Производные 4-амино-6-фенилпирроло[2,3] пиримидина, обладающие ингибирующим действием в отношении действия тирозинкиназы, их применение и способы получения (варианты)

Производные 4-амино-6-фенилпирроло[2,3] пиримидина, обладающие ингибирующим действием в отношении действия тирозинкиназы, их применение и способы получения (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина и к способам их получения, к фармацевтическим композициям, включающим такие производные, и к применению таких производных самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, при приготовлении фармацевтических композиций для лечения преимущественно пролиферативного заболевания, такого как опухоль.

Изобретение относится к производным 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина формулы I

в которой R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный алкил или циклоалкил, гетероциклический радикал, связанный посредством кольцевого углеродного атома, или радикал формулы R₄-Y-(C=Z)-, в которой R₄ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, Y либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил, a Z обозначает атом кислорода, серы или иминогруппу, при условии, что R₁ и R₂ оба не обозначают водородный атом; или

R₁ и R₂ совместно с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклический радикал;

R₃ обозначает гетероциклический радикал или незамещенный или замещенный ароматический радикал;

G обозначает С₁-С₇алкилен, -С(=O)- или С₁-С₆алкилен-С(=O)-, у которого карбонильная группа связана с остатком NR₁R₂;

Q обозначает -NH- или -О- при условии, что Q обозначает -О-, если G обозначает -С(=O)- или С₁-С₆алкилен-С(=O)-; а

Х либо отсутствует, либо обозначает С₁-С₇алкилен при условии, что если Х отсутствует, гетероциклический радикал R₃ связан посредством кольцевого углеродного атома; или солям указанных соединений.

Использованные в настоящем описании выше и ниже общие понятия в предпочтительном варианте в контексте настоящего описания во всех случаях, если не указано иное, имеют следующие значения.

Когда при упоминании соединений, солей и т.п. использована форма множественного числа, подразумевается также одно соединение, соль или т.п.

Когда упоминаются соединения формулы I, это означает, что при этом охватываются также таутомеры таких соединений формулы I. Так, в частности, таутомерия свойственна, например, соединениям формулы I, которые содержат 2-гидроксипиридильный радикал (см., например, радикал R₃ приведенных ниже примеров со 115 по 120). В таких соединениях 2-гидроксипиридильный радикал может также содержаться как пирид-2(1H)-онил.

Асимметрические углеродные атомы соединения формулы I, которые необязательно содержатся, могут находиться в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при двойной связи или в кольце могут находиться в цис- (т.е. Z-) или транс- (т.е. Е-) форме. Таким образом, соединения могут находиться в виде смесей изомеров или, что предпочтительно, в виде чистых изомеров.

Предпочтительный алкил содержит до 20 углеродных атомов, а в наиболее предпочтительном варианте представляет собой (низш.)алкил.

Префиксом "низш." обозначен радикал, содержащий до и включительно максимум 7, преимущественно до и включительно максимум 4, углеродных атома, причем радикалы, о которых идет речь, являются либо неразветвленными, либо разветвленными с одной или несколькими боковыми группами.

Низший алкил, соответственно (низш.)алкил, представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или н-гептил.

Каждый из алкилов R₁ и R₂ независимо друг от друга в предпочтительном варианте представляет собой метил, этил, изопропил или трет-бутил, преимущественно метил или этил.

В предпочтительном варианте (низш.)алкил Y представляет собой метил, этил или пропил.

(Низш.)алкокси представляет собой, например, этокси или метокси, преимущественно метокси.

В предпочтительном варианте замещенный алкил представляет собой (низш.)алкил, как он описан выше, у которого может содержаться один или несколько, предпочтительно один заместитель, такой как амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, N,N-ди(низш.)алканоиламиногруппа, гидроксил, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано-, нитрогруппа, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, амидиновая группа, гуанидино, уреидо, меркаптогруппа, (низш.)алкилтио, атом галогена и гетероциклический радикал.

Замещенные алкилы R₁ и R₂ в предпочтительном варианте независимо друг от друга представляют собой гидрокси(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкил или морфолинил(низш.)алкил.

Предпочтительный незамещенный или замещенный циклоалкил R₁ или R₂ содержит от 3 до 20 углеродных атомов и представляет собой преимущественно незамещенный или также замещенный С₃-С₆циклоалкил, заместители которого выбирают, например, из незамещенного или замещенного (низш.)алкила, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, N,N-ди(низш.)алканоиламиногруппы, гидроксила, (низш.)алкокси, (низш.)алканоила, (низш.)алканоилокси, циано-, нитрогруппы, карбокси, (низш.)алкоксикарбонила, карбамоила, N-(низш.)алкилкарбамоила, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоила, амидиновой группы, гуанидино, уреидо, меркапто, (низш.)алкилтио, атома галогена, или гетероциклический радикал.

Моно- или дизамещенная аминогруппа представляет собой аминогруппу, замещенную одним или двумя радикалами, выбранными независимо друг от друга, например, из незамещенного или замещенного (низш.)алкила.

Предпочтительная дизамещенная аминогруппа R₄ представляет собой N,N-ди(низш.)алкиламиногруппу, преимущественно N,N-диметиламино- или N,N-диэтиламиногруппу.

Гетероциклический радикал содержит преимущественно до 20 углеродных атомов и в предпочтительном варианте представляет собой насыщенный или ненасыщенный моноциклический радикал, содержащий от 4 до 8 кольцевых членов и от 1 до 3 гетероатомов, которые в предпочтительном варианте выбраны из атомов азота, кислорода и серы, или би- или трициклический радикал, в котором, например, один или два карбоциклических радикала, таких как, например, бензольные радикалы, аннелированы (конденсированы) с упомянутым моноциклическим радикалом. Если гетероциклический радикал содержит конденсированный карбоциклический радикал, тогда этот гетероциклический радикал может также быть присоединенным к оставшейся части молекулы формулы I посредством кольцевого атома конденсированного карбоциклического радикала. Такой гетероциклический радикал (включая конденсированный карбоциклический радикал (радикалы), если он присутствует) необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, радикалами, такими как, например, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, N,N-ди(низш.)алканоиламиногруппа, гидроксил, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано-, нитрогруппа, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, амидиновая группа, гуанидино, уреидо, меркаптогруппа, (низш.)алкилтио или атом галогена.

Наиболее предпочтительный гетероциклический радикал представляет собой пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, ди(низш.)алкилпиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридил, пиридил, замещенный гидроксилом или (низш.)алкокси, или бензодиоксолил, преимущественно пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, ди(низш.)алкилпиперазинил или морфолинил.

Гетероциклический радикал R₁ или R₂ является таким, как представленный выше гетероциклический радикал, при условии, что он связан с остальной частью молекулы формулы I посредством кольцевого углеродного атома. В предпочтительном варианте гетероциклический радикал R₁ или R₂ представляет собой (низш.)алкилпиперазинил или, что особенно предпочтительно, тетрагидропиранил. Если один из двух радикалов R₁ и R₂ представляет собой гетероциклический радикал, другим в предпочтительном варианте является водородный атом.

Гетероциклический радикал R₃ является таким, как представленный выше гетероциклический радикал, при условии, что если Х отсутствует, он связан с Q посредством кольцевого углеродного атома. В предпочтительном варианте гетероциклический радикал R₃ представляет собой бензодиоксолил, пиридил, замещенный гидроксилом или (низш.)алкокси, или, что особенно предпочтительно, индолил, замещенный атомом галогена и (низш.)алкилом. Если R₃ обозначает пиридил, замещенный гидроксилом, тогда в предпочтительном варианте гидроксильная группа присоединена к кольцевому углеродному атому, смежному с кольцевым атомом азота.

Гетероциклический радикал R₄ является таким, как приведенный выше гетероциклический радикал, и в предпочтительном варианте представляет собой пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, морфолинил или пиридил.

Если R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, этот гетероциклический радикал является таким, как приведенный выше гетероциклический радикал, и в предпочтительном варианте он представляет собой пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, ди(низш.)алкилпиперазинил или морфолинил.

Незамещенный или замещенный ароматический радикал R₃ включает до 20 углеродных атомов и в каждом случае является незамещенным или замещенным, например незамещенным или замещенным фенилом.

Предпочтительный незамещенный ароматический радикал R₃ представляет собой фенил. В предпочтительном варианте замещенный ароматический радикал R₃ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей незамещенный или замещенный (низш.)алкил, амино-, N-(низш.)алкиламино-, N,N-ди(низш.)алкиламино-, N-(низш.)алканоиламино-, N,N-ди(низш.)алканоиламиногруппы, гидроксил, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано-, нитрогруппы, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, амидиновую группу, гуанидино, уреидо, меркапто, (низш.)алкилтио и атом галогена. В наиболее предпочтительном варианте замещенный ароматический радикал R₃ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, аминогруппу, гидроксил, (низш.)алкокси, атом галогена и бензилокси.

Атом галогена представляет собой главным образом атом фтора, хлора, брома или иода, преимущественно фтора, хлора или брома.

С₁-С₇алкилен может быть разветвленным или неразветвленным и представляет собой, в частности, C₁-С₃алкилен.

С₁-С₇алкилен G в предпочтительном варианте представляет собой C₁-С₃алкилен, наиболее предпочтительно метилен (-СН₂-).

Если G не обозначает С₁-С₇алкилен, в предпочтительном варианте он обозначает -С(=O)-.

С₁-С₇алкилен X в предпочтительном варианте представляет собой С₁-С₃алкилен, наиболее предпочтительно метилен (-СН₂-) или этан-1,1-диил (-CH(СН₃)-).

Q в предпочтительном варианте обозначает -NH-.

Z в предпочтительном варианте обозначает атом кислорода или серы, наиболее предпочтительно атом кислорода.

Соли представляют собой преимущественно фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.

Такие соли образуются, например, в виде кислотно-аддитивных солей, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы I с основным атомом азота, преимущественно фармацевтически приемлемые соли.

В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси и сульфогруппа, соли могут также образовываться с основаниями, например соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, и аммониевые соли аммиака или приемлемых органических аминов, таких как третичные моноамины.

В присутствии в одной молекуле основной группы и кислотной группы соединение формулы I может также образовывать внутренние соли.

В целях выделения или очистки возможно также применение фармацевтически неприемлемых солей, например пикратов или перхлоратов. Терапевтическое применение находят только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если возникают обстоятельства, в форме фармацевтических композиций), вследствие чего они предпочтительны.

Принимая во внимание близкое родство между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей, включая те соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например при очистке или идентификации новых соединений, в настоящем описании выше и в дальнейшем любую ссылку на свободные соединения следует воспринимать также как ссылку на соответствующие соли как на приемлемые и целесообразные.

Соединения формулы I обладают ценными, фармакологически полезными свойствами. Так, в частности, они проявляют специфическую ингибирующую активность, что представляет интерес для фармакологии. Они особенно эффективны как ингибиторы протеин-тирозин-киназы и/или (более того) как ингибиторы серин/треонин протеинкиназы; они, например, эффективно ингибируют активность тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGF-R) и активность киназы рецептора ErbB-2. Эти два рецептора протеин-тирозин-киназы совместно с представителями их семейств ErbB-3 и ErbB-4 играют ключевую роль в сигнальной трансмиссии в большом числе клеток млекопитающих, включая клетки человека, преимущественно эпителиальные клетки, клетки иммунной системы и клетки центральной и периферической нервной системы. Так, например, в клетках различных типов EGF-индуцированная активация протеин-тирозин-киназы, связанной с рецептором, является предпосылкой деления клеток и, следовательно, пролиферации клеточной популяции. Особенно важно то, что суперэкспрессия EGF-R (HER-1) и/или ErbB-2 (HER-2) наблюдалась в важных фракциях многих опухолей человека. Было установлено, что суперэкспрессия EGF-R, например, наблюдается в опухолях немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточной карциномы (головы и шеи), рака молочной железы, желудка, яичников, толстой кишки и простаты, а также в глиомах. Было установлено, что суперэкспрессия ErbB-2 наблюдается при плоскоклеточной карциноме (головы и шеи), раке молочной железы, желудка и яичников, а также в глиомах.

В дополнение к ингибированию тирозинкиназной активности EGF-R, соединения формулы I также в различной степени ингибируют другие протеин-тирозин-киназы, которые вовлечены в сигнальную трансмиссию, медиированную трофическими факторами, в особенности из семейства рецепторов эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) (например, KDR, Flt-1, Flt-3), но также abl киназу, преимущественно v-abl киназу из семейства Src, преимущественно c-Src, Lck и Fyn, и других представителей семейства рецептора EGF, таких как ErbB-3 (HER-3) и ErbB-4 (HER-4), CSP-1, Kit, FGF рецептор и циклинзависимые киназы CDK1 и CDK2, т.е. все те, которые играют роль в регуляции роста и трансформации в клетках млекопитающих, включая клетки человека.

Ингибирование активности тирозинкиназы EGF-R можно продемонстрировать, применяя известные методы, например используя рекомбинантный внутриклеточный домен EGF-рецептора [EGF-R ICD; см., в частности, E.McGlynn и др., Europ. J.Biochem. 207. 265-275 (1992)]. По сравнению с контрольными опытами без ингибитора соединения формулы I ингибируют ферментативную активность на 50% (ИК₅₀), например при концентрации от 0,0005 до 0,5 мкМ, преимущественно от 0,001 до 0,1 мкМ.

В дополнение к этому или вместо ингибирования активности тирозинкиназы EGF-R соединения формулы I также ингибируют и другие представители этого семейства рецепторов, подобных ErbB-2. Ингибирующая активность (ИК₅₀) находится в интервале концентраций приблизительно от 0,001 до 0,5 мкМ. Ингибирование ErbB-2 тирозинкиназы (HER-2) можно определить, например, аналогично методу, применяемому для EGF-R протеин-тирозин-киназы [см. С.House и др., Europ.J.Biochem. 140, 363-367 (1984)]. ErbB-2 киназу можно выделить и определить ее активность по известному протоколу, например в соответствии с методом T.Akiyama и др., Science 232, 1644 (1986).

Кроме того, соединения формулы I также эффективно ингибируют активность тирозинкиназы семейства рецепторов VEGF. Следовательно, соединения по настоящему изобретению очень эффективны как дуальные ингибиторы представителей семейства EGF- и VEGF-рецепторов. Информация об ингибировании KDR и Flt-1 и ингибировании пролиферации HUVECS, индуцированной фактором роста, содержится в работе J.Wood и др., Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000). Соединения формулы I ингибируют, например, активность тирозинкиназы KDR с ИК₅₀ от примерно 1 нМ до примерно 1 мкМ, преимущественно от примерно 5 нМ до примерно 0,5 мкМ.

Действие соединений формулы I на EGF-индуцированное фосфорилирование рецептора EGF-R можно определить с помощью эпителиальных клеток линии А431 карциномы человека посредством метода ELISA, который описан U.Trinks и др., J.Med.Chem. 37:7. 1015-1027 (1994). В эксперименте (EGF-R ELISA) соединениям формулы I соответствуют значения ИК₅₀ приблизительно от 0,001 до 1 мкМ.

Соединения формулы I эффективно ингибируют рост EGF-R, который суперэкспрессирует клетки NCI-H596 немелкоклеточной карциномы легкого [(см., например, W.Lei, и др., Anticancer Res. 19(1A) 221-228 (1999)] со значениями ИК₅₀ приблизительно от 0,01 до 1 мкМ. Тот же самый интервал активности проявляют соединения формулы I, также эффективно ингибируя рост ErbB-2, суперэкспрессирующих ВТ474 клетки рака молочной железы человека.

Методики эксперимента были взяты из работ Т.Меуег и др., Int. J. Cancer 43, 851 (1989). Вкратце ингибирующую активность соединений формулы I определяли следующим образом. NCI-H596 клетки (10000/лунку титрационного микропланшета) переносили в 96-луночный титрационный микропланшет. Тестируемые соединения [растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО)] добавляли серией концентраций (серия разбавлении) таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО не превышала 1 об.%. После добавления планшеты инкубировали в течение трех дней, во время которых контрольные культуры без тестируемых соединений могли претерпеть по меньшей мере три цикла клеточного деления. Рост NCI-H596 клеток определяли посредством прокрашивания метиленовым синим: после инкубирования клетки фиксировали глутаральдегидом, промывали водой и окрашивали 0,05% метиленовым синим. После стадии промывки краситель элюировали 3%-ной HCI и оптическую плотность (ОП) в каждой лунке титрационного микропланшета определяли при 665 нм, используя Titertek Multiskan (фирмы Titertek, Хантсвилл, шт.Алабама, США). Значения ИК₅₀ определяли с помощью компьютерной программы, используя формулу:

В этих экспериментах значение ИК₅₀ задают как такую концентрацию тестируемого соединения, при которой количество клеток уменьшается на 50% в сравнении с полученным в контрольных опытах, без ингибитора. Соединения формулы I проявляют ингибирующую активность со значением ИК₅₀ в интервале от приблизительно 0,01 до 1 мкМ.

Соединения формулы I ингибируют также рост опухолевых клеток in vivo, как показано, например, в опыте, описанном ниже. Такие опыты основаны на ингибировании роста клеток плоскоклеточного рака легкого человека линии NCI-H596 [АТСС НТВ 178; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA; cm. Santon, J.B., и др., Cancer Reserch 46, 4701-4705 (1986) и Ozawa, S., и др., Int. J. Cancer 40, 706-710 (1987)], которые трансплатировали самке голой мыши BALB/c (фирма Bomholtgard, Дания). Эта карцинома вызывает рост, который коррелирует со степенью экспрессии EGF-R. Опухоли прививали после подкожной (п/к) инъекции клеток [минимальное количество клеток 2×10⁶ в 100 мкл фосфатно-буферного физиологического раствора (PBS) или среды] животному-носителю (4-8 особей). Инъекции делали п/к в левый бок животного посредине между головой и хвостом. Образующиеся опухоли до начала лечения серийно проводили минимум через три последовательные трансплантации. В течение этого времени скорость роста опухоли стабилизировалась. Опухоли не перевивали более 12 раз. Для терапевтических экспериментов фрагменты опухолей приблизительно по 25 мг трансплантировали п/к в левый бок животных, используя иглу троакар номера 13 и анестезию Forene® (фирмы Abbott, Швейцария). Рост опухоли и массу тела измеряли дважды в неделю. Во всех случаях лечение начинали, когда опухоль достигала объема от 100 до 250 мм. Объем опухоли рассчитывали, используя известную формулу: длина × диаметр²×π/6 [см-Evans, B.D., и др., Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)]. Противоопухолевую активность выражали как Т/С% (среднее увеличение объема опухоли пролеченного животного, деленное на среднее увеличение объема опухоли контрольного животного, умноженное на 100%). При дозе от 3 до 100 мг/кг действующего компонента было установлено, что, например, для различных вариантов ингибирования опухолевого роста значение Т/С% было меньше 50.

Соединения формулы I могут ингибировать и другие протеин-тирозин-киназы, которые вовлекаются в сигнальную трансмиссию, индуцированную трофическими факторами, например abl киназу, преимущественно такую как v-abl киназа (ИК₅₀, например, от 0,01 до 5 мкМ), киназы из семейства src киназ, такую как преимущественно c-scr киназа (ИК₅₀, например, от 0,1 до 10 мкМ) и серин/треонин киназы, например протеинкиназу С, т.е. все, которые участвуют в регуляции роста и перерождения в клетках млекопитающих, включая клетки человека.

Вышеупомянутое ингибирование v-abi тирозинкиназы определяют по методам N.Lydon и др., Oncogene Research 5., 161-173 (1990) и J.F.Geissler и др., Cancer Research 52. 4492-4498 (1992). В этих методах в качестве субстратов использовали [Val⁵ ]-ангиотензин II и [γ-³²Р]-АТР.

Следовательно, соединения формулы I, которые ингибируют активность тирозинкиназы EGF-R или других упомянутых тирозинкиназ, могут быть использованы, например, при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей. Соединения формулы I также, например, способны одновременно ингибировать рост опухолей с разрегулированной активностью EGF-R и/или ErbB-2, равно как и ингибировать васкуларизацию твердых опухолей, запускаемую VEGF. Эта комбинированная активность приводит к улучшенному противоопухолевому эффекту (см. также WO 02/41882). Более того, применение дуального ингибитора понижает риск взаимного влияния различных лекарств и, кроме того, снижает общую лекарственную нагрузку по сравнению с комбинированной терапией. Соединения формулы I способны замедлить рост опухоли или влиять на регрессию опухоли и предотвратить образование метастаз и рост микрометастаз. Они могут быть использованы преимущественно в случае эпидермальной гиперпролиферации (псориаз), при лечении неоплазии эпителиального характера, например карциномы молочной железы, и при лейкемии. Кроме того, соединения формулы I могут быть использованы при лечении таких болезней иммунной системы, в которых участвуют несколько или, в частности, отдельные протеин-тирозин-киназы, и/или (более того) серин/треонин протеинкиназы; соединения формулы I можно также применять для лечения таких заболеваний центральной или периферической нервной системы, при которых несколько или, в частности, одна протеин-тирозин-киназа (протеин-тирозин-киназы) и/или (более того) серин/треонин-протеин-киназа (протеинкиназы) вовлекаются в процесс сигнальной трансмиссии.

В общем объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы I для ингибирования упомянутых протеинкиназ, в частности их применение для дуального ингибирования представителей семейства EGF- и VEGF-рецепторов.

Соединения в соответствии с изобретением можно использовать либо индивидуально, либо в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например совместно с ингибиторами ферментов синтеза полиамина, ингибиторами протеинкиназы С, ингибиторами других тирозинкиназ, цитокинами, отрицательными регуляторами роста, например TGF-β или IFN-β, ингибиторами ароматаз, антиэстрогенами и/или цитостатическими лекарственными средствами.

Что касается групп предпочтительных соединений формулы I, упомянутых в настоящем описании в дальнейшем, то определения заместителей из общих определений, упомянутых в настоящем описании выше, вполне могут быть использованы, например, для замены более общих определений более конкретными определениями или преимущественно определениями, которые характеризуются как предпочтительные.

Предпочтение отдают соединению формулы I, в которой R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный алкил или циклоалкил, гетероциклический радикал, связанный посредством кольцевого углеродного атома, или радикал формулы R₄-Y-(C=Z)-, в которой R₄ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, Y либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил, a Z обозначает атом кислорода или серы или иминогруппу, при условии, что R₁ и R₂ оба не обозначают водородный атом; или

R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал;

R₃ обозначает гетероциклический радикал или незамещенный или замещенный ароматический радикал;

G обозначает С₁-С₇алкилен;

Q обозначает -NH- или -О-; а

Х либо отсутствует, либо обозначает С₁-С₇алкилен при условии, что если Х отсутствует, гетероциклический радикал R₃ связан посредством кольцевого углеродного атома; или его соли.

Предпочтение, кроме того, отдают соединению формулы I, в которой

R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный алкил или циклоалкил, гетероциклический радикал, связанный посредством кольцевого углеродного атома, или радикал формулы R₄-Y-(C=Z)-, в которой R₄ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, Y либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил, а Z обозначает атом кислорода, серы или иминогруппу, при условии, что R₁ и R₂ оба не обозначают водородный атом; или

R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал;

R₃ обозначает гетероциклический радикал или незамещенный или замещенный ароматический радикал;

G обозначает С₁-С₇алкилен;

Q обозначает -NH-; а

Х либо отсутствует, либо обозначает С₁-С₇алкилен при условии, что если Х отсутствует, гетероциклический радикал R₃ связан посредством кольцевого углеродного атома; или его соли.

Особое предпочтение отдают соединению формулы I, в которой

R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный (низш.)алкил или С₃-С₆циклоалкил, гетероциклический радикал, связанный посредством кольцевого углеродного атома и содержащий до 20 углеродных атомов, или радикал формулы R₄-Y-(C=Z)-, в которой R₄ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, содержащий до 20 углеродных атомов, Y либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил, a Z обозначает атом кислорода, при условии, что R₁ и R₂ оба не обозначают водородный атом; или

R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, содержащий до 20 углеродных атомов;

R₃ обозначает гетероциклический радикал, содержащий до 20 углеродных атомов, или незамещенный или замещенный ароматический радикал, содержащий до 20 углеродных атомов;

G обозначает C₁-С₃алкилен;

Q обозначает -NH-; a

Х либо отсутствует, либо обозначает C₁-С₃алкилен при условии, что если Х отсутствует, гетероциклический радикал R₃ связан посредством кольцевого углеродного атома; или его соли.

Особое предпочтение, кроме того, отдают соединению формулы I, в которой

R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкил, морфолинил(низш.)алкил, тетрагидропиранил или радикал формулы R₄-Y-(C=Z)-, в которой R₄ обозначает ди(низш.)алкиламиногруппу, пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, морфолинил или пиридил, Y либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил, a Z обозначает атом кислорода, при условии, что R₁ и R₂ оба не обозначают водородный атом; или

R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из ряда, включающего пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, ди(низш.)алкилпиперазинил и морфолинил;

R₃ обозначает фенил, бензодиоксолил, пиридил, замещенный гидроксилом или (низш.)алкокси, индолил, замещенный атомом галогена и (низш.)алкилом, или фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, гидроксил, (низш.)алкокси, атом галогена и бензилокси;

G обозначает -CH₂- или -С(=O)-;

Q обозначает -NH- или -О- при условии, что если G обозначает -С(=O)-, Q обозначает -О-; а

Х либо отсутствует, либо обозначает -СН₂- или -СН(СН₃)- при условии, что если X отсутствует, замещенный пиридил или индолил R₃ связан посредством кольцевого углеродного атома; или его соли.

Далее, особое предпочтение также отдают соединению формулы I, в которой

R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил или радикал формулы R₄-Y-(C=Z)-, в которой R₄ обозначает ди(низш.)алкиламиногруппу, пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, морфолинил или пиридил, Y либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил, а Z обозначает атом кислорода, при условии, что R₁ и R₂ оба не обозначают водородный атом; или

R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из ряда, включающего пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, ди(низш.)алкилпиперазинил и морфолинил;

R₃ обозначает фенил, бензодиоксолил, пиридил, замещенный гидроксилом или (низш.)алкокси, или фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, гидроксил, (низш.)алкокси, атом галогена и бензилокси;

G обозначает -СН₂-;

Q обозначает -NH-; а

Х либо отсутствует, либо обозначает -СН₂- или -СН(СН₃)- при условии, что если X отсутствует, замещенный пиридил R₃ связан посредством кольцевого углеродного атома;

или его соли.

Особое предпочтение отдают также соединению формулы I, в которой C₁-С₇алкилен G присоединен к фенильному кольцу в положении 3 или 4, наиболее предпочтительно в положении 4.

Особенно большое предпочтение, кроме того, отдают соединению формулы I, упомянутому в приведенных ниже примерах, или его соли, преимущественно фармацевтически приемлемой соли.

Также наиболее предпочтительны соединения формулы I, которые в соответствии с выше описанными опытами по ингибированию тирозинкиназы ингибируют HER-1, HER-2 и KDR со значением ИК₅₀ меньше 300 нМ, более предпочтительно, меньше 100 нМ.

Кроме того, особенно предпочтительны соединения формулы I, которые ингибируют активность тирозинкиназы по крайней мере одного из представителей семейства EGF-рецептора совместно с по меньшей мере одним представителем из семейства VEGF-рецептора (дуальное ингибирование представителей семейств ЕОРи VEGF-рецепторов) со значением ИК₅₀ в интервале от 0,5 нМ до 0,5 мкМ, преимущественно в интервале от 1 до 300 нМ. Эти данные основаны на вышеописанных опытах по ингибированию тирозинкиназы.

Далее, особенно предпочтительны также соединения формулы I, в которой G обозначает С₁-С₇алкилен, поскольку аминогруппа таких соединений позволяет получать фармацевтически приемлемые соли этих соединений, что обычно приводит к достижению повышенной растворимости и к улучшению физико-химических свойств.

Соединения формулы I или их соли получают в соответствии со способами, которые известны (см. также ЕР 682027, WO 97/02266, WO 97/27199 и WO 98/07726), хотя ранее они не были описаны как применяемые при получении соединений формулы I, преимущественно следующим образом:

а) для получения соединения формулы I, в которой G обозначает C₁-С₇алкилен и в которой каждый из R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный алкил или циклоалкил, или гетероциклический радикал, связанный посредством кольцевого углеродного атома, при условии, что R₁ и R₂ оба не обозначают водородный атом, или в которой R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, проводят реакцию соединения формулы II

в которой Hal обозначает атом галогена, G обозначает С₁-С₇алкилен, а R₃, Q и Х имеют такие же значения, как указанные для соединений формулы I, с соединением формулы III

в которой каждый из R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначает водородный атом, незамещенный или замещенный алкил или циклоалкил, или гетероциклический радикал, связанный посредством кольцевого углеродного атома, при условии, что R₁ и R₂ оба не обозначают водородный атом, или в которой R₁ и R₂ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал;

б) для получения соединения формулы I, в которой G обозначает C₁-С₇алкилен и в которой R₁ обозначает радикал формулы R₄-Y-(C=Z)-, в которой R₄ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, Y либо отсутствует, либо обозначает (низш.)алкил, a Z обозначает атом кислорода или серы,

(I) проводят реакцию соединения формулы IV

в которой Hal обозначает атом галогена, G обозначает С₁-С₇алкилен, Z обозначает атом кислорода, а остальные заместители и символы имеют такие же значения, как указанные для соединений формулы I по п.1, с соединением формулы R₄-H, в которой R₄ обозначает незамещенную, моно- или дизамещенную аминогруппу или гетероциклический радикал, содержащий по меньшей мере один азотный кольцевой атом, где гетероциклический радикал присоединен к водородному атому соединения R₄-H посредством азотного кольцевого атома, или

(II) проводят реакцию соединения формулы V

в которой G обозначает С₁-С₇алкилен, а остальные заместители и символы имеют такие же значения, как указанные для соединений формулы I, с соединением формулы VI

в которой R₄ и Y имеют такие же значения, как приведенные выше для формулы I, a Z обозначает атом кислорода,

посредством чего соединение формулы I, которое образуется в результате осуществления способа б) (I) или (II), необязательно превращают в соответствующее соединение, у которого Z обозначает атом серы;

в) для получения соединения формулы I, в которой G обозначает -С(=O)-или С₁-С₆алкилен-С(=O)-, где карбонильная группа связана с остатком NR₁R₂, проводят реакцию соединения формулы XI

в которой заместители и символы имеют такие же значения, как указанные для соединений формулы I, с соединением формулы XII

в которой R₁ и R₂ имеют такие же значения, как указанные для соединений формулы I; или

г) для получения соединения формулы I, в которой G обозначает C₁-С₇алкилен, проводят реакцию соединения формулы I, в которой G обозначает -С(=O)- или С₁-С₆алкилен-С(=O)-, где карбонильная группа присоединена к остатку NR₁R₂, с восстановителем с получением соответствующего соединения, у которого G обозначает С₁-С₇алкилен;

посредством чего функциональные группы, которые содержатся в исходных соединениях при осуществлении способов