Новые производные имидазолидина, их получение и их применение в качестве антагонистов vla-4

Новые производные имидазолидина, их получение и их применение в качестве антагонистов vla-4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазолидина формулы I,

I

в которой B, E, W, Y, R, R², R³, R³⁰, e и h имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I представляют собой ценные фармацевтически активные соединения, которые пригодны, например, для лечения воспалительных заболеваний, например ревматоидного артрита, или аллергических заболеваний. Соединения формулы I представляют собой ингибиторы адгезии и миграции лейкоцитов и/или антагонисты рецептора адгезии VLA-4, относящегося к группе интегринов. Они в целом подходят для лечения заболеваний, которые вызваны или связаны с нежелательной степенью адгезии лейкоцитов и/или миграции лейкоцитов, или в которых играют роль взаимодействия между клетками или между клетками и матриксом, основанные на взаимодействиях рецепторов VLA-4 с их лигандами. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I, к применению соединений и к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения формулы I.

Интегрины представляют собой группу рецепторов адгезии, которые играют существенную роль в процессах межклеточного связывания и связывания между клетками и внеклеточным матриксом. Они обладают αβ-гетеродимерной структурой, имеют широкое клеточное распределение и проявляют высокую степень эволюционного консерватизма. Интегрины включают, например, рецептор фибриногена на тромбоцитах крови, причем данный рецептор взаимодействует, в частности, с последовательностью RGD фибриногена, и рецептор витронектина на остеокластах, причем данный рецептор взаимодействует, в частности, с последовательностью RGD витронектина или остеопонтином. Интегрины делятся на три основные группы, т.е. подсемейство β2, содержащее представители LFA-1, Mac-1 и p150/95, которые являются ответственными, в частности, за межклеточные взаимодействия в иммунной системе, и подсемейства β1 и β3, представители которых в принципе модулируют адгезию клеток к компонентам внеклеточного матрикса (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Интегрины, относящиеся к подсемейству β1, которые также называют белками VLA (антигена очень поздней (активации)), включают, по меньшей мере, 6 рецепторов, которые специфически взаимодействуют с фибронектином, коллагеном и/или ламинином в качестве лигандов. Внутри семейства VLA интегрин VLA-4 (α4β1) является пока атипичным, поскольку он, главным образом, ограничен лимфоидными и миелоидными клетками, и в данных клетках является ответственным за межклеточные взаимодействия с большим количеством других клеток. Например, VLA-4 опосредует взаимодействие Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов со связывающим гепарин II фрагментом фибронектина (FN) плазмы человека. Связывание VLA-4 со связывающим гепарин II фрагментом фибронектина плазмы основано, в частности, на взаимодействии с последовательностью LDVP. В отличие от рецептора фибриногена или рецептора витронектина VLA-4 не является типичным интегрином, связывающим RGD (Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Обычно лейкоциты, которые циркулируют в крови, проявляют лишь низкую степень аффинности с сосудистыми эндотелиальными клетками, которые выстилают кровеносные сосуды. Цитокины, которые высвобождаются из воспаленной ткани, активируют эндотелиальные клетки и, таким образом, экспрессию большого числа антигенов клеточной поверхности. Данные антигены включают, например, молекулы адгезии ELAM-1 (молекула 1 адгезии эндотелиальных клеток, также именуемая Е селектином), которые связывают нейтрофилы, наряду с другими, ICAM-1 (молекула 1 межклеточной адгезии), которая взаимодействует с LFA-1 (антиген 1, связанный с функцией лейкоцитов) на лейкоцитах, и VCAM-1 (молекула 1 адгезии сосудистых клеток), которая связывает различные лейкоциты, наряду с другими, лимфоциты (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Как и ICAM-1, VCAM-1 является членом суперсемейства гена иммуноглобулина. VCAM-1 (сначала известная как INCAM-110) была идентифицирована как молекула адгезии, которая индуцирована на эндотелиальных клетках воспалительными цитокинами, такими как TNF и IL-1 и липополисахариды (LPS). Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) продемонстрировали, что VLA-4 и VCAM-1 образуют пару рецептор-лиганд, которая опосредует адгезию лимфоцитов с активированным эндотелием. Связывание VCAM-1 с VLA-4 не происходит здесь посредством взаимодействия VLA-4 с последовательностью RGD, поскольку VCAM-1 не содержит такой последовательности (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). Однако VLA-4 также появляется на других лейкоцитах, и прилипание лейкоцитов, отличных от лимфоцитов, также опосредуется через механизм адгезии VCAM-1/VLA-4. Таким образом, VLA-4 представляет единичный пример рецептора интегрина β1, который посредством лигандов VCAM-1 и фибронектина играет существенную роль и в межклеточных взаимодействиях, и во взаимодействиях между клетками и внеклеточным матриксом.

Молекулы адгезии, вызванной цитокином, играют важную роль в мобилизации лейкоцитов во внесосудистые области ткани. Лейкоциты мобилизуются в области воспалительной ткани молекулами клеточной адгезии, которые экспрессированы на поверхности эндотелиальных клеток и служат в качестве лигандов для белков или белковых комплексов (рецепторов) клеточной поверхности лейкоцитов (термины «лиганд» и «рецептор» можно также использовать взаимозаменяемо). Лейкоциты из крови должны, прежде всего, прилипнуть к эндотелиальным клеткам перед тем, как они будут способны мигрировать в синовиальную оболочку. Поскольку VCAM-1 связывается с клетками, которые несут интегрин VLA-4 (α4β1), такими как эозинофилы, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты и нейтрофилы, она и механизм VCAM-1/VLA-4 ответственны за функцию мобилизации таких клеток из потока крови в инфицированные области и очаги воспаления (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175). Механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 был связан с рядом физиологических и патологических процессов. В дополнение к индуцированному цитокином эндотелию VCAM-1 также экспрессируется, наряду с другими, следующими клетками: миобластами, лимфоидными дендритными клетками и тканевыми макрофагами, ревматоидной синовиальной оболочкой, нервными клетками, стимулированными цитокином, париетальными эпителиальными клетками капсулы Боумена, почечным канальцевым эпителием, воспаленной тканью в связи с отторжением трансплантата сердца и почек и интерстициальной тканью в связи с реакцией трансплантат против хозяина. Обнаружено также, что VCAM-1 экспрессирована в тех областях артериальной эндотелиальной ткани, которые соответствуют ранним атеросклеротическим бляшкам на модели у кроликов. Кроме того, VCAM-1 экспрессирована на фолликулярных дендритных клетках в лимфоузлах человека и присутствует на стромальных клетках костного мозга, например в ротовой полости. Последние из указанных обнаруженных данных свидетельствуют о том, что VCAM-1 несет функцию в развитии В клеток. Кроме присутствия на клетках гематопоэтического происхождения, VLA-4 также обнаруживают, например, на линиях клеток меланомы, и механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 был связан с метастазами таких опухолей (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).

Основная форма, в которой VCAM-1 встречается in vivo на эндотелиальных клетках и которая представляет собой доминантную форму in vivo, обозначена как VCAM-7D и несет 7 доменов иммуноглобулина. Аминокислотные последовательности доменов 4, 5 и 6 напоминают таковые доменов 1, 2 и 3. Четвертый домен удален альтернативным сплайсингом в другой форме, которая составлена из шести доменов и которая обозначена здесь как VCAM-6D. VCAM-6D способна также связывать клетки, экспрессирующие VLA-4.

Дополнительную информацию в отношении VLA-4, VCAM-1, интегринов и белков адгезии можно найти, например, в статьях Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p. 79 и Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

По причине роли механизма VCAM-1/VLA-4 в процессах клеточной адгезии, которые важны, например, при инфекциях, воспалениях и атеросклерозе, предпринимали попытки борьбы с указанными заболеваниями, в частности, например, воспалениями (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203), вмешательством в указанные адгезионные процессы. Одним из способов осуществления этого является применение моноклональных антител, которые направлены против VLA-4. Моноклональные антитела (Mabs) данного типа, которые, как антагонисты VLA-4, блокируют взаимодействие между VCAM-1 и VLA-4, известны. Так, антитела против VLA-4 HP2/1 и HP1/3, например, ингибируют адгезию клеток Ramos (клеток, подобных В клеткам), экспрессирующих VLA-4, к эндотелиальным клеткам пупочного канатика человека и к клеткам COS, трансфицированным VCAM-1. Таким же образом, антитело против VCAN-1 4В9 ингибирует адгезию клеток Ramos, клеток Jurkat (клеток, подобных Т-клеткам) и клеток HL60 (клеток, подобных гранулоцитам) к клеткам COS, которые были трансфицированы продуктами генной инженерии, которые вызывают экспрессию VCAM-6D и VCAM-7D. Данные in vitro, полученные с использованием антител, которые направлены против субъединицы α4 VLA-4, показывают, что адгезия лимфоцитов к синовиальным эндотелиальным клеткам, которая играет роль при ревматоидном артрите, блокируется (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

Эксперименты in vivo показали, что моноклональное антитело Mab против α4 может ингибировать экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит. Моноклональное антитело, направленное против цепи α4 VLA-4, аналогичным образом блокирует миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Способность антител оказывать эффект на механизм зависимой от VLA-4 адгезии также исследовали на модели астмы для изучения роли VLA-4 в мобилизации лейкоцитов в воспаленную легочную ткань (WO-A-93/13798). Введение антител против VLA-4 ингибировало реакцию поздней фазы и повышенную реакцию дыхательных путей у овец с аллергией. Значение VLA-4 в качестве мишени для лечения астмы подробно обсуждается в публикации Metzger, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 467.

Механизм зависимой от VLA-4 клеточной адгезии также исследовали на модели воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) у приматов. На данной модели, которая соответствует язвенному колиту у людей, введение антитела против α4 привело к значительному уменьшению острого воспаления.

В дополнение к этому, было продемонстрировано, что зависимая от VLA-4 клеточная адгезия играет роль при следующих клинических состояниях, включая следующие хронические воспалительные процессы: ревматоидный артрит (Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), сахарный диабет (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), системная красная волчанка (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), аллергии отсроченного типа (аллергия IV типа) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77), рассеянный склероз (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), малярия (Oskenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), атеросклероз (O'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945; Shih et al., Circ. Res. 1999, 84, 345), трансплантация (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867), различные злокачественные заболевания, например меланома (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), лимфома (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) и другие (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

Взаимодействие VLA-4 с VCAM-1 и фибронектином было связано с некоторыми патофизиологическими процессами при сердечно-сосудистых заболеваниях. В клеточной системе in vitro иммигрировавшие нейтрофилы ингибируют укорочение (отрицательную инотропию) кардиомиоцитов на 35%. Можно было ингибировать данный отрицательный инотропный эффект нейтрофилов антителом против α4, но не антителом против CD18 (Poon et al., Circ. Res. 1999, 84, 1245). Значение VLA-4 в патогенезе атеросклероза было продемонстрировано на мышиной модели атеросклероза. Так, пептид CS-1, который направлен против участка связывания VLA-4 на фибронектине, ингибирует мобилизацию лейкоцитов и накопление жира в аорте и, следовательно, образование атеросклеротических бляшек у мышей, получавших атерогенный рацион, с исключением рецепторов липопротеида низкой плотности (ЛНП) (Shih et al., Circ. Res. 1999, 84, 345). С использованием того же пептида CS-1 было, кроме того, возможно показать на модели гетеротопической трансплантации сердца у кроликов, что формирование васкулопатии трансплантата можно значительно уменьшить блокадой взаимодействия VLA-4 и фибронектина (Molossi et al., J. Clin. Invest. 1995, 95, 2601). В публикации WO-A-00/02903 описаны CS-1 пептидомиметики, которые содержат в молекуле единицу аспарагиновой кислоты или ее производное и которые ингибируют связывание VLA-4 с последовательностью CS-1 фибронектина белка матрикса.

Соответственно, блокада VLA-4 подходящими антагонистами предоставляет возможности достижения эффективного лечения, в частности, например, лечения различных воспалительных состояний, включая астму и ВЗК. Особая уместность антагонистов VLA-4 для лечения ревматоидного артрита следует, как уже было указано, из того обстоятельства, что лейкоциты из крови должны, прежде всего, прилипнуть к эндотелиальным клеткам перед тем, как они будут способны мигрировать в синовиальную оболочку, и из того обстоятельства, что рецептор VLA-4 играет роль при данной адгезии. Выше уже было упомянуто, что воспалительные агенты индуцируют VCAM-1 на эндотелиальных клетках (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) и что различные лейкоциты мобилизуются в области инфекции и очаги воспаления. В связи с этим Т-клетки прилипают к активированному эндотелию главным образом посредством механизмов адгезии LFA-1/ICAM-1 и VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). При ревматоидном артрите способность VLA-4 связываться с VCAM-1 возрастает на большинстве синовиальных Т-клетках (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Кроме того, наблюдалась возросшая адгезия синовиальных Т-клеток к фибронектину (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). Таким образом, происходит стимулирующая регуляция VLA-4 и в отношении его экспрессии, и в отношении его функции на Т-лимфоцитах ревматоидной синовиальной оболочки. Блокированием связывания VLA-4 с его физиологическими лигандами, VCAM-1 и фибронектином можно эффективно предотвратить или облегчить суставные воспалительные процессы. Это также подтверждается экспериментами с использованием антитела HP2/1, которые были проведены на крысах Lewis, страдающих адъювантным артритом и у которых наблюдали эффективное предотвращение заболевания (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). Таким образом, VLA-4 представляет собой важную терапевтическую молекулу-мишень.

Упомянутые выше антитела против VLA-4 и применение антител в качестве антагонистов VLA-4 описаны в патентных заявках WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 и WO-A-95/19790. В патентных заявках WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 и WO-A-96/20216 описаны пептидные соединения, которые представляют собой антагонисты VLA-4. Однако применение антител и пептидных соединений в качестве фармацевтических препаратов имеет недостатки, например отсутствие доступности при пероральном применении, способность быстро распадаться или иммуногенное действие при длительном введении, и поэтому существует необходимость в антагонистах VLA-4, обладающих благоприятным профилем свойств для применения при лечении и профилактике различных болезненных состояний.

В публикациях WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5658935, US-A-5686421, US-A-5389614, US-A-5397796, US-A-5424293 и US-A-5554594 описаны замещенные 5-членные гетероциклы, которые обладают амино, амидино или гуанидино функцией на N-конце молекулы и которые проявляют эффекты, ингибирующие агрегацию тромбоцитов. В публикации ЕР-А-796855 описаны другие гетероциклы, которые представляют собой ингибиторы резорбции кости. В публикациях ЕР-А-842943, ЕР-А-842945 и ЕР-А-842944 описано, что соединения данного ряда и другие соединения, к удивлению, также ингибируют адгезию лейкоцитов и являются антагонистами VLA-4.

В публикациях ЕР-А-903353, ЕР-А-905139, ЕР-А-918059, WO-99/23063, WO-A-99/24398, WO-A-99/54321, WO-A-99/60015 и WO-A-00/69831 описаны другие соединения, которые ингибируют адгезию лейкоцитов и являются антагонистами VLA-4. Дальнейшие исследования показали, что соединения настоящего изобретения, к удивлению, также являются сильными ингибиторами адгезии лейкоцитов и антагонистами VLA-4.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

I

в которой W представляет двухвалентный остаток из ряда R¹-A-C(R¹³), R¹-A-C(R¹³)=C,

в которых кольцевые системы

могут содержать один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома из ряда азота, кислорода и серы, могут быть насыщенными или мононенасыщенными или полиненасыщенными и могут быть замещены 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R¹³ и/или одним или двумя оксозаместителями и/или тиоксозаместителями, и в которых L представляет C(R¹³) или N, и в которых m1 и m2 равны, независимо друг от друга, одному из чисел 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, но сумма m1 + m2 равна одному из чисел 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Y представляет карбонильную группу, тиокарбонильную группу или метиленовую группу;

А представляет прямую связь, один из двухвалентных остатков (C₁-C₆)-алкилена, (C₃-C₇)-циклоалкилена, фенилена, фенилен-(C₁-C₆)-алкила и фенилен-(C₂-C₆)-алкенила, или представляет двухвалентный остаток 5-членного или 6-членного, насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может содержать один или два кольцевых атома азота и может быть монозамещен или дизамещен одинаковыми или различными заместителями из ряда (C₁-C₆)-алкила, оксо и тиоксо, где в остатках фениленалкила и фениленалкенила остаток R¹ связан с фениленовой группой;

В представляет двухвалентный остаток из ряда (C₁-C₆)-алкилена, (C₂-C₆)-алкенилена, фенилена, фенилен-(C₁-C₃)-алкила, (C₁-C₃)-алкиленфенила и (C₁-C₃)-алкиленфенил-(C₁-C₃)-алкила, где (C₁-C₆)-алкиленовый остаток и (C₂-C₆)-алкениленовый остаток являются незамещенными или замещены одним или более одинаковыми или различными остатками из ряда (C₁-C₈)-алкила, (C₂-C₈)-алкенила, (C₂-C₈)-алкинила, (C₃-C₁₀)-циклоалкила, (C₃-C₁₀)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкила, необязательно замещенного (C₆-C₁₄)-арила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₆)-алкила, который необязательно замещен в арильном остатке, необязательно замещенного гетероарила и гетероарил-(C₁-C₆)-алкила, который необязательно замещен в гетероарильном остатке;

Е представляет тетразолил, (R⁸O)₂P(O), R¹⁰OS(O)₂, R⁹NHS(O)₂, R⁶CO, R⁷CO, R¹⁰CO, HCO, R⁸O-CH₂, R⁸CO-O-CH₂, R^8aO-CO-O-CH₂ или (R⁸O)₂P(O)-O-CH₂;

R представляет водород, (C₁-C₈)-алкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке, необязательно замещенный гетероарил или гетероарил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в гетероарильном остатке, где все остатки R независимы друг от друга и остатки R могут быть одинаковыми или различными;

R¹ представляет водород, (C₁-C₁₀)-алкил, который может быть необязательно монозамещен или полизамещен фтором, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, R²¹-((C₆-C₁₄)-арил), который необязательно замещен в арильном остатке, (R²¹-((C₆-C₁₄)-арил))-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке, остаток Het или остаток Het-(C₁-C₈)-алкила, или представляет один из остатков X-NH-C(=NH)-R²⁰-, X¹-NH-R²⁰-, R²¹O-R²⁰-, R²¹N(R²¹)-R²⁰-, R²¹C(O)-, R²¹O-C(O)-, R²²N(R²¹)-C(O)-, R²²C(O)-N(R²¹)-, R²¹O-N=, оксо и тиоксо;

Х представляет водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкилкарбонил, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил, (C₁-C₁₀)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкоксикарбонил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арилкарбонил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арилоксикарбонил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₆)-алкоксикарбонил, который может быть также замещен в арильном остатке, циано, гидроксил, (C₁-C₆)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₆)-алкокси, необязательно замещенный в арильном остатке, или амино;

Х¹ имеет одно из значений Х или представляет R'-NH-C(=N-R"), в котором R' и R", независимо друг от друга, имеют одно из значений Х;

R² представляет водород, (C₁-C₈)-алкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке, или (C₃-C₈)-циклоалкил;

R³ представляет водород, (C₁-C₁₀)-алкил, который может быть необязательно монозамещен или полизамещен фтором, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке, необязательно замещенный гетероарил, гетероарил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в гетероарильном остатке, (C₃-C₈)-циклоалкил, (C₃-C₈)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₂-C₈)-алкенил, (C₂-C₈)-алкинил, R¹¹NH, CON(CH₃)R⁴, CONHR⁴, COOR²¹, COOR¹⁵, CON(CH₃)R¹⁵ или CONHR¹⁵;

R⁴ представляет водород или (C₁-C₁₀)-алкил, который является незамещенным или монозамещен или полизамещен одинаковыми или различными остатками из ряда гидроксила, (C₁-C₈)-алкокси, R⁵, необязательно замещенного (C₃-C₈)-циклоалкила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди-((C₁-C₁₀)-алкил)аминокарбонила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкоксикарбонила, необязательно замещенного в арильном остатке, (C₁-C₈)-алкоксикарбонила, R⁶-CO, R⁷-CO, тетразолила и трифторметила;

R⁵ представляет необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке, или остаток необязательно замещенного моноциклического или бициклического, 5-членного-12-членного гетероциклического кольца, которое может быть ароматическим, частично насыщенным или полностью насыщенным и которое может содержать 1, 2 или 3 одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда азота, кислорода и серы;

R⁶ представляет остаток природной или неприродной аминокислоты, остаток иминокислоты, остаток необязательно N-(C₁-C₈)-алкилированной или N-((C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкилированной) азааминокислоты, где арильный остаток может быть необязательно замещен, или представляет остаток дипептида, трипептида или тетрапептида, или их сложный эфир или амид, где функциональные группы могут быть защищены защитными группами и где атомы азота в амидных группах группы R⁶-CO могут нести остаток R в качестве заместителя;

R⁷ представляет остаток 5-членного-10-членного, насыщенного моноциклического или полициклического гетероцикла, который связан через кольцевой атом азота, который может содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных дополнительных кольцевых гетероатомов из ряда кислорода, азота и серы и который может быть необязательно замещен у атомов углерода и у дополнительных кольцевых атомов азота, где дополнительные кольцевые атомы азота могут нести, в качестве заместителей, одинаковые или различные остатки из ряда водорода, R^h, HCO, R^hCO, R^hO-CO, HO-CO-(C₁-C₄)-алкила и R^hO-CO-(C₁-C₄)-алкила, и R^h представляет (C₁-C₈)-алкил, (C₃-C₈)-циклоалкил, (C₃-C₈)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил или (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке;

R⁸ представляет водород, (C₁-C₁₀)-алкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил или (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, необязательно замещенный в арильном остатке, где остатки R⁸ независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R^8a имеет, независимо от R⁸, одно из значений R⁸, за исключением водорода;

R⁹ представляет водород, аминокарбонил, (C₁-C₁₀)-алкиламинокарбонил, (C₃-C₈)-циклоалкиламинокарбонил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-ариламинокарбонил, (C₁-C₁₀)-алкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил или (C₃-C₈)-циклоалкил;

R¹⁰ представляет гидроксил, (C₁-C₁₀)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкокси, необязательно замещенный в арильном остатке, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арилокси, (C₁-C₈)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси, который необязательно замещен в арильном остатке, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₆)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси, который необязательно замещен в арильном остатке, (C₁-C₈)-алкоксикарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арилоксикарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси, который необязательно замещен в арильном остатке, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₆)-алкоксикарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси, который необязательно замещен в арильном остатке, амино, моно- или ди-((C₁-C₁₀)-алкил)амино или R⁸R⁸N-CO-(C₁-C₆)-алкокси, в котором остатки R⁸ независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R¹¹ представляет водород, R^12a, R^12a-CO, H-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^12b-CS, R^12a-S(O)₂ или R^12b-S(O)₂;

R^12а представляет (C₁-C₁₀)-алкил, (C₂-C₈)-алкенил, (C₂-C₈)-алкинил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке, необязательно замещенный гетероарил, гетероарил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в гетероарильном остатке, или остаток R¹⁵;

R^12b представляет амино, ди-((C₁-C₁₀)-алкил)амино или R^12а-NH;

R¹³ представляет водород, (C₁-C₆)-алкил, который может быть необязательно монозамещен или полизамещен фтором, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₆)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке, (C₃-C₈)-циклоалкил или (C₃-C₈)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкил;

R¹⁵ представляет R¹⁶-(C₁-C₆)-алкил или представляет R¹⁶;

R¹⁶ представляет 6-членный-24-членный бициклический или трициклический остаток, который является насыщенным или частично ненасыщенным и который может также содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда азота, кислорода и серы и который может также быть замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями из ряда (C₁-C₄)-алкила и оксо;

R²⁰ представляет прямую связь или двухвалентный остаток (C₁-C₆)-алкилена;

R²¹ представляет водород, (C₁-C₈)-алкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке, остаток Het или остаток Het-(C₁-C₈)-алкила, в котором алкильные остатки могут быть монозамещены или полизамещены фтором, и, когда остатки R²¹ встречаются более одного раза, они независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R²² представляет R²¹-, R²¹-O-, R²¹-N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R²¹O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- или R²¹C(O)-N(R²¹)-;

R³⁰ представляет один из остатков R³²(R)N-CO-N(R)-R³¹, R³²(R)N-CS-N(R)-R³¹, R³²(R)N-S(O)_n-N(R)-R³¹, R³²-CO-N(R)-R³¹, R³²-CS-N(R)-R³¹, R³²-S(O)_n-N(R)-R³¹, R³²(R)N-CO-R³¹, R³²(R)N-CS-R³¹, R³²(R)N-S(O)_n-R³¹, R³²-CO-R³¹, R³²-CS-R³¹, R³²-S(O)_n-R³¹ или R^12а-O-CO-N(R)-R³¹;

R³¹ представляет двухвалентный остаток -R³³-R³⁴-R³⁵-R³⁶-, где R³⁶ связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;

R³² представляет водород, (C₁-C₈)-алкил, который может быть необязательно замещен 1-8 атомами фтора, (C₂-C₈)-алкенил, (C₂-C₈)-алкинил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, необязательно замещенный (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в арильном остатке, необязательно замещенный гетероарил или гетероарил-(C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен в гетероарильном остатке;

R³³ представляет прямую связь или двухвалентный остаток (C₁-C₆)-алкилена;

R³⁴ представляет двухвалентный остаток из ряда (C₁-C₈)-алкилена, (C₃-C₁₂)-циклоалкилена, (C₆-C₁₂)-бициклоалкилена, (C₆-C₁₂)-трициклоалкилена, необязательно замещенного (C₆-C₁₄)-арилена и необязательно замещенного гетероарилена;

R³⁵ представляет прямую связь или двухвалентный остаток (C₁-C₈)-алкилена;

R³⁶ представляет прямую связь, группу -СО- или группу -S(O)_n-;

Het представляет остаток моноциклического или полициклического, 4-членного-14-членного, ароматического или неароматического кольца, которое содержит 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда азота, кислорода и серы и может быть необязательно замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями;

e и h, независимо друг от друга, равны 0 или 1;

n равно 1 или 2, где, когда они встречаются более одного раза, числа n независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли.

Когда остатки или заместители могут встречаться более чем один раз в соединениях формулы I, они все могут, обычным образом, независимо друг от друга иметь данные значения и быть одинаковыми или различными. Если остатки составлены из двух или более компонентов, таких как, например, арилалкил, свободная связь, посредством которой остаток связан, расположена на компоненте, который определен в правом конце названия, то есть в случае арилалкильного остатка, свободная связь находится на алкильной группе, к которой арильная группа затем присоединяется в качестве заместителя.

Алкильные остатки могут быть с прямой цепью или разветвленными. Это также относится к случаям, когда они несут заместители или встречаются в виде заместителей других остатков, например, в алкоксиостатках, алкоксикарбонильных остатках или арилалкильных остатках. Примерами подходящих алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-гептадецил, н-октадецил, изопропил, изобутил, изопентил, изогексил, 3-метилпентил, неопентил, неогексил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-бутил и трет-пентил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), втор-бутил, трет-бутил (=1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Если алкильные остатки замещены атомами фтора, то они при отсутствии других указаний могут содержать, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов фтора. Например, метильная группа в замещенном фтором алкильном остатке может присутствовать в виде трифторметильной группы. Примерами замещенных фтором алкильных остатков являются трифторметил, 2-фторфенил, 2,2,2-трифторэтил и гептафторизопропил.

Алкиленовые производные (=алкандиильные производные), которые представляют собой двухвалентные остатки, полученные из алкана, могут аналогичным образом быть с прямой цепью или разветвленными. Они могут быть связаны через любое требуемое положение. Примерами алкиленовых производных являются двухвалентные остатки, которые соответствуют указанным выше одновалентным остаткам, например метилен, этилен (=1,2-этилен или 1,1-этилен), триметилен (=1,3-пропилен), тетраметилен (=1,4-бутилен), пентаметилен, гексаметилен или метилен или этилен, который замещен алкильными остатками. Примерами замещенного метилена являются метиленовые группы, которые несут метильную группу, этильную группу, группу н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, н-гексила или две метильные группы в качестве заместителей. Замещенный этилен может быть замещен на одном или другом атоме углерода или на обоих атомах углерода.

Алкенильные остатки и алкениленовые остатки (=алкендиильные остатки) и алкинильные остатки могут также быть с прямой цепью или разветвленными. Примерами алкенильных остатков являются винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил и 3-метил-2-бутенил. Примерами алкениленовых остатков являются винилен, пропенилен и бутенилен. Примерами алкинильных остатков являются этинил, 1-пропинил и пропаргил.

Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил, которые могут также быть замещены, например, одним или более, например одним, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или различными (C₁-C₄)-алкильными остатками. Примерами замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил. Данные объяснения в отношении одновалентных циклоалкильных остатков относятся, соответствующим образом, к циклоалкиленовым остаткам (=циклоалкандиильным остаткам), то есть двухвалентным остаткам, которые получают из циклоалканов. Циклоалкиленовые остатки могут быть связаны через любые требуемые положения.

Бициклоалкильные остатки и трициклоалкильные остатки и 6-членные-24-членные бициклические и трициклические остатки, которые представляют R¹⁶, формально получают удалением атома водорода из бициклов и трициклов, соответственно. Лежащие в основе бициклы и трициклы могут содержать только атомы углерода в качестве членов кольца, то есть они могут представлять бициклоалканы или трициклоалканы, или они могут, в случае остатков, которые представляют R¹⁶, также содержать от одного до четырех одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда азота, кислорода и серы, то есть они могут представлять аза-, окса- и тиабициклоалканы и -трициклоалканы. Когда кольцевые гетероатомы присутствуют, предпочтительно присутствует один или два кольцевых гетероатома, в частности атома азота или атома кислорода. Кольцевые гетероатомы могут занимать любые желательные положения в бициклической или трициклической системе; они могут присутствовать в мостиках остатка или, в случае атомов азота, также в головных частях мостиков. И бициклоалканы, и трициклоалканы, а также их гетероаналоги могут быть полностью насыщенными или содержать одну или более двойных связей. Предпочтительно, они являются полностью насыщенными или содержат одну или две двойные связи; особенно предпочтительно, они являются полностью насыщенными. И бициклоалканы, и трициклоалканы, а также гетероаналоги, и насыщенные, и ненасыщенные представители могут быть незамещенными, или они могут быть замещены в любом желательном и подходящем положениях одной или более оксогруппами и/или одной или более, например одной, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или различными (C₁-C₄)-алкильными группами, например метильными группами и/или изопропильными группами, предпочтительно метильными группами. Свободная связь бициклического или трициклического остатка может быть расположена в любом произвольном положении в молекуле; остаток может, следовательно, быть связан через атом головной части мостика или атом в мостике остатка. Св