания и положительные воздействия. Фармакологическая активность комбинации по изобретению может быть, например, продемонстрирована в клиническом исследовании или в исследовательской методике, как, в частности, описано далее.

Соответствующие клинические исследования являются, например, нерандомизированными исследованиями, проводятся с открытой маркировкой препарата и эскалацией доз на пациентах с запущенными солидными опухолями. Такие исследования доказывают, в частности, синергизм активных ингредиентов комбинаций по изобретению. Положительные воздействия на пролиферативные заболевания могут быть определены непосредственно по результатам этих исследований или с помощью изменений в постановке исследования, которые известны, например, специалисту в данной области. В особенности такие исследования применимы для сравнения эффектов монотерапии, использующей активные ингредиенты, и комбинации по изобретению. Предпочтительно компонент (а) комбинации вводят в заданной дозе, а дозу компонента (б) комбинации повышают до тех пор, пока не будет достигнута максимально переносимая доза. В предпочтительном варианте исследования каждый пациент получает суточные дозы компонента (а) комбинации. Эффективность лечения в таких исследованиях может быть определена, например, через 18 недель или 24 недели путем радиологической оценки опухолей каждые 6 недель.

В качестве альтернативы двойное слепое исследование под контролем плацебо может быть использовано для того, чтобы доказать преимущества комбинации по изобретению, упоминаемой в контексте.

Комбинация по изобретению может также применяться в сочетании с хирургическим вмешательством, умеренной продолжительности гипертермией всего организма и/или терапией облучением.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения химиотерапевтический агент является противоопухолевым агентом, выбираемым из ингибиторов ароматазы, антиэстрогенов, ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы II, агентов, активных в отношении микротрубочек, алкилирующих агентов, противоопухолевых антиметаболитов, соединений платины, соединений, понижающих активность протеинкиназы, и, кроме того, соединений, препятствующих развитию кровеносных сосудов, агонистов гонадорелина, антиандрогенов, бифосфонатов и трастузумаба. В таком варианте воплощения изобретения противоопухолевый агент выбирают, в частности, из памидроновой кислоты, золедроновой кислоты и летрозола, предпочтительно золедроновой кислоты и летрозола.

Один вариант воплощения изобретения относится к применению комбинации по изобретению для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения либо для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения рака молочной железы. Предпочтительно в таком варианте комбинация по изобретению включает ингибитор ароматазы, в частности ингибитор ароматазы летрозол.

Другой вариант воплощения изобретения относится к применению комбинации по изобретению для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения либо для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения рака легкого. Предпочтительно в таком варианте комбинация по изобретению включает карбоплатин.

Комбинация по изобретению полезна также для предупреждения или борьбы с заболеваниями сосудов трансплантата, например, васкулопатий алло- или ксенотрансплантатов, например, атеросклероза сосудов трансплантата или хронического отторжения трансплантата, например, при пересадке органа, ткани или клеток, например, сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, печени, почки или панкреатических трансплантатов (например, панкреатических островков Лангерганса), или для предупреждения или лечения венозного стеноза трансплантата, рестеноза и/или сосудистой окклюзии после повреждения сосуда, вызванного, например, приемами катетеризации или приемами выскабливания сосудов, такими, как чрескожная транслуминальная ангиопластика, лазерная обработка или другие инвазивные приемы, которые нарушают целостность сосудистой интимы или эндотелия.

Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей количество, которое совместно, включая комбинацию по изобретению, терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания или острого либо хронического отторжения трансплантата. В данной композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим, или раздельно в одной комбинированной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может также быть заданной комбинацией.

Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов (а) и (б) комбинации и для введения заданной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей, по меньшей мере, два компонента (а) и (б) комбинации, в соответствии с изобретением могут быть получены известным по своей сути способом и являются пригодными для энтерального введения, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), включая человека, композиции, содержащие терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного фармакологически активного компонента комбинации в отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно пригодны для энтерального или парентерального применения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, препараты в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампульные формы. Если не указано иначе, эти лекарственные формы получают известным по своей сути способом, например по методикам обычного смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержимое компонента комбинации, составляющее отдельную дозу каждой лекарственной формы, необязательно само по себе является эффективным количеством, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто введением множества доз.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации в комбинации по изобретению может быть введено одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут быть введены раздельно или как заданная комбинация. Например, способ задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата в соответствии с изобретением может включать (i) введение компонента (а) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение компонента (б) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке в совместно терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например, в суточных дозах, соответствующих количествам, описанным в контексте. Отдельные компоненты комбинации по изобретению могут быть введены раздельно в разное время в ходе курса терапии или одновременно в форме разделенной или единой комбинации. Более того, термин "введение" охватывает также применение депо-формы компонента комбинации, которая in vivo превращается в компонент комбинации как таковой. Поэтому следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или альтернативного лечения, и термин "введение" должен соответственно интерпретироваться.

Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, используемых в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от применяемого конкретного соединения или композиции, способа введения, подвергаемого лечению состояния, тяжести этого состояния. Так, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с множеством факторов, включая путь введения и функции почек и печени пациента. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество отдельных активных ингредиентов, чтобы предотвратить, воздействовать на или остановить прогрессирование состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в диапазоне, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов к участкам-мишеням.

Мономезилат N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина предпочтительно вводят человеку в диапазоне доз примерно 2,5-850 мг/день, более предпочтительно 5-600 мг/день и наиболее предпочтительно 20-300 мг/день. Если в контексте не отмечено иначе, соединение предпочтительно вводят от одного раза до четырех раз в день.

Фадрозол может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,5 до примерно 10 мг/день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/день.

Летрозол может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,1 до примерно 10 мг/день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 мг/день, наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/день. Примеры композиций, содержащих летрозол, хорошо известны в данной области, например. Physicians' Desk Reference, Copyright © 2001 (Medical Economics Company Inc).

Однократные дозы золедроновой кислоты предпочтительно должны не превышать 8 мг; предпочтительно 4 мг, более предпочтительно 0,5-4 мг. Продолжительность внутривенного вливания предпочтительно должна быть не менее чем 15 мин. Композиции, содержащие золедроновую кислоту, описаны в данной области, например, в заявке US 01/14886, внесенной в реестр 5 мая 2001 г. и опубликованной 29 ноября 2001 г.

Экземестан может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 5 до примерно 200 мг/день, предпочтительно от примерно 10 до примерно 25 мг/день, или парентерально от примерно 50 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 100 до примерно 250 мг/день. Если препарат будет водиться в отдельной фармацевтической композиции, он может быть введен в форме, раскрытой в GB 2177700.

Форместан может быть введен парентерально человеку в пределах колебаний доз от примерно 100 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 250 до примерно 300 мг/день.

Анастразол может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,25 до 20 мг/день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2,5 мг/день.

Аминоглутемид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 200 до 500 мг/день.

Тамоксифен-цитрат может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 40 мг/день.

Винбластин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 1,5 до 10 мг/ м² в день.

Винкристин-сульфат может быть введен парентерально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,025 до 0,05 мг/кг массы тела в неделю.

Винорелбин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 50 мг/м² поверхности тела в день.

Этопозид-фосфат может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 25 до 115 мг/м² в день, например 56,8 или 113,6 мг/м² в день.

Тенипозид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 75 до 150 мг примерно каждые две недели.

Доксорубицин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 100 мг/м² в день, например, 25 или 50 мг/м² в день.

Эпирубиц