Производные тетрагидрокарбазола и их фармацевтическое применение

Производные тетрагидрокарбазола и их фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, полезным в лечении вирусов папилломы человека, а также к способам получения и к применению таких соединений.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вирусы папилломы человека (human papillomavirus, HPV) представляют собой небольшие, не имеющие внешней оболочки ДНК-содержащие вирусы, вовлеченные в многочисленные состояния и заболевания. Например, HPV являются причиной большого разнообразия доброкачественных и предзлокачественных опухолей.

HPV распространяется при непосредственном контакте. HPV можно разделить на две категории: кожные вирусы и вирусы слизистых оболочек. Кожные HPV являются причиной появления бородавок на руках и ногах, таких как обыкновенные, подошвенные, нитевидные или плоские бородавки. Типы HPV слизистых оболочек поражают аногенитальную область и полость рта. К настоящему времени охарактеризовано приблизительно 100 различных типов HPV. Приблизительно 40 типов HPV специфически поражают слизистую оболочку гениталий и рта.

HPV слизистых оболочек чаще всего передаются половым путем и, при распространенности приблизительно в два раза большей по сравнению с инфекцией вируса простого герпеса, HPV считают одним из наиболее распространенных заболеваний в мире, передаваемых половым путем (sexually transmitted disease, STD).

Заражение вирусом папилломы человека (HPV) может не вызывать каких-либо симптомов и не всегда приводит к видимым генитальным бородавкам. Если симптомы развиваются, то они обычно появляются через 2-3 месяца после заражения вирусом. Однако известно, что симптомы развиваются в течение периода от 3 недель до многих лет после того, как произошло заражение. Как таковой HPV может распространяться случайно.

Более 25 типов HPV, которые вовлечены в аногенитальные заболевания, широко классифицированы как типы HPV с низким риском или с высоким риском. HPV с низким риском, такие как HPV-6 и HPV-11, являются этиологической причиной генитальных бородавок (остроконечных кондилом). HPV с высоким риском, такие как HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68, обычно не дают видимых генитальных бородавок. Лучше всего вирусные типы с высоким риском можно идентифицировать тестированием ДНК. HPV с высоким риском, такие как HPV-16 и HPV-18, могут быть обнаружены в Рар-скрининговых тестах и иметь отношение к предраковому цервикальному клеточному изменению, цервикальной дисплазии и цервикальному раку. Фактически такие типы HPV с высоким риском, как 16, 18, 31, 33 и 35, в значительной степени ассоциированы с предраковыми и раковыми изменениями шейки матки. Большая часть видов цервикального рака (приблизительно 90%) включает в себя один из этих типов с высоким риском. HPV-инфекция с высоким риском приводит к риску инвазивного рака в течение жизни в 5-10% случаев для нелеченой инфекции.

В дополнение к цервикальному раку HPV с высоким риском ассоциированы с рядом видов рака анальной и перианальной областей.

Существующие в настоящее время терапии для генитальных бородавок и цервикальной дисплазии включают физическое удаление, как, например, криотерапию, электрохирургию и хирургическое иссечение. В настоящее время не существует никакой эффективной противовирусной терапии для HPV-инфекции.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I)

где n равно 0, 1 или 2;

Х представляет собой NH, О или S(O)_m;

каждый R является одинаковым или разным и независимо выбран из группы, состоящей из

галогена, галогеноалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, -R¹⁰циклоалкила, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR², -OAy, -OHet, -R¹⁰OR², -NR²R³, -NR²Ay, -R¹⁰NR²R³, -R¹⁰NR²Ay, -R¹⁰C(O)R², -C(O)R², -CO₂R², -R¹⁰CO₂R², -C(O)NR²R³, -C(O)Ay, -C(O)NR²Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR²R³, -C(S)NR²R³, -R¹⁰C(S)NR²R³, -R¹⁰NHC(NH)NR²R³, -C(NH)NR²R³, -R¹⁰C(NH)NR²R³, -S(O)₂NR²R³, -S(O)₂NR²Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR², -R¹⁰SO₂NR²R³, -R¹⁰SO₂R², -S(O)_mR², циано, нитро или азидо;

каждый R¹ является одинаковым или разным и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, галогеноалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, -R¹⁰циклоалкила, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OR², -OAy, -OHet, -R¹⁰OR², -NR²R³, -NR²Ay, -R¹⁰NR²R³, -R¹⁰NR²Ay, -R¹⁰C(O)R², -C(O)R², -CO₂R², -R¹⁰CO₂R², -C(O)NR²R³, -C(O)Ay, -C(O)NR²Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR²R³, -C(S)NR²R³, -R¹⁰C(S)NR²R³, -R¹⁰NHC(NH)NR²R³, -C(NH)NR²R³, -R¹⁰C(NH)NR²R³, -S(O)₂NR²R³, -S(O)₂NR²Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR², -R¹⁰SO₂NR²R³, -R¹⁰SO₂R², -S(O)_mR², циано, нитро или азидо;

каждое m независимо равно 0, 1 или 2;

каждый R¹⁰ является одинаковым или разным и независимо выбран из алкилена, циклоалкилена, алкенилена, циклоалкенилена и алкинилена;

p и q каждое независимо выбрано из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый из R² и R³ является одинаковым или разным и независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, -R¹⁰циклоалкила, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w и -R¹⁰NR⁴R⁵;

w равно 1-10;

каждый из R⁴ и R⁵ является одинаковым или разным и независимо выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила и алкинила;

Ay представляет собой арильную группу;

Het представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую или гетероарильную группу;

кольцо А представляет собой арил или гетероарил,

включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные.

Предпочтительно Х представляет собой NH.

Предпочтительно ссылки на алкил включают C₁-С₆алкил, ссылки на алкокси включают C₁-С₆алкокси и ссылки на галогеноалкил включают C₁-С₆галогеноалкил.

В одном из воплощений по меньшей мере p или q не равно 0. В другом воплощении как p, так и q каждое равно 1. В одном из воплощений p равно 1 и q равно 0-2.

Предпочтительно n равно 0, 1 или 2. Более предпочтительно n равно 1.

Предпочтительно R выбран из галогена, алкила, галогеноалкила, циклоалкила, -R¹⁰циклоалкила, Ay, Het, -OR², -R¹⁰OR², -NR²R³, -COR², -CO₂R², -CONR²R³, -SO₂NR²R³, циано, нитро или азидо. Более предпочтительно R выбран из галогена, алкила, галогеноалкила, циклоалкила, -R¹⁰циклоалкила, Ay, Het, -R¹⁰OR², -NR²R³, -COR², -CONR²R³, -SO₂NR²R³ или циано. Еще более предпочтительно R выбран из галогена, алкила или галогеноалкила. В одном воплощении R замещен по пара-положению относительно изображенного атома N.

Предпочтительно R¹ выбран из галогена, алкила, галогеноалкила, Ay, Het, -OR², -R¹⁰OR², -NR²R³, -COR², -CO₂R², -CONR²R³, -S(O)₂NR²R³, -S(O)_mR², циано, нитро или азидо. Более предпочтительно R¹ выбран из галогена, алкила, галогеноалкила, -OR², циано или нитро. В одном воплощении q предпочтительно равно 1 или 2, более предпочтительно 1.

В одном воплощении кольцо А предпочтительно представляет собой арил. Более предпочтительно кольцо А представляет собой фенил.

В другом воплощении кольцо А предпочтительно представляет собой гетероарил. Более предпочтительно гетероарил представляет собой пиримидинил, пиридил или бензотиазолил. Более предпочтительно гетероарил представляет собой пиримидинил или пиридил. Кроме того, q предпочтительно равно 0-2.

В одном воплощении, когда p не равно 0, тогда каждый R является одинаковым или разным и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, галогеноалкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, -R¹⁰циклоалкила, Ay, -NHR¹⁰Ay, Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR², -NR²R³, -NR₂Ay, -R¹⁰NR²R³, -R¹⁰NR²Ay, -R¹⁰C(O)R², -C(O)R², -CO₂R², -R¹⁰CO₂R², -C(O)NR²R³, -C(O)Ay, -C(O)NR²Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR¹⁰Het, -R¹⁰C(O)NR²R³, -C(S)NR²R³, -R¹⁰C(S)NR²R³, -R¹⁰NHC(NH)NR²R³, -C(NH)NR²R³, -R¹⁰C(NH)NR²R³, -S(O)₂NR²R³, -S(O)₂NR²Ay, -R¹⁰SO₂NHCOR², -R¹⁰SO₂NR²R³, -R¹⁰SO₂R², -S(O)_mR², циано, нитро или азидо.

Особо предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают

6-бром-N-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(4-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(4-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-пиримидин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлорид;

6-хлор-N-пиримидин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-пиридин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлорид;

6-бром-N-(5-пропилпиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-метокси-N-пиримидин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

N-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлорид;

6-бром-N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлорид;

6-бром-N-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-[(6-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил)амино]никотинонитрил;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-6-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

N-пиримидин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

2-бром-N-пиримидин-2-ил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклогепта[b]индол-6-амин;

6-метил-N-пиридин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлоридную соль;

метил-1-анилино-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-6-карбоксилат;

6-[(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил)амино]никотинонитрила гидрохлоридную соль;

N-фенил-6-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлорид;

N-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(3-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(3-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(1Н-индол-5-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(2-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(2-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(2-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин и

6-бром-N-(4-фторфенокси)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазола.

Еще более предпочтительные соединения включают

6-бром-N-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(4-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(4-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-пиримидин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амина гидрохлорид;

6-хлор-N-пиримидин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-пиридин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амина гидрохлорид;

6-бром-N-(5-пропилпиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

N-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амина гидрохлорид;

6-бром-N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлорид;

6-бром-N-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-[(6-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-ил)амино]никотинонитрил;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-6-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

2-бром-N-пиримидин-2-ил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклогепта[b]индол-6-амин;

6-метил-N-пиридин-2-ил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлоридную соль;

метил-1-анилино-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-6-карбоксилат;

6-[(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-ил)амино]никотинонитрила гидрохлоридную соль;

N-фенил-6-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлорид;

N-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(3-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(3-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(2-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(2-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(2-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин и

6-бром-N-(4-фторфенокси)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол.

Еще более предпочтительные соединения включают

6-бром-N-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-хлор-N-(4-метилфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(4-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(4-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

N-фенил-6-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амина гидрохлорид;

N-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(3-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(3-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(2-метоксифенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(2-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(2-фторфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин;

6-бром-N-(3,4-дихлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол-1-амин и

6-бром-N-(4-фторфенокси)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол.

Другое воплощение настоящего изобретения включает

включая соли, сольваты и фармацевтически функциональные производные,

где R⁶ представляет собой Н, алкил, -OR², -NR²R³, Ay, Het, -C(O)R², -CO₂R², -CONR²R^З, -S(O)_mR² или оксо, где R² и R³ такие, как определено выше, и

R⁷ представляет собой Н или алкил, при условии, что R⁶ и R⁷ оба не являются Н.

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой аспект настоящего изобретения включает соединение по настоящему изобретению для применения в качестве активного терапевтического вещества.

Другой аспект настоящего изобретения включает соединение по настоящему изобретению для использования в лечении или профилактике заболеваний и состояний, вызванных онкогенными вирусами, включая аденовирусы, ретровирусы, и семейством паповавирусов, включая полиомавирусы и папилломавирусы.

Другой аспект настоящего изобретения включает соединение по настоящему изобретению для использования в лечении или профилактике состояний или расстройств, вызванных HPV-инфекцией. В частности, состояние или заболевание представляет собой бородавки, генитальные бородавки, цервикальную дисплазию, рецидивирующий респираторный папилломатоз или виды рака, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией. Более конкретно, рак представляет собой виды аногенитального рака, рака головы и шеи и рака кожи. Более конкретно, виды аногенитального рака представляют собой цервикальный рак, рак анальной и перианальной областей, рак вульвы, рак влагалища и рак полового члена; виды рака головы и шеи представляют собой рак ротоглоточной области и пищевода; виды рака кожи представляют собой базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак.

Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарства для использования в лечении или профилактике онкогенных вирусов, включая аденовирусы, ретровирусы, и семейства паповавирусов, включая полиомавирусы и папилломавирусы. Таким образом, настоящее изобретение включает применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарства для использования в лечении или профилактике состояний или расстройств, вызванных HPV-инфекцией. Более конкретно, состояние или расстройство представляет собой бородавки, генитальные бородавки, цервикальную дисплазию, рецидивирующий респираторный папилломатоз или виды рака ассоциированные с папилломавирусной инфекцией.

Другой аспект настоящего изобретения охватывает способ лечения или профилактики онкогенных вирусов, аденовирусов, ретровирусов, небольших ДНК-содержащих онкогенных вирусов семейства аденовирусов и паповавирусов (таких как полиомавирусы и папилломавирусы), включающий введение соединения по настоящему изобретению. Таким образом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики состояний или расстройств, вызванных HPV-инфекцией, включающий введение соединения по настоящему изобретению. Более конкретно, состояние или расстройство представляет собой бородавки, генитальные бородавки, цервикальную дисплазию, рецидивирующий респираторный папилломатоз или виды. рака, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией.

Как указано в данном описании, p и q каждый независимо определен как 0, 1, 2, 3, 4 или 5. А именно, как будет очевидно специалисту в данной области, величина(ы) p и/или q не должны превышать количество замещаемых положений на изображенных кольцах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВОПЛОЩЕНИЯ

Термины использованы в своих принятых значениях. Следующие далее определения предназначены для уточнения определенных терминов, а не для их ограничения.

Используемый в данном описании термин "алкил" относится к прямому или разветвленному углеводороду, предпочтительно имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, который может быть возможно замещен со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Примеры "алкила", как использовано в данном описании, включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, изопентил, н-пентил и их замещенные варианты, но не ограничиваются этим.

Как использовано во всем описании, предпочтительное количество атомов, таких как атомы углерода, будет представлено, например фразой "С_x-С_yалкил", которая относится к алкильной группе, как определено в данном описании, содержащей конкретное количество атомов углерода. Аналогичная терминология будет применяться и к другим предпочтительным терминам, а также к диапазонам.

Используемый в данном описании термин "алкенил" относится к прямому или разветвленному алифатическому углеводороду, содержащему одну или более чем одну углерод-углеродную двойную связь, который может быть возможно замещен со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Примеры включают, но не ограничиваются этим, винил, аллил и тому подобное и их замещенные варианты.

Используемый в данном описании термин "алкинил" относится к прямому или разветвленному алифатическому углеводороду, содержащему одну или более чем одну углерод-углеродную тройную связь, который может быть возможно замещен со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил и тому подобное и их замещенные варианты.

Используемый в данном описании термин "алкилен" относится к прямому или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, предпочтительно имеющему от одного до десяти атомов углерода. Алкиленовые группы, как определено в данном описании, могут быть возможно замещены со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Примеры "алкилена", как использовано в данном описании, включают метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен и их замещенные варианты, но не ограничиваются этим.

Используемый в данном описании термин "алкенилен" относится к прямому или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, предпочтительно имеющему от одного до десяти атомов углерода, содержащему одну или более чем одну углерод-углеродную двойную связь, который может быть возможно замещен со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Примеры включают, но не ограничиваются этим, винилен, аллилен или 2-пропенилен и тому подобное и их замещенные варианты.

Используемый в данном описании термин "алкинилен" относится к прямому или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, предпочтительно имеющему от одного до десяти атомов углерода, содержащему одну или более чем одну углерод-углеродную тройную связь, который может быть возможно замещен со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинилен и тому подобное и их замещенные варианты.

Используемый в данном описании термин "циклоалкил" относится к возможно замещенному неароматическому циклическому углеводородному кольцу, возможно содержащему алкиленовый линкер, посредством которого данный циклоалкил может присоединяться, со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Типичные "циклоалкильные" группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и их замещенные варианты. Используемый в данном описании термин "циклоалкил" включает возможно замещенную конденсированную полициклическую углеводородную насыщенную кольцевую и ароматическую кольцевую систему, то есть полициклические углеводороды с меньшим, чем максимальное, количеством некумулятивных двойных связей, например когда насыщенное углеводородное кольцо (такое как циклопентильное кольцо) конденсировано с ароматическим кольцом (в данном описании "арилом", таким как бензольное кольцо) с образованием, например, такой группы, как индан.

Используемый в данном описании термин "циклоалкенил" относится к возможно замещенному неароматическому циклическому углеводородному кольцу, содержащему одну или более чем одну углерод-углеродную двойную связь и возможно содержащему алкиленовый линкер, посредством которого данный циклоалкенил может присоединяться, со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Типичные "циклоалкенильные" группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и их замещенные варианты.

Используемый в данном описании термин "циклоалкилен" относится к двухвалентному возможно замещенному неароматическому циклическому углеводородному кольцу со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Типичные "циклоалкиленовые" группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен и их замещенные варианты.

Используемый в данном описании термин "циклоалкенилен" относится к двухвалентному возможно замещенному неароматическому циклическому углеводородному кольцу, содержащему одну или более чем одну углерод-углеродную двойную связь, со множественными степенями замещения, включенными в объем настоящего изобретения. Типичные "циклоалкениленовые" группы включают, но не ограничиваются этим, циклопропенилен, циклобутенилен, циклопентенилен, циклогексенилен, циклогептенилен и их замещенные варианты.

Используемый в данном описании термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к возможно замещенной моно- или полициклической кольцевой системе с одной или более степенями ненасыщения, содержащей также один или более гетероатомов. Предпочтительные гетероатомы включают N, О и/или S, включая N-оксиды, оксиды серы и диоксиды. Предпочтительно кольцо является трех-двенадцатичленным и является либо полностью насыщенным, либо имеет одну или более степеней ненасыщения. В объеме настоящего определения находятся множественные степени замещения. Такие кольца могут быть возможно конденсированы с одним или более чем одним другим "гетероциклическим(и)" кольцом(ами) или циклоалкильным(и) кольцом(ами). Примеры "гетероциклических" групп включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран, пиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пирролидин, морфолин, тетрагидротиопиран и тетрагидротиофен.

Используемый в данном описании термин "арил" относится к возможно замещенному бензольному кольцу или к возможно замещенной конденсированной бензольной кольцевой системе, например антраценовой, фенантреновой или нафталиновой кольцевой системе. В объеме настоящего определения находятся множественные степени замещения. Примеры "арильных" групп включают, но не ограничиваются этим, фенил, 2-нафтил, 1-нафтил и их замещенные варианты.

Используемый в данном описании термин "гетероарил" относится к возможно замещенному моноциклическому пяти - семичленному ароматическому кольцу или к возможно замещенной конденсированной бициклической ароматической кольцевой системе, состоящей из двух таких ароматических колец. Эти гетероарильные кольца содержат также один или более атомов азота, серы и/или кислорода, причем N-оксиды, оксиды серы и диоксиды являются допустимыми замещениями гетероатомов. В объеме настоящего определения находятся множественные степени замещения. Примеры "гетероарильных" групп, используемых в данном описании, включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензтиофен, индол, индазол, бензимидазолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил и их замещенные варианты, но не должны ограничиваться этим.

Используемый в данном описании термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду.

Используемый в данном описании термин "галогеноалкил" относится к алкильной группе, как определено в данном описании, замещенной по меньшей мере одним галогеном. Примеры галогеноалкильных групп с разветвленной или прямой цепью, полезных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил, независимо замещенные одним или более галогеном, например фторо, хлоро, бромо и иодо. Термин "галогеноалкил" следует интерпретировать как включающий такие заместители, как перфторалкильные группы и тому подобное.

Используемый в данном описании термин "алкокси" относится к группе -OR^a, где R^a представляет собой алкил, как определено выше.

Используемый в данном описании термин "алкоксикарбонил" относится к таким группам, как

где R^a представляет собой алкильную группу, как определено в данном описании.

Используемый в данном описании термин "арилоксикарбонил" относится к таким группам, как

где Ay представляет собой арильную группу, как определено в данном описании.

Используемый в данном описании термин "гетероарилоксикарбонил" относится к таким группам, как

где Het представляет собой гетероарильную группу, как определено в данном описании.

Используемый в данном описании термин "нитро" относится к группе -NO₂.

Используемый в данном описании термин "циано" относится к группе -CN.

Используемый в данном описании термин "азидо" относится к группе -N₃.

Используемый в данном описании термин "ацил" относится к группе R^bC(O)-, где R^b представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклил, как каждый определен в данном описании.

Используемый в данном описании термин "оксо" относится к группе =O.

Кроме того, как использовано в данном описании, фраза "возможно замещенный" или ее варианты означает возможное замещение, включая множественные степени замещения, одной или более чем одной замещающей группой. Данную фразу не следует интерпретировать как удвоение замещений, описанных и изображенных в данном описании. Типичные возможные замещающие группы включают ацил; алкил; алкенил; алкинил; алкилсульфонил; алкокси; алкоксикарбонил; циано; галоген; галогеноалкил; гидрокси; нитро; арил, который может быть дополнительно замещен ацилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкилсульфонилом, циано, галогеном, галогеноалкилом, гидрокси или нитро; гетероарил, который может быть дополнительно замещен ацилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкилсульфонилом, циано, галогеном, галогеноалкилом, гидрокси или нитро; арилсульфонил, который может быть дополнительно замещен ацилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкилсульфонилом, циано, галогеном, галогеноалкилом, гидрокси или нитро; гетероарилсульфонил, который может быть дополнительно замещен ацилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкилсульфонилом, циано, галогеном, галогеноалкилом, гидрокси или нитро; арилокси, который может быть дополнительно замещен ацилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкилсульфонилом, циано, галогеном, галогеноалкилом, гидрокси или нитро; гетероарилокси, который может быть дополнительно замещен ацилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкилсульфонилом, циано, галогеном, галогеноалкилом, гидрокси или нитро; арилоксикарбонил, который может быть дополнительно замещен ацилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкилсульфонилом, циано, галогеном, галогеноалкилом, гидрокси или нитро; гетероарилоксикарбонил, который может быть дополнительно замещен ацилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкилсульфонилом, циано, галогеном, галогеноалкилом, гидрокси или нитро, или -N(R^*)₂, где для каждого случая R^* независимо выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, алкилсульфонила, арилсульфонила или гетероарилсульфонила, где в каждом случае такой арил или гетероарил может быть замещен одним или более чем одним из ацила, алкокси, алкила, алкенила, алкилсульфонила, циано, галогена, галогеноалкила, гидрокси или нитро, либо два R^* могут объединяться с образованием кольца, возможно имеющего дополнительные гетероатомы, возможно имеющего одну или более степеней замещения и возможно дополнительно замещенного ацилом, алкокси, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкилсульфонилом, циано, галогеном, галогеноалкилом, гидрокси или нитро.

Соединения формул (I) могут кристаллизоваться в виде более чем одной формы, свойство, известное как полиморфизм, и такие полиморфные формы (полиморфы) находятся в пределах объема формулы (I). Как правило, полиморфизм может иметь место как ответ на изменения в температуре, давлении или в том и другом. Полиморфизм также может быть результатом изменений в процессе кристаллизации. Полиморфы можно отличить по различным физическим характеристикам, известным в данной области, таким как картины дифракции рентгеновских лучей, растворимость и точка плавления.

Некоторые из раскрытых в данном описании соединений содержат один или более чем один хиральный центр либо иным образом могут существовать в виде многочисленных стереоизомеров. Объем настоящего изобретения охватывает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. Кроме того, в объем изобретения включены индивидуальные изомеры соединений, представленных формулой (I), а также любые полностью или частично уравновешенные их смеси. Настоящее изобретение также охватывает индивидуальные изомеры соединений, представленных приведенными выше формулами, в виде смеси с их изомерами, в которых один или более чем один хиральный центр инвертирован.

В типичном случае, но не всегда, соли по настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми солями. Соли, подпадающие под термин "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений по этому изобретению. Соли соединений по настоящему изобретению могут включать соли присоединения кислоты. Типичные соли включают соли ацетата, бензолсульфоната, бензоата, бикарбоната, бисульфата, битартрата, бората, кальция эдетата, камзилата, карбоната, клавуланата, цитрата, дигидрохлорида, эдизилата, эстолата, эзилата, фумарата, глуцептата, глюконата, глутамата, гликолиларсанилата, гексилрезорцината, гидрабамина, гидробромида, гидрохлорида, гидроксинафтоата, иодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурата, малата, малеата, манделата, мезилата, метилсульфата, монокалия малеата, муката, напзилата, нитрата, N-метилглюкамина, оксалата, памоата (эмбоната), пальмитата, пантотената, фосфата/дифосфата, полигалактуроната, калия, салицилата, натрия, стеарата, субацетата, сукцината, сульфата, танната, тартрата, теоклата, тозилата, триэтиодида, триметиламмония и валерата. Другие соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении соединений по этому изобретению, и их следует рассматривать как дополнительный аспект изобретения.

Используемый в данном описании термин "сольват" относится к комплексу с вариабельной стехиометрией, образованному растворенным веществом (в этом изобретении соединением формулы I или его солью или физиологически функциональным производным) и растворителем. Такие растворители, для цели изобретения, не должны влиять на биологическую активность растворенного вещества. Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно, чтобы используемый растворитель был фармацевтически приемлемым растворителем. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту. Более предпочтительно, когда используемым растворителем является вода.

Используемый в данном описании термин "физиологически функциональное производное" относится к любому фармацевтически приемлемому производному соединения по настоящему изобретению, которое при введении млекопитающему способно давать (напрямую или опосредовано) соединение по настоящему изобретению или его активный метаболит. Такие производные, например сложные эфиры и амиды, будут очевидны специалистам в данной области без излишнего экспериментирования. Ссылка может быть сделана на учебное пособие Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5^th Edition, Vol.1: Principles and Practice, которое включено в данное описание посредством ссылки на ту часть, которая знакомит с физиологически функциональными производными.

Используемый в данном описании термин "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое будет вызывать биологический или терапевтический ответ ткани, системы, животного или человека, устанавливаемый, например, исследователем или клиническим врачом. Термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое при сравнении с соответствующим субъектом, не получавшим такого количества, приводит к улучшенному лечению, заживлению, предупреждению или уменьшению заболевания, расстройства или побочного действия или к снижению скорости прогрессирования заболевания или расстройства. В свой объем термин также включает количества, эффективные для усиления обычного физиологического действия. Для применения в терапии терапевтически