Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием (варианты), способ ее получения и способы с ее использованием

Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием (варианты), способ ее получения и способы с ее использованием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, более предпочтительно к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим 4-(3'-хлор-4'-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль (далее обозначается как "Средство").

Средство описано в международной заявке на патент WO 96/33980 (пример 1) и является эффективным ингибитором семейства ферментов тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), таких как erbBl. Средство имеет структуру формулы I

и в настоящее время известно как Иресса (зарегистрированный товарный знак), гефитиниб (принятое в США наименование), кодовый номер ZD1839 и регистрационный номер в Chemical Abstracts 184475-35-2.

Средство обладает антипролиферативным действием, таким как противораковое действие, и, следовательно, является полезным в способах лечения пролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование у человека или животного. Средство, как полагают, является полезным при лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных только EGF (особенно erbB1) рецепторными тирозинкиназами или частично ими опосредованными, предпочтительно злокачественных новообразований, таких как рак легких (в частности не мелкоклеточный рак легких), молочной железы, предстательной железы, яичников, прямой кишки, желудочно-кишечного тракта, головного мозга, головы и шеи, мочевого пузыря, поджелудочной железы, пищевода, желудка, почек, кожи, женских половых органов и щитовидной железы и при лечении ряда лейкозов, злокачественных новообразований лимфоидной ткани и солидных опухолей, таких как рак и саркомы. В последнее время для средства проводятся исследования фазы III для лечения немелкоклеточного рака легких.

Средство является слабоосновным соединением и имеет 2 оснóвные группы с рК_а' 5,3 и 7,2. Протонирование и депротонирование этих оснóвных групп оказывает существенное влияние на растворимость средства в водной среде. Следовательно, растворимость средства значительным образом зависит от значения рН. Например, свободноосновная форма средства растворяется при рН 1 (необходимо 10-30 мл водного растворителя для растворения 1 г средства), но практически не растворяется при значениях рН выше 7, и при значениях рН между 4 и 6 растворимость существенно снижается (необходимо ≥10000 мл водного растворителя для растворения 1 г средства при рН 6).

Соединения, растворимость которых зависит от рН, в особенности основные соединения, могут проявлять нежелательные фармакокинетические свойства, такие как сложности при их абсорбции, возможно наличие низкой или непостоянной биодоступности для пациентов и в пределах применяемых доз.

Фактором, который может оказывать влияние на абсорбцию лекарственного средства при пероральном введении, является изменение значения рН, которому подвергается лекарственное средство при его прохождение через ЖК тракт. Обычно лекарственное средство может всасываться во многих разных участках ЖК тракта после перорального введения, например, в слизистой оболочке щек, желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки, подвздошной кишки и ободочной кишки. Значение рН может отличаться в каждом участке всасывания, причем оно существенно различается на участке от желудка (рН 1-3,5) до тонкого кишечника (рН 4-8). Если растворимость лекарственного средства зависит от значения рН, то лекарственное средство может осаждаться из раствора при прохождении через ЖК тракт. Это может приводить к непостоянности степени и/или скорости всасывания в пределах применяемых доз и для разных пациентов, поскольку для всасывания лекарственное средство должно находиться в растворе.

Несмотря на то, что средство обладает хорошей растворимостью в кислой среде желудка, однако оно по существу не всасывается в этом участке. Полагают, что участок наивысшего характерного всасывания для средства находится в верхних отделах кишечника. Однако в этом участке желудочно-кишечного тракта значение рН относительно выше по сравнению с желудком и средство обладает меньшей растворимостью при повышенных значениях рН. В результате этого средство склонно к осаждению из раствора при переходе из кислой среды желудка в среду верхних отделов желудочно-кишечного тракта с повышенными значениями рН (такого, как верхний отдел кишечника), что приводит к уменьшению и/или непостоянному всасыванию средства. Кроме того, в связи с существенной чувствительностью средства к значениям рН, даже незначительные изменения местного значения рН могут оказывать значительное влияние на его фармакокинетический профиль. Значения рН желудочно-кишечного тракта также могут изменяться в результате того, например, находится ли пациент в сытом или в голодном состоянии и степени опорожнения желудка. Сочетание рН-чувствительности профиля растворимости средства совместно с различиями в значениях рН в желудочно-кишечном тракте может приводить к значительным различиям биодоступности средства для разных пациентов и/или его концентрации в плазме и возможно неоптимальной эффективности лечения для части пациентов. Таким образом, существует потребность в улучшении фармакокинетических свойств средства.

В патенте US 4344934 описана фармацевтическая композиция, содержащая смачиваемую смесь плохо растворимого в воде лекарственного среда и водорастворимого полимера, который предназначен для обеспечения улучшенной биодоступности.

В GB 2306885 описана композиция для местного введения, содержащая лекарственное средство с зависимой от рН растворимостью, где композиция становится перенасыщенной лекарственным средством при нанесении композиции на кожу в результате изменения значения рН. Композиции необязательно содержат средство против образования центров кристаллизации для ингибирования осаждения лекарственного средства из композиции.

Usui и др (Int. J.Pharmaceutics 154 (1997) 59-66) обнаружили, что определенные водорастворимые полимеры ингибируют осаждение конкретного соединения, RS-8359, из перенасыщенных водных метанольных растворов.

Loftsson и др. (Int. J. Pharmaceutics 127 (1996) 293-296) описали действие водорастворимых полимеров на растворимость лекарственных средств соединений ацетазоламида, гидрокортизона, празепама и сульфаметоксазола.

Нами неожиданно было обнаружено, что скорость, с какой средство осаждается из раствора, при повышении значения рН раствора от значения, подобному к значению рН в желудке, до обнаруженного в верхнем желудочно-кишечном тракте (таком как верхний отдел кишечника), существенно уменьшается, если средство приготовлено или вводится совместно с определенными эксципиентами. Это, как полагают, обеспечивает улучшенные фармакокинетические свойства, например, повышенную абсорбцию и/или биодоступность и может уменьшать различия в биодоступности средства для разных пациентов и/или его концентрации в плазме, так как средство остается в растворе более длительно в участке желудочно-кишечного тракта с наивысшими скоростями характерного всасывания для средства.

В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая средство и простой водорастворимый эфир целлюлозы или сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая средство и простой водорастворимый эфир целлюлозы.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая средство и сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы.

Под "простым эфиром целлюлозы" подразумевается простой эфир, образованный путем превращения одной или более гидроксильных групп, которые находятся на одном или более ангидроглюкозном повторяющемся звене полимера целлюлозы, обеспечивая одну или более эфирных связывающих групп на полимере целлюлозы. Например, подходящие эфирные связывающие группы, которые могут находится на ангидроглюкозных повторяющихся звеньях полимера целлюлозы, включают С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), выбранными из гидрокси, карбокси, С₁-С₄-алкокси и гидроксиС₁-С₄-алкокси. Более предпочтительные эфирные связывающие группы включают, например, С₁-С₄-алкил, такой как метил или этил; гидроксиС₁-С₄-алкил, такой как 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил; С₁-С₄-алкоксиС₁-С₄-алкил, такой как 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-метоксипропил или 2-этоксиэтил; гидроксиС₁-С₄-алкоксиС₁-С₄-алкил, такой как 2-(2-гидроксиэтокси)этил или 2-(2-гидроксипропокси)пропил; карбоксиС₁-С₄-алкил, такой как карбоксиметил; или группы формулы Н-[O-С₁-С₄-алкил-]_m, где m=1-5, например 1, 2 или 3, такие как Н-[O-СН(СН₃)CH₂-]_m или H-[O-CH₂CH₂-]_m. Для избежания любой неопределенности, термин "эфир-связывающие группы" относится к одной или более вышеуказанных групп, связанных с полимером целлюлозы при помощи атома кислорода. Например, если эфирная связывающая группа представляет собой метил, то одна или более гидроксильных групп ангидроглюкозных повторяющихся звеньев превращены в метокси.

Простой водорастворимый эфир целлюлозы может нести одинаковые эфирные связывающие группы, например метильные группы, как в случае метилцеллюлозы. Альтернативно, простой водорастворимый эфир целлюлозы может нести много разных эфир-связывающих групп. Например, гидроксипропилметилцеллюлоза относится к целлюлозе, которая несет как метильную, так и гидроксипропильную (например, 2-гидроксипропильную) эфирные связывающие группы.

Под "водорастворимым простым эфиром целлюлозы" подразумевают простые эфиры целлюлозы, которые растворяются или диспергируются в воде, образуя коллоидный раствор или дисперсию при температуре ниже 30°С (например, от 10 до 20°С). Как правило, водорастворимые простые эфиры целлюлозы обладают растворимостью в воде по крайней мере 20 мг/мл, подходяще по крайней мере 30 мг/мл при температуре от 10 до 20°С (где растворимость определяется в незабуференной дистиллированной воде). Подходящими водорастворимыми простыми эфирами целлюлозы являются те, которые перечислены в "Справочнике фармацевтических наполнителей", 3-е издание Американского фармацевтического общества (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3^rd Edition American Pharmaceutical Association), например метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксибутилметилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, водорастворимая соль карбоксиметилцеллюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза натрия) и водорастворимая соль карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы (например, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза натрия). Более предпочтительно подходящий простой водорастворимый эфир целлюлозы выбран из, например, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и водорастворимой соли карбоксиметилцеллюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозы натрия).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, простой водорастворимый эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС). Как было указано здесь выше, основная цепь целлюлозного полимера НРМС несет как метокси-, так и гидроксипропокси (предпочтительно 2-гидроксипропокси) группы. Могут применяться много классов НРМС, например, с динамической вязкостью <60 сП, такой как от 2 до 18, подходяще от 5 до 7 сП, где динамическую вязкость определяли в 2% мас./об. водном растворе НРМС при 20°С. Подходяще НРМС имеет степень замещения от 10 до 35% (подходяще от 25 до 35%) метоксильными группами и 3-30% (подходяще от 5 до 15%) гидроксипропокси группами. Если специально не указано иначе, термин "% степени замещения", который применяется в изобретении, относится к среднему значению % по весу метокси и гидроксипропокси групп, исходя из сухого веса водорастворимого простого эфира целлюлозы (например НРМС). Предпочтительные классы НРМС включают 2910, 1828, 2208 и 2906 (где первые две цифры относятся к среднему значению степени метокси замещения и вторые две цифры относятся к среднему значению степени гидроксипропокси замещения), как описано в "Справочнике фармацевтических наполнителей", 3-е издание, 2000, Американского фармацевтического общества, стр.252. Более предпочтительны вышеописанные виды НРМС с динамической вязкостью от 2 до 18 сП (например, от 5 до 7 сП). Наиболее предпочтительная НРМС представляет собой класс 2910 с динамической вязкостью от 5 до 7 сП, где динамическую вязкость определяли в 2% мас./об. водном растворе НРМС при 20°С.

Если специально не указано иначе, термин динамическая вязкость, который применяется в настоящем изобретении, относится к вязкости, измеренной при температуре, приведенной в кавычках, используя подходящее устройство, такое как вискозиметр Брукфилда, оборудованный #2 веретеном и при скорости вращения 60 об./мин.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения простой водорастворимый эфир целлюлозы не представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения простой водорастворимый эфир целлюлозы выбран из гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Если простой водорастворимый эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, степень замещения подходяще составляет более чем 16%, например от 20 до 40%. Подходяще гидроксипропилцеллюлоза имеет динамическую вязкость от 100 до 600 сП (например, от 150 до 450 сП), где вязкость определяли в 2% мас./об. водном растворе гидроксипропилцеллюлозы при 25°С. Альтернативно, гидроксипропилцеллюлоза может иметь степень замещения приблизительно от 5 до приблизительно 16% гидроксипропокси групп. Такие гидроксипропилцеллюлозы коммерчески доступны как "низкозамещенная" гидроксипропилцеллюлоза. Несмотря на то, что низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза часто описана как нерастворимая в воде, нами неожиданно было обнаружено, что низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза является достаточно гидрофильной для предотвращения осаждения средства из раствора, и для целей настоящего изобретения низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза принимается во внимание как простой водорастворимый эфир целлюлозы. Если простой эфир целлюлозы представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу, подходящей является водорастворимая гидроксиэтилцеллюлоза с молекулярным весом, например, 150,000-350,000, таким как приблизительно 220,000-270,000. В целом, подходящими водорастворимыми гидроксиэтилцеллюлозами являются те, которые имеют динамическую вязкость от 50 до 250 сП, такую как 80-125 сП, где вязкость определяли в 2% мас./об. водном растворе гидроксиэтилцеллюлозы при 25°С. Подходяще гидроксиэтилцеллюлоза имеет степень замещения приблизительно от 0,8 до 2,5, такую как от 0,8 до 1,5, например, приблизительно 1, где степень замещения здесь относится к среднему числу гидроксиэтильных групп в ангидроглюкозном кольце целлюлозы.

В дальнейшем варианте осуществления простой водорастворимый эфир целлюлозы представляет собой метилцеллюлозу, в частности метилцеллюлозу с низкой вязкостью, например, с динамической вязкостью от 5 до 100 сП, такой как 10-25 сП (25 мас./об. раствора в воде при 20°С, измеренной при помощи, например, вискозиметра Ubbelohde в соответствии с ASTM D2363). Подходяще метилцеллюлоза имеет степень замещения от 1 до 2, например, от 1,64 до 1,92, такую как приблизительно 1,8, где степень замещения здесь относится к среднему числу метокси групп в ангидроглюкозном кольце целлюлозы. Подходяще метилцеллюлоза имеет молекулярный вес приблизительно 10,000-50,000, например 10,000-35,000. Подходящие метилцеллюлозы являются коммерчески доступными, например, под торговым наименованием Methocel™, такие как Methocel™ A и Methocel™ MC от Dow Inc.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения простой водорастворимый эфир целлюлозы представляет собой водорастворимую соль щелочного метала карбоксиметилцеллюлозы, в частности карбоксиметилцеллюлозу натрия. Подходящей водорастворимой солью щелочного металла карбоксиметилцеллюлозы является соль со средним значением степени замещения приблизительно 0,7-1,2, например, от 0,8 до 0,95, где степень замещения здесь относится к среднему числу карбоксиметильных групп в ангидроглюкозном кольце целлюлозы. В целом, водорастворимая соль щелочного металла карбоксиметилцеллюлозы имеет низкую вязкость, подходяще динамическую вязкость приблизительно 10-2500 сП, например от 10 до 1500 сП, такую как от 10-15 сП или 900-1500 сП, где вязкость измеряли в 1% мас./об. водном растворе карбоксиметилцеллюлозы при 25°С.

Под "сложным эфиром простого водорастворимого эфира целлюлозы", который применяется в настоящем изобретении, подразумевают сложный эфир, образованный между одной или более гидроксильной(ыми) группой(ами), которые находятся в простом водорастворимом эфире целлюлозы, и одной или более подходящей(их) органической (их) кислотой(т) или их реакционоспособными производными, образуя таким образом сложноэфирные связывающие группы в простом водорастворимом эфире целлюлозы. Подходящими простыми водорастворимыми эфирами целлюлозы являются те, которые указаны выше. Подходящими органическими кислотами являются органические карбоновые кислоты, которые могут являться алифатическими или ароматическими карбоновыми кислотами. Подходящие алифатические карбоновые кислоты могут быть ациклическими (разветвленными или неразветвленными) или циклическими и могут быть насыщенными или ненасыщенными.

Предпочтительными ациклическими алифатическими карбоновыми кислотами являются те, которые содержат от 2 до 8 атомов углерода, такие, которые содержат от 2 до 5 атомов углерода. Примерами подходящим насыщенных ациклических алифатических карбоновых кислот являются уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота или валериановая кислота. Ациклическая алифатическая кислота может быть необязательно замещенной одной или более группами (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из карбокси и гидрокси. Подходящие замещенные ациклические алифатические карбоновые кислоты включают, например, ациклические алифатические дикарбоновые кислоты, такие как малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая или малеиновая кислота; ациклические алифатические гидроксизамещенные карбоновые кислоты, например, гликолевая или молочная кислота; и ациклические алифатические гидроксизамещенные ди- или трикарбоновые кислоты, например тартроновая, яблочная, винная или лимонная кислота.

Подходящими ароматическими карбоновыми кислотами являются арильные карбоновые кислоты, содержащие вплоть до 14 атомов углерода. Подходящие арильные карбоновые кислоты содержат арильную группу, например фенильную или нафтильную группу, которая несет одну или более карбоксильных групп (например 1, 2 или 3 карбоксильных групп). Арильная группа необязательно замещена одной или более группами (например 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из гидрокси, C₁-C₄-алкокси (например метокси) и сульфонила. Подходящие примеры арильных карбоновых кислот включают фталевую, изофталевую, терефталевую или тримеллитовую кислоту (1,2,4-бензолтрикарбоновую кислоту).

Если органическая кислота несет более чем одну карбоновую кислотную группу, подходяще только одна карбоксильная группа кислоты образует сложноэфирную связь с простым водорастворимым эфиром целлюлозы. Например, в случае сукцината НРМС одна карбоксильная группа каждой сукцинатной группы образует сложноэфирную связь с целлюлозой, а другая карбоксильная группа присутствует в виде свободной кислоты. Если сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы содержит свободные кислотные группы, такие как карбоксильные группы, то сложный эфир может применятся в свободно-кислотной форме или в виде его фармацевтически приемлемой соли, например, натриевой соли.

Как очевидно, сложноэфирные связи в пределах простого водорастворимого эфира целлюлозы могут образовываться путем реакции целлюлозы или простого эфира целлюлозы с подходящей органической кислотой, как описано здесь выше, или с реакционноспособным производным органической кислоты. Подходящие реакционноспособные производные включают, например, ангидрид карбоновой кислоты, такой как фталевый ангидрид.

Сложный водорастворимый эфир целлюлозы может нести одинаковые сложноэфирные связывающие части, например, ацетатные группы, как в случае ацетата НРМС. Альтернативно, сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы может нести много разных сложноэфирных связывающих частей (например, 2 или больше частей, таких как, например, сукцинатная и фталатная группы). Например, ацетатсукцинат НРМС относится к смешанному сложному эфиру НРМС, который несет как сукцинатную, так и ацетатную группы, и ацетатсукцинаттримеллитат НРМС представляет собой смешанный эфир НРМС, который несет ацетатную, сукцинатную и тримеллитатную группы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы представляет собой сложный эфир НРМС или гидроксипропилцеллюлозы (НРС), который несет одну или более сложноэфирных групп, выбранных из ацетата, сукцината, фталата, изофталата, терефталата и тримеллитата. Конкретными примерами сложных эфиров простых водорастворимых эфиров целлюлозы являются, но не ограничиваясь только ими, ацетат НРМС, сукцинат НМРС, ацетатсукцинат НРМС, фталат НРМС (коммерчески доступный как, например HP-55 и HP 55-S), тримеллитат НРМС, ацетатфталат НРМС, ацетаттримеллитат НРМС, ацетатфталат НРС, бутиратфталат НРС, ацетатфталат НРС, сукцинат и ацетаттримеллитатсукцинат НРС. Более предпочтительно сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы выбран из ацетатсукцината НРМС (коммерчески доступного как Aqoat от Shin-Etsu Chemical Co., например, Aqoat, AS-LG).

В другом варианте осуществления изобретения, простой водорастворимый эфир целлюлозы или сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы выбран из гидроксипропилцеллюлозы, НРМС, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, водорастворимой соли щелочного металла карбоксиметилцеллюлозы и сложного эфира НРМС или гидроксипропилцеллюлозы, который несет одну или более сложноэфирных группы, выбранных из ацетата, сукцината, фталата, изофталата, терефталата и тримеллитата. В этом варианте осуществления предпочтительно простые водорастворимые эфиры целлюлозы и/или сложные эфиры простых водорастворимых эфиров целлюлозы выбраны из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и ацетатсукцината НРМС. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит средство и простой водорастворимый эфир целлюлозы, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия. Предпочтительно простой водорастворимый эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, более предпочтительно водорастворимая гидроксипропилцеллюлоза имеет степень замещения более чем 16%. Другой предпочтительный подходящий простой водорастворимый эфир целлюлозы в этом варианте осуществления представляет собой метилцеллюлозу. Подходящими классами вышеуказанных простых водорастворимых эфиров целлюлозы являются те, которые описаны выше.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать один простой водорастворимый эфир целлюлозы или сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы или два или больше таких соединений.

Простой водорастворимый эфир целлюлозы или сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы представлен в композиции в количестве, достаточном для ингибирования скорости осаждения средства из кислого водного раствора, если значение рН указанного раствора повышается. В частности, простой водорастворимый эфир целлюлозы или сложный эфир простого водорастворимого эфира целлюлозы представлен в композиции в количестве, достаточном для ингибирования скорости осаждения средства из раствора в условиях in-vivo, так как средство переходит из кислой среды желудка в участки с повышенными значениями рН желудочно-кишечного тракта, где, как полагают, средство всасывается, такие как верхние отделы кишечника. Подходяще, весовое соотношение средства к простому водорастворимому эфиру целлюлозы, или сложному эфиру простого водорастворимого эфира целлюлозы составляет от 50:1 до 1:5, например, от 35:1 до 1:1, более предпочтительно от 40:1 до 2:1, еще более предпочтительно от 33:1 до 2:1, такое как от 33:1 до 10:1. В дальнейшем варианте осуществления весовое соотношение средства к простому эфиру целлюлозы или его сложному эфиру составляет вплоть до 32:1, например, от 32:1 до 1:1, более предпочтительно от 30:1 до 2:1, еще более предпочтительно от 25:1 до 3:1.

В другом варианте осуществления изобретения весовое соотношение средства к простому водорастворимому эфиру целлюлозы, или сложному эфиру простого водорастворимого эфира целлюлозы составляет от 40:1 до 2,5:1, предпочтительно от 30:1 до 3:1 и более предпочтительно от 5:1 до 3:1. Изобретатели обнаружили, что, в целом, повышение количества простого эфира целлюлозы или его сложного эфира, таким образом, что весовое соотношение средства к простому эфиру целлюлозы или его сложному эфиру составляет менее чем приблизительно 3:1 (например 1:1), не приводит к какому-либо дальнейшему существенному уменьшению скорости осаждения средства, выше тех значений, которые наблюдаются, когда весовое соотношение составляет приблизительно 3:1.

Подходяще композиция содержит, например, от 0,05 до 85%, предпочтительно от 0,5 до 50%, более предпочтительно от 1 до 30%, особенно предпочтительно от 0,5 до 20% и наиболее предпочтительно от 1 до 10% по весу, исходя из общего веса композиции простых водорастворимых эфиров целлюлозы и сложных эфиров простых водорастворимых эфиров целлюлозы.

Композиция может содержать от 0,01 мг до 1 г средства. Предпочтительно композиция содержит дневную дозу средства в количестве, достаточном для обеспечения желательного терапевтического благоприятного воздействия. Подходящими количествами средства являются, например, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 или 550 мг, в зависимости от требуемой дозы и конкретной формы фармацевтической композиции. Согласно варианту осуществления, композиция содержит 100, 150, 250 или 500 мг средства, предпочтительно 250 мг средства.

Средство может применятся в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как фармацевтически приемлемая моно- или ди-кислото-аддитивная соль, например, с неорганической или органической кислотой, например, соляной кислотой. В одном варианте осуществления изобретения, средство находится в виде свободного основания, предпочтительно в кристаллической свободноосновной форме. Очевидно, что термин "свободноосновная форма" относится к тем случаям, когда средство не находится в виде соли.

Обычно средство находится в количестве в интервале от 1 до 99%, и подходяще от 1 до 70%, например, от 5 до 65% и более предпочтительно от 10 до 60% по весу композиции.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит смачивающее средство.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит:

(a) средство;

(b) смачивающее средство; и

(c) простой водорастворимый эфир целлюлозы.

Нами было обнаружено, что сочетание смачивающего средства и простого водорастворимого эфира целлюлозы, или сложного эфира простого водорастворимого эфира целлюлозы, в композиции дополнительно уменьшает скорость осаждения средства из раствора при значениях рН, подобных к обнаруженным в участках желудочно-кишечного тракта, в которых, как полагают, средство всасывается, таких как верхние отделы кишечника.

Подходящими смачивающими средствами являются фармацевтически приемлемые поверхностно-активные материалы, например, фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, которые могут быть ионогенными или неионогенными.

Подходящие фармацевтические приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества включают, например, полиэтиленгликоли, сложные эфиры и простые эфиры полиоксиэтилена, например, полиэтоксилированное касторовое масло (например Cremophor EL), полиэтоксилированное гидрированное касторовое масло, полиэтоксилированные жирные кислоты, производные касторового масла, или полиэтоксилированные жирные кислоты, производные гидрированного касторового масла; этоксилированная стеариновая кислота, например Solutol HS15; и сополимеры этиленоксида-пропиленоксида, например, блоксополимеры этиленоксида-пропиленоксида, такие как Pluronic или Tetronic сурфактанты.

Подходящие фармацевтически приемлемые ионогенные поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными или цвиттерионогенными. Подходящие анионогенные поверхностно-активные вещества включают:

(i) соли жирных кислот, такие как алкил- и арилсульфонаты, сульфаты или карбоксилаты, такие как С₈-С₂₂-алкилсульфат, сульфонат или карбоксилат щелочного металла, предпочтительно С₈-С₂₀-алкилсульфат, сульфонат или карбоксилат щелочного металла, например, додецилсульфат натрия (лаурилсульфат натрия), миристат калия, лаурат натрия или лаурилсульфонат натрия;

(ii) ди-алкилсульфосукцинаты, предпочтительно ди-С₄-С₁₂-алкилсульфосукцинаты, предпочтительно в виде соли щелочного металла или щелочноземельного металла, такой как соль натрия, калия или кальция, более предпочтительно натриевая соль. Предпочтительные примеры включают диоктилсульфосукцинат натрия, кальция или калия (например, Докузат натрия или Аэросол ОТ) или диамилсульфосукцинат натрия (Aerosol AY);

(iii) соли желчных кислот, такие как соли дезоксихолевой кислоты, таурохолевой кислоты, или гликохолевой кислоты, предпочтительно соли щелочных металлов желчных кислот, например, натриевая соль желчной кислоты, такая как таурохолат натрия, дезоксихолат натрия или гликохолат натрия; и

(iv) анионогенные диспергируемые в воде производные целлюлозы, такие как анионогенные диспергируемые в воде простые эфиры целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли.

Подходящие катионогенные поверхностно-активные вещества включают, например, четвертичные аммониевые соединения, такие как:

(i) алкиламмониевые соединения (например С₈-С₂₂-алкиламмониевые, предпочтительно С₈-С₂₀-алкиламмониевые соединения, такие как галогениды), включая, например, хлорид лауриламмония;

(ii) алкилтриметиламмониевые соединения (например C₈-C₂₂-алкилтриметиламмониевые, предпочтительно С₈-С₂₀-алкилтриметиламмониевые соединения, такие как галогениды), например, бромид цетилтриметиламмония (Цетрамид), бромид триметилтетрадециламмония (Миристамид) или бромид лаурилтриметиламмония (Лаурамид);

(iii) галогениды бензалкония (такие как галогениды C₈-C₂₀-алкилбензилдиметиламмония, предпочтительно галогениды C₈-C₁₈-алкилбензилдиметиламмония и их смеси), например, хлорид бензалкония; и

(iv) соединения алкилпиридиния, такие как соединения C₈-C₂₀-алкилпиридиния, например, хлорид или бромид цетилпиридиния. Композиция может содержат одно смачивающее средство или два или больше смачивающих средств.

В варианте осуществления смачивающее средство представляет собой фармацевтически приемлемое катионогенное или анионогенное поверхностно-активное вещество, например четвертичное аммониевое соединение или C₈-C₂₂-алкилсульфат щелочного металла. Изобретатели обнаружили, что присутствие катионогенного или анионогенного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества (предпочтительно катионогенного поверхностно-активного вещества) обладает неожиданным синергетическим действием на уменьшение скорости осаждения средства по сравнению с применением простого водорастворимого эфира целлюлозы или его сложного эфира отдельно или поверхностно-активного вещества отдельно.

В дальнейшем варианте осуществления смачивающее средство представляет собой катионогенное поверхностно-активное вещество, предпочтительно четвертичное аммониевое соединение и более предпочтительно галогенид С₈-С₁₈-алкилбензилдиметиламмония, например хлорид бензалкония.

В другом варианте осуществления смачивающее средство выбрано из анионогенного и неоногенного поверхностно-активного вещества или их сочетания. Подходяще в этом варианте осуществления смачивающее средство представляет собой анионогенное поверхностно-активное вещество, предпочтительно С₈-С₂₀-алкилсульфат щелочного металла, более предпочтительно додецилсульфат щелочного металла. Еще более предпочтительно смачивающее средство в этом варианте осуществления представляет собой додецилсульфат натрия (лаурилсульфат натрия).

Смачивающее средство может находиться в композиции в соответствии с изобретением в концентрации ниже критической концентрации мицеллообразования (ККМ) смачивающего средства. Изобретатели обнаружили, что смачивающее средство ингибирует осаждение средства из раствора при значениях рН, подобным к тем значениям в желудочно-кишечном тракте, где всасывается средство (таком как верхние отделы кишечника). Это является неожиданным, поскольку смачивающее средство находится в концентрации ниже ККМ, необходимой для растворения средства путем образования мицелл.

ККМ для предпочтительного смачивающего средства в водной среде быстро может быть определено при помощи стандартных методик, например, при помощи планшетного способа Wilhelmy (см., например S.AHagan, A.G.A Coombes, M.C.Garnett, S.E.Dunn, M.C.Davies, L.Illum и S.S.Davis, Langmuir 1996, 12, 2153-2161).

Подходящее весовое соотношение средства к смачивающему средству составляет от 1:2 до 500:1, предпочтительно от 1:1 до 300:1, более предпочтительно от 100:1 до 250:1 и еще более предпочтительно от 150:1 до 200:1.

Подходяще композиция содержит от 0,01 до 10%, например от 0,05 до 5%, предпочтительно от 0,1 до 1% и более предпочтительно от 0,1 до 0,5% по весу смачивающего средства.

Подходящие простые водорастворимые эфиры целлюлозы и сложные эфиры простых водорастворимых эфиров целлюлозы и их количества для применения в композициях, описанных выше, содержащих смачивающее средство, определено выше относительно первого аспекта осуществления изобретения.

Учитывая изложенное выше, предпочтительная композиция в соответствии с этим вариантом осуществления изобретения содержит:

(a) от 1 до 99 (предпочтительно от 10 до 98) частей средства;

(b) от 0,01 до 10 (предпочтительно от 0,05 до 5) частей смачивающего средства (предпочтительно анионогенного поверхностно-активного вещества, например, додецилсульфата натрия); и

(c) от 0,1 до 90 (предпочтительно от 0,5 до 85) частей простого водорастворимого эфира целлюлозы (предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы);

где все части представляют собой весовые части и сумма частей (а)+(b)+(с)=100.

Другая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит:

(a) от 60 до 99 (предпочтительно от 70 до 85) частей средства;

(b) от 0 до 10 (предпочтительно от 0,05 до 5) частей смачивающего средства (предпочтительно анионогенного поверхностно-активного вещества (например, выбранного из С₈-С₂₀-алкилсульфата щелочного металла, предпочтительно додецилсульфата натрия) или катионогенного поверхностно-активного вещества (например, четвертичного аммониевого соединения, такого как галогенид C₈-C₁₈-алкилбензилдиметиламмония, например хлорид бензалкония)); и

(c) от 0,1 до 40 (предпочтительно от 0,5 до 30) частей простого водорастворимого эфира целлюлозы, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (предпочтительно выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия и наиболее предпочтительно водорастворимой ги