Пирролидин-2-оны в качестве ингибиторов фактора ха

Пирролидин-2-оны в качестве ингибиторов фактора ха

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новому классу химических соединений, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к их применению в медицине, конкретно к применению для улучшения клинических состояний, для которых показано применение ингибитора фактора Xa.

Предпосылки для создания изобретения

Фактор Ха является представителем ферментов класса трипсиноподобных сериновых протеаз. Он является ключевым ферментом в системе свертывания. Связывание "один к одному" факторов Xa и Va с ионами кальция и фосфолипидом превращает протромбин в тромбин. Тромбин играет главную роль в механизме свертывания крови, превращая растворимый белок плазмы, фибриноген, в нерастворимый фибрин. Нерастворимая матрица фибрина необходима для стабилизации первичной гемостатической пробки. Множество характерных болезненных состояний связаны с аномальным гемостазом. Что касается коронарной сосудистой сети, то главной причиной острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии является аномальное образование тромбов в результате обрыва стабильной атеросклеротической бляшки. Лечение окклюзионного коронарного тромба как тромболитической терапией, так и чрескожной транслюминальной ангиопластикой коронарных сосудов (PTCA) часто сопровождается острой тромболитической реклинацией пораженного сосуда, что требует немедленного рассасывания. Что касается венозной сосудистой сети, то большой процент пациентов, перенесших радикальные хирургические операции нижних конечностей или брюшной полости, страдают образованием тромбов в венозной сосудистой сети, что может привести к уменьшению тока крови к пораженной конечности и предрасположенности к эмболии легких. Диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия обычно имеет место в обеих сосудистых системах во время септического шока, некоторых вирусных инфекций и рака и характеризуется быстрым потреблением факторов коагуляции и системной коагуляцией, в результате чего образуются угрожающие жизни тромбы по всей сосудистой системе, что приводит к широко распространенным нарушениям функционирования органов. Известно, что кроме данной непосредственной роли в образовании богатых фибрином кровяных телец тромбин обладает усиленным биорегуляторным действием на ряд компонентов клеток в сосудистой системе и крови (Shuman, M. A., Ann. NY Acad. Sci., 405:349 (1986)).

Ингибитор фактора Ха может быть применим для лечения острых сосудистых заболеваний, таких как тромбоз коронарных сосудов (например, инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия), тромбоэмболия, острая закупорка сосудов, связанная с тромболитической терапией и подкожной транслюминальной ангиопластикой коронарных сосудов, преходящие приступы ишемической болезни, эмболия легких, тромбоз глубоких вен, закупорка периферических артерий, для профилактики сужения просвета сосудов (рестеноза) и профилактики тромбоэмболических приступов, связанных с фибрилляцией предсердий, например инсульта. Они также могут использоваться в качестве антикоагулянтов, как in vivo, так и ex vivo, и для лечении отеков и воспаления. Имеются сообщения о том, что тромбин способствует пролиферации легочного фибробласта, следовательно, ингибиторы фактора Ха могли бы применяться для лечения некоторых легочных фиброзных заболеваний. Ингибиторы фактора Ха также могут использоваться для лечения метастаза опухолей, предотвращая отложения фибрина и метастаз, вызываемые несоответствующей активацией фактора Ха цистеин протеиназами, продуцируемыми некоторыми опухолевыми клетками. Тромбин может индуцировать пульсирующий нейрит, и, таким образом, ингибиторы фактора Ха, возможно, обладают потенциалом для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких, например, как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. Также имеются сообщения о применении ингибиторов фактора Ха в сочетании с тромболитическими средствами, что позволяет применять более низкие дозы тромболитических средств.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к пирролидин-2-онам формулы (I):

где

R¹ представляет собой группу, выбранную из:

каждая из которых необязательно содержит дополнительный гетероатом N,

Z представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂, -NR^aR^b или -CN,

Z′ представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂ или -CN,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

Т представляет собой S, O или NH;

R² представляет собой водород, -С_1-3алкилCONR^aR^b, -С_1-3алкилCO₂C_1-4алкил, -С_1-3алкилморфолино, -CO₂C_1-4алкил или -С_1-3алкилCO₂H;

X представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -CF₃, -NR^aR^b, -NO₂, -N(С_1-4алкил)(СНО), -NHCOC_1-4алкила, -NHSO₂R^c, С_0-4алкилOR^d, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(О)_nR^c и -S(О)₂NR^aR^b;

Y представляет собой (i) заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -CF₃, -NR^aR^b, -NO₂, -N(С_1-4алкил)(СНО), -NHCOC_1-4алкила, -NHSO₂R^c, C_0-4алкилOR^d, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c или -S(O)₂NR^aR^b, или (ii) фенильную или 5-или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -C(O)R^c, C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b, =O, оксида у атома N в цикле, -СНО, -NO₂ и -N(R^a)(SO₂R^c);

R^a и R^b независимо представляют собой водород или -C_1-6алкил;

R^c представляет собой C_1-6алкил;

R^d представляет собой водород или C_1-6алкил;

n представляет собой 0-2;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Дополнительными аспектами данного изобретения являются:

- фармацевтическая композиция, содержащая соединение по данному изобретению вместе с фармацевтическим носителем и/или наполнителем.

- Соединение по данному изобретению для применения в терапии.

- Применение соединения по данному изобретению для изготовления лекарственного препарата для лечения больных, страдающих заболеваниями, для которых имеет место улучшение состояния при действии ингибиторов фактора Ха.

- Способ лечения больных, страдающих заболеваниями, для которых имеет место улучшение состояния при действии ингибиторов фактора Ха, заключающийся во введении терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), где

R¹ представляет собой группу, выбранную из:

Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

Т представляет собой S, О или NH;

R² представляет собой водород;

Х представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -NR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b;

Y представляет собой (i) заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -NR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b или (ii) фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b;

R^a и R^b независимо представляют собой водород или -C_1-6алкил;

R^c представляет собой -C_1-6алкил;

n представляет собой 0-2;

и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (I), представленному формулой (IA):

где

R¹ представляет собой группу, выбранную из

каждая из которых необязательно содержит дополнительный гетероатом N,

Z представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂, -NR^aR^b или -CN,

Z′ представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂ или -CN,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

T представляет собой S, О или NH;

R² представляет собой водород, -С_1-3алкилCONR^aR^b, -С_1-3алкилCO₂С_1-4алкил, -C_1-3алкилморфолино, CO₂С_1-4алкил или -С_1-3алкилCO₂Н;

Х представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, необязательно выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -С_1-4алкенила, -CF₃, -NR^aR^b, -NO₂, -N(C_1-4алкил)(СНО), -NHCOC_1-4алкила, -NHSO₂R^c, С_0-4алкилOR^d, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(O)₂NR^aR^b;

Y представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(СН₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b, =O, оксида у атома N в цикле, -СНО, -NO₂ и -N(R^a)(SO₂R^c);

R^a и R^b независимо представляют собой водород или -C_1-6алкил;

R^c представляет собой -C_1-6алкил;

R^d представляет собой водород или -C_1-6алкил;

n представляет собой 0-2;

и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (IA), где

R¹ представляет собой группу, выбранную из:

Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

Т представляет собой S, О или NH;

R² представляет собой водород;

Х представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -NR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(O)₂NR^aR^b;

Y представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(O)₂NR^aR^b;

R^a и R^b независимо представляют собой водород или -C_1-6алкил;

R^c представляет собой C_1-6алкил;

n представляет собой 0-2;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (I), представленному формулой (IB):

R¹ представляет собой группу, выбранную из:

Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

Т представляет собой S, О или NH;

Х представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nOR^c, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(O)₂NR^aR^b;

Y представляет собой -NR^aR^b;

R^a и R^b независимо представляют собой водород или -C_1-6алкил;

R^c представляет собой -C_1-6алкил;

n представляет собой 0-2;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I), представленным формулой (IC):

где

R¹ представляет собой группу, выбранную из:

каждая из которых необязательно содержит дополнительный гетероатом N,

Z представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂, -NR^aR^b или -CN,

Z′ представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂ или -CN,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

T представляет собой S, О или NH;

R² представляет собой водород, -C_1-3алкилCONR^aR^b, -C_1-3алкилCO₂C_1-4алкил, -C_1-3 алкилморфолино, -CO₂C_1-4алкил или -C_1-3алкилCO₂H;

X представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -CF₃, -NR^aR^b, -NO₂, -N(C_1-4алкил)(СНО), -NHCOC_1-4алкила, -NHSO₂R^c, С_0-4алкилOR^c, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(O)₂NR^aR^b;

Y представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -CF₃, -NR^aR^b, -NO₂, -N(C_1-4алкил)(CHO), -NHCOC_1-4алкила, -NHSO₂R^c, С_0-4алкилOR^d -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(O)₂NR^aR^b;

R^a и R^b независимо представляют собой водород или -C_1-6алкил;

R^c представляет собой -C_1-6алкил;

R^d представляет собой водород или -C_1-6алкил;

n представляет собой 0-2;

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Данное изобретение относится также к соединениям формулы (IC), где

R¹ представляет собой группу, выбранную из

Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

Т представляет собой S, О или NH;

R² представляет собой водород;

Х представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -NR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(O)₂NR^aR^b;

Y представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, NR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b;

R^a и R^b независимо представляют собой водород или -C_1-6алкил;

R^c представляет собой -C_1-6алкил;

n представляет собой 0-2;

и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где Х и Y являются заместителями, указанными выше, а R¹ обозначает хлорнафталин, предпочтительно 6-хлорнафталин.

Соединения формулы (I) содержат хиральные (асимметрические) центры. Индивидуальные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси охватываются объемом данного изобретения (входят в объем данного изобретения).

В соединении формулы (I):

Предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из:

каждая из которых необязательно содержит дополнительный гетероатом N,

Z представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂, -NR^aR^b или -CN,

Z′ представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂ или -CN,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

T представляет собой S или O.

Более предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из:

каждая из которых необязательно содержит дополнительный гетероатом N,

Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

T представляет собой S или O.

Еще более предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из:

Наиболее предпочтительно R¹ представляет собой:

Предпочтительно R² представляет собой водород, CH₂CONH₂, CH₂CO₂CH₃, CH₂CO₂C₄алкил, CH₂CO₂H, CO₂C₄алкил, (CH₂)₂морфолино. Предпочтительно R² представляет собой водород или CH₂CONH₂. Предпочтительно морфолиновый цикл связан с алкильной цепью через N, когда R² представляет собой C₂H₄морфолино.

Предпочтительно X представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -NR^аR^b, -N(C_1-4алкил)(CHO), -NO₂, -NHCOC_1-4алкил, NH₂SO₂R^с, C_0-4алкилOR^d, -C(O)R^с и -C(O)NR^aR^b. Более предпочтительно X представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -NR^аR^b, -N(C_1-4алкил)(CHO), NO₂, NHSO₂R^с, C_0-4алкилOR^d, -C(O)R^с и -C(O)NR^aR^b. Еще более предпочтительно X представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_2-4алкенила, -N(C_1-4алкил)(CHO), -C(O)R^с и -C(O)NR^aR^b. Еще более предпочтительно X представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную галогеном, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N или S. Еще более предпочтительно X представляет собой фенильную группу, замещенную водородом, или галогеном, или пиридином. Наиболее предпочтительно Х представляет собой фенильную группу, замещенную в 2-положении фтором или пиридином.

Предпочтительно Y представляет собой (i) заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, NR^aR^b, -N(С_1-4алкил)(СНО), NO₂, -NHCOC_1-4алкила, -NHSO₂R^c, С_0-4алкилOR^d, -C(O)R^c или -С(O)NR^aR^b; или (ii) фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b, оксида у атома N в цикле, -СНО, -NO₂ и -N(R^a)(SO₂R^c). Более предпочтительно Y представляет собой (i) заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_2-4алкенила, -NR^aR^b, -N(C_1-4алкил)(СНО), NO₂, -NHSO₂R^c, С_0-4алкилOR^d, -С(O)R^c или -C(O)NR^aR^b; или (ii) фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранный из О, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nNR^aR^b, -(СН₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, -С_0-4алкилOR^d, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b, оксида у атома N в цикле, -СНО, -NO₂ и -N(R^a)(SO₂R^c). Еще более предпочтительно Y представляет собой (i) заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_2-4алкенила, -N(C_1-4алкил)(СНО), -C(O)R^c или -C(O)NR^aR^b; или (ii) фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, S(O)₂NR^aR^b, NO₂ и -N(R^a)(SO₂R^c). Наиболее предпочтительно Y представляет собой (i) заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -C(O)R^c или -C(O)NR^aR^b; или (ii) фенильную, пиразольную, имидазольную или пиридиновую группу, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, (CH₂)_nNR^aR^b, -(СН₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, S(O)₂NR^aR^b, NO₂ и -N (R^a)(SO₂R^c). Еще в одном предпочтительном аспекте Y представляет собой (i) заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_1-4алкила, -С_2-4алкенила, -CF₃, -NR^aR^b, NO₂, -N(C_1-4алкил)(СНО), -NHCOC_1-4алкила, -NHSO₂R^c, С_0-4алкилOR^d, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c или -S(O)₂NR^aR^b; (ii) фенильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nNR^aR^b, -C_0-4алкилOR^d, С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, S(O)₂NR^aR^b, -СНО, NO₂ и -N(R^a)(SO₂R^c); (iii) 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых может быть замещена группой, выбранной из -S(O)_nR^c, S(O)₂NR^aR^b, -NO₂ или -N(R^a)(SO₂R^c); или (iv) когда R¹ представляет собой

или

Y представляет собой 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых может быть замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(СН₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, S(O)₂NR^aR^b, -CHO, NO₂ и -N(R^a)(SO₂R^c).

Более предпочтительно Y представляет собой (i) заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, NR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -С(O)R^c, -С(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c или -S(О)₂NR^aR^b, (ii) фенильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(О)₂NR^aR^b, (iii) 5- или 6-членную ароматическую или не ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых может быть замещена группой, выбранной из -S(O)_nR^c или -S(O)₂NR^aR^b; или (iv) когда R¹ представляет собой

или

и Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

Y представляет собой 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, S(O)₂NR^aR^b.

Наиболее предпочтительно Y представляет собой (i) заместитель, выбранный из водорода, галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, NR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c или -S(O)₂NR^aR^b; или (ii) фенильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(O)₂NR^aR^b, или (iii) когда R¹ представляет собой

или

и Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

Y представляет собой пиразольную, имидазольную или пиридиновую группу, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -C(O)R^с, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, S(O)₂NR^aR^b. Предпочтительно, когда X является фенилом, Y представляет собой заместитель в 4-положении фенильного кольца (т.е. в пара-положении по отношению к остальной части молекулы).

Предпочтительно R^a и R^b независимо представляют собой водород или -С_1-6алкил.

В соединении формулы (IA):

Предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из:

каждая из которых необязательно содержит дополнительный гетероатом N,

Z представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂, -NR^aR^b или -CN,

Z′ представляет собой необязательный заместитель галоген, -CH₂NH₂ или -CN,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

T представляет собой S или O.

Более предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из:

каждая из которых необязательно содержит дополнительный гетероатом N,

Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

alk представляет собой алкилен или алкенилен,

T представляет собой S или O.

Еще более предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из:

Наиболее предпочтительно R¹ представляет собой группу:

Предпочтительно R² представляет собой водород, CH₂CONH₂, CH₂CO₂CH₃, CH₂CO₂C₄алкил, CH₂CO₂H, CO₂C₄алкил, (CH₂)₂морфолино. Предпочтительно R² представляет собой водород или CH₂CONH₂. Предпочтительно морфолиновый цикл связан с алкильной цепью через N, когда R² представляет собой C₂H₄морфолино.

Предпочтительно X представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную галогеном, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N или S. Более предпочтительно X представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O, N или S, каждая из которых необязательно замещена 1-2 группами, выбранными из галогена. Еще более предпочтительно X представляет собой фенильную группу, замещенную галогеном или пиридином. Наиболее предпочтительно X представляет собой фенильную группу, замещенную во 2-положении фтором или пиридином.

Предпочтительно Y представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(CH_2)nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, S(O)₂NR^aR^b, оксида у атома N в цикле, -СНО, -NO₂ или -N(R^a)(SO₂R^c). Более предпочтительно Y представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, (CH₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b, -NO₂ или -N(R^a)(SO₂R^c). Наиболее предпочтительно Y представляет собой фенильную, пиридиновую или пиразольную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, (CH₂)_nNR^aR^b, -(СН₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b, NO₂ или -N(R^a)(SO₂R^c). Еще в одном предпочтительном аспекте Y представляет собой (i) фенильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, (CH₂)_nNR^aR^b, С_0-4алкилOR^d, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b; -СНО, -NO₂ и -N(R^a)(SO₂R^c), (ii) 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых замещена группой, выбранной из -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b, NO₂ или -N(R^a)(SO₂R^c); или (iii) когда R¹ представляет собой

или

Y представляет собой 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(СН₂)_nN⁺R^aR^bCH₂CONH₂, С_0-4алкилOR^d, -С(О)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, -S(O)₂NR^aR^b, -CHO, NO₂, -N(R^a)(SO₂R^c).

Более предпочтительно Y представляет собой (i) фенильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -C(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и -S(O)₂NR^aR^b, (ii) 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых замещена группой, выбранной из -S(O)_nR^c или S(O)₂NR^aR^b; или (iii) когда R¹ представляет собой

или

Y представляет собой 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и S(O)₂NR^aR^b.

Наиболее предпочтительно Y представляет собой (i) фенильную группу, необязательно замещенную 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(СН₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c и S(O)₂NR^aR^b, или (iii) когда R¹ представляет собой

или

Y представляет собой фенильную, пиразольную, имидазольную или пиридиновую группу, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С_1-4алкила, -CF₃, -(CH₂)_nNR^aR^b, -(CH₂)_nOR^c, -С(O)R^c, -C(O)NR^aR^b, -S(O)_nR^c, S(O)₂NR^aR^b.

Предпочтительно, когда X является фенилом, Y представляет собой заместитель в 4-положении фенильного кольца (т.е. в пара-положении по отношению к остальной части молекулы).

Предпочтительно R^a и R^b независимо представляют собой водород или -С_1-6алкил.

В соединении формулы (IC):

предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из

Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

Т представляет собой S.

Еще более предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из

Z представляет собой необязательный заместитель галоген,

Т представляет собой S.

Более предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из

Наиболее предпочтительно R¹ представляет собой группу, выбранную из

Предпочтительно R² представляет собой водород или CH₂CONH₂.

Предпочтительно X представляет собой фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неаро