Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3h-индол-3-илиден)метил]-n-[(2s)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида, фармацевтическая композиция и способ лечения рака

Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3h-индол-3-илиден)метил]-n-[(2s)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида, фармацевтическая композиция и способ лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Эта заявка на патент заявляет преимущество предварительной заявки на патент США 60/508104, зарегистрированной 2 октября 2003 года, которая полностью раскрывается в описании путем ссылки на нее.

Изобретение относится к солям и полиморфам 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, которые применяются при лечении аномального роста клеток, такого как рак, у млекопитающих. Это изобретение также относится к композициям, включающим такие соли, и способам применения таких композиций при лечении аномального роста клеток у млекопитающих, особенно у человека.

Соединение 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид, представленное структурной формулой 1, является сильнодействующим, селективным оральным ингибитором рецептора тирозинкиназ (РТКз), участвующим в

сигнальных каскадах, которые запускают опухолевый рост, развитие и выживание опухолевых клеток. Исследования in vivo показали, что это соединение обладает противоопухолевой активностью в разнообразных доклинических моделях ксенотрансплантата при солидных и гемопоэтических опухолях. Это соединение, его получение и применение описано, кроме того, в патентной заявке США US 2003/0092917, опубликованной 15 мая 2003 г., раскрытие которой осуществляется путем ссылки на нее.

В форме свободного основания 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид является кристаллическим, химически и энантиомерно стабильным и относительно негигроскопичным. Однако было бы хорошо иметь солевые формы, обладающие улучшенными свойствами, такими как улучшенная кристалличность и/или пониженная гигроскопичность при сохранении стабильности химических и энантиомерных свойств.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к негигроскопичной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида. Гигроскопичность определяют при помощи гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ), используя микровесы в регулируемой атмосфере при температуре 25°C. Образцы анализируют в интервале значений относительной влажности от 0 до 90% с шагом измерения 3%. Каждый шаг измерения до перехода к следующему приводят к равновесному значению, оценивая равновесие как изменение веса меньше чем на 0,002 мг (0,02%) для пяти последовательных точек измерения при длительности измерения в одной точке 120 секунд. Используя эту меру измерения гигроскопичности, негигроскопичные соли изобретения характеризуются водопоглощением меньше чем 5%, предпочтительно меньше чем 4%, более предпочтительно меньше чем 3%, более предпочтительно менее чем 2%, более предпочтительно менее чем 1% по весу, при 80% относительной влажности.

В частности, соль является безводной, кристаллической или и безводной, и кристаллической.

В частности, соль является малеатной солью, предпочтительно безводной малеатной солью или кристаллической малеатной солью, более предпочтительно кристаллической безводной малеатной солью.

В частности, соль является кристаллической безводной малеатной солью полиморфной формы 1 или полиморфной формы 2.

Полиморфная форма 1 является кристаллическим, безводным полиморфом, имеющим характерные пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (ПРГД) при углах дифракции (2θ) 12,7 и 15,4°. Более конкретно, полиморфная форма 1 имеет ПРГД, включающие пики, представленные в таблице 1.

Таблица 1ПРГД полиморфной формы 1
2θ (°)	I/Imax(%)	2θ (°)	I/Imax(%)
10,85	15	20,18	14
12,68	20	20,42	16
14,48	13	22,37	68
15,35	41	24,74	52
17,06	17	25,73	25
18,14	100	26,84	44
19,04	58	27,41	53

Любой специалист в этой области понимает, что положения пиков (2θ) будут характеризоваться некоторым связанным с аппаратурой отклонением, обычно 0,1°. Кроме того, любой специалист в этой области понимает, что относительные интенсивности пиков будут характеризоваться отклонением, связанным с аппаратурой, так же как и отклонением из-за степени кристалличности, предпочтительной ориентации, поверхности приготовленных образцов и других факторов, известных специалистам в этой области, и их следует использовать только как качественные показатели. Еще более конкретно, полиморфная форма 1 имеет ПРГД практически такую же, как представленная на фиг. 1, где термин "практически такая же" подразумевает типичное положение пика и степень отклонения, как обсуждено выше.

Полиморфная форма 2 является кристаллическим, безводным полиморфом, имеющим характерные пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (ПРГД) при углах дифракции (2θ) 13,1 и 15,9°. Более конкретно, полиморфная форма 2 имеет ПРГД, включающие пики, приведенные в таблице 2.

Таблица 2ПРГД полиморфной формы 2
2θ (°)	I/Imax(%)	2θ (°)	I/Imax(%)
7,31	6	19,52	28
10,97	35	20,30	28
11,87	26	22,28	46
13,10	17	22,82	41
14,63	43	23,96	34
15,89	100	24,56	67
17,42	39	25,88	47
18,14	87	27,02	44
18,98	39

Еще более конкретно, полиморфная форма 2 имеет ПРГД практически такую же, как представленная на фиг. 2, где термин "практически такая же" подразумевает типичное положение пика и степень отклонения, как обсуждено выше.

В другом варианте осуществления изобретения соль является кристаллической безводной малеатной солью полиморфной формы 1 или полиморфной формы 2, в которой полиморфная форма является практически чистой. "Практически чистая" соль полиморфной формы 1 включает меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5%, предпочтительно меньше чем 3%, предпочтительно меньше чем 1% по весу полиморфной формы 2 или любой другой полиморфной формы. Аналогично, "практически чистая" соль полиморфной формы 2 включает меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5%, предпочтительно меньше чем 3%, предпочтительно меньше чем 1% по весу полиморфной формы 1 или любой другой полиморфной формы.

В другом варианте осуществления изобретения соль является кристаллической безводной малеатной солью, которая является смесью полиморфной формы 1 и полиморфной формы 2. Предпочтительно, чтобы смесь была практически чистой, в которой практически чистая смесь полиморфной формы 1 и полиморфной формы 2 включает меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5%, предпочтительно меньше чем 3%, предпочтительно меньше чем 1% по весу любой другой полиморфной формы.

Смеси полиморфных форм 1 и 2 будут иметь характеристики дифракционных пиков обеих форм, особенно пики при углах дифракции (2θ) 12,7, 13,1, 15,4 и 15,9, более конкретно пики в положениях, приведенных в таблицах 1 и 2, еще более конкретно ПРГД, которая является композицией фиг.1 и 2.

В другом варианте осуществления изобретение относится к малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

В частности, малеатная соль является кристаллической, безводной или и кристаллической, и безводной.

В частности, малеатная соль является кристаллической безводной солью полиморфной формы 1, предпочтительно практически чистой полиморфной формы 1 или полиморфной формы 2, предпочтительно практически чистой полиморфной формы 2, или смеси полиморфных форм 1 и 2, предпочтительно практически чистой смеси, где полиморфные формы 1 и 2 описаны выше.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической безводной малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

В частности, кристаллическая безводная малеатная соль является солью полиморфной формы 1, предпочтительно в основном чистой полиморфной формы 1, или полиморфной формы 2, предпочтительно практически чистой полиморфной формы 2, или смеси полиморфных форм 1 и 2, предпочтительно практически чистой смеси, где полиморфные формы 1 и 2 описаны выше.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической безводной малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, имеющей порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) практически такие же, как приведенные на фиг.1, где термин "практически такие же" определен выше.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической безводной малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, имеющей порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) практически такие же, как приведенные на фиг.2, где термин "практически такие же" определен выше.

В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической безводной малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, имеющей порошковую рентгенограмму, которая является совокупностью дифрактограмм, содержащей пики при углах дифракции (2θ) практически такие же, как показаны на фиг.1 и 2, где термин "практически такие же" определен выше.

В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль любого из предшествующих вариантов осуществления.

В другом варианте осуществления изобретение относится к капсуле, содержащей любую из фармацевтических композиций изобретения. В частности, капсула содержит от 5 до 75 мг, предпочтительно от 10 до 25 мг, в расчете на форму свободного основания соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, включая человека, содержащему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любой из фармацевтических композиций изобретения.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, содержащему введение млекопитающему, включая человека, любую из капсул изобретения.

В конкретной особенности любого из предшествующих вариантов осуществлений способа, способ дополнительно содержит введение одного или более противоопухолевых веществ, агентов, тормозящих ангиогенез, ингибиторов сигнальной трансдукции, или антипролиферативных веществ.

Изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, содержащему введение названному млекопитающему количества соединения формулы 1, определенного выше, или фармацевтически приемлемой его соли, сольвата или пролекарства, которое эффективно при лечении аномального роста клеток. В одном из вариантов осуществления этого способа, аномальным ростом клеток является рак, включающий, но этим не ограничивающий, рак легких, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак груди, карцинома фаллопиевых труб, карцинома слизистой оболочки матки, карцинома шейки, карцинома влагалища, карцинома вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркома мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), первичная лимфома ЦНС, опухоли спинного мозга, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, или комбинация одного или более вышеприведенных раковых заболеваний. В другом варианте осуществления названного метода названный аномальный рост клеток является доброкачественным пролиферативным заболеванием, включающим, но этим не ограничивающим, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестиноз.

Это изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающего, который содержит введение названному млекопитающему количества соединения формулы 1, или фармацевтически приемлемой его соли, сольвата или пролекарства, которое эффективно при лечении аномального роста клеток в комбинации с противоопухолевым веществом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, энзимов, ингибиторов топоизомеразы, модуляторов биологической реакции, антител, цитотоксинов, антигормонов и антиандрогенов.

Это изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы 1, определенной выше, или фармацевтически приемлемую его соль, сольват, или пролекарство, которое эффективно при лечении аномального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления названной композиции, названным аномальным ростом клеток является рак, включающий, но этим не ограничивающий, рак легких, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак груди, карцинома фаллопиевых труб, карцинома слизистой оболочки матки, карцинома шейки, карцинома влагалища, карцинома вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркома мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), первичная лимфома ЦНС, опухоли спинного мозга, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, или комбинация одного или более вышеприведенных раковых заболеваний. В другом варианте осуществления названного способа названный аномальный рост клетки является доброкачественным пролиферативным заболеванием, включающим, но этим не ограничивающим, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестиноз.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, которая содержит количество соединения формулы 1, определенного выше, или фармацевтически приемлемую его соль, сольват или пролекарство, которое эффективно при лечении аномального роста клеток, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и противоопухолевым средством, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, энзимов, ингибиторов топоизомеразы, модуляторов биологической реакции, антител, цитотоксинов, антигормонов и антиандрогенов.

Это изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с ангиогенезом у млекопитающего, включая человека, включающему введение названному млекопитающему количества соединения формулы 1, определенного выше, или фармацевтически приемлемой его соли, сольвата или пролекарства, которое эффективно при лечении названного расстройства. Такие расстройства включают раковые опухоли, такие как меланома; расстройства зрения, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, предполагаемый синдром Грега, и ретинальный васкулит в результате пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артрит; заболевания костной ткани, такие как остеопороз, болезнь Педжета, гуморальная гиперкальцемия при злокачественных опухолях, гиперкальцемия при метастазах опухолей в кость, остеопороз, индуцированный лечением глюкокортикоидами; коронарный рестеноз; и определенные микробные инфекции, включающие инфекции, связанные с микробными патогенами, выбранными из аденовируса, гантавирусов, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, и стрептококков группы A.

Это изобретение также относится к способу (и к фармацевтической композиции) лечения аномального роста клеток у млекопитающего, который содержит количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, и количество одного или более веществ, выбранных из агентов, тормозящих ангиогенез, ингибиторов сигнальной трансдукции, и антипролиферативных веществ, количество которых вместе является эффективным при лечении названного аномального роста клеток.

Вещества, тормозящие ангиогенез, такие как ингибиторы MMP-2 (матрикс-металлопротеиназы 2), ингибиторы MMP-9 (матрикс-металлопротеиназы 9), и ингибиторы COX-II (циклооксигеназы II), могут быть использованы в сочетании с соединением формулы 1 способах и фармацевтических композициях, описанных в описании. Примеры пригодных ингибиторов COX-II включают CELEBREX™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матрикс металлопротеиназы описаны в патентной заявке WO 98/33172 (опубликована 24 октября 1996 г.), патентной заявке WO 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 г.), Европейской патентной заявке No. 97304971.1 (зарегистрированной 8 июля 1997 г.), Европейской патентной заявке No. 99308617.2 (зарегистрированной 29 октября 1999 г.), патентной заявке WO 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), патентной заявке WO 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), патентной заявке WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), патентной заявке WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), патентной заявке WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), патентной заявке WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), публикации Европейского патентного офиса 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патентного офиса 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), патентной заявке WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), патентной заявке WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), патентной заявке WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), патентной заявке WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), PCT международной заявке No. PCT/IB98/01113 (зарегистрированной 21 июля 1998 г.), Европейской патентной заявке No. 99302232.1 (зарегистрированной 25 марта 1999 г.), заявке патента Великобритании номер 9912961.1 (зарегистрированной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент США № 60/148464 (зарегистрированной 12 августа 1999 г.), Патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), Патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.), и Европейской патентной публикации 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), сущность которых раскрывается путем ссылки на соответствующие источники. Предпочтительными MMP-2 и MMP-9 ингибиторами являются такие, которые обладают низким ингибирующим действием или не ингибируют MMP-1. Более предпочтительны те, которые селективно ингибируют MMP-2 и/или MMP-9 относительно других матрикс-металлопротеиназ (то есть MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, и MMP-13).

Некоторыми конкретными примерами MMP ингибиторов, применяемых в комбинации с соединениями настоящего изобретения, являются AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, и соединения, перечисленные в следующем списке:

3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-циклопентил)-амино]-пропионовая кислота;

3-экзо-3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;

(2R, 3R) 1-[4-(2-хлор-4-фтор-бензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метил-пиперидин-2-карбоновой кислоты гидроксиамид;

4-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;

3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-циклобутил)-амино]-пропионовая кислота;

4-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;

3-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-пиран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;

(2R, 3R) 1-[4-(4-фтор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метил-пиперидин-2-карбоновой кислоты гидроксиамид;

3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метил-этил)-амино]-пропионовая кислота;

3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоил-тетрагидро-пиран-4-ил)-амино]-пропионовая кислота;

3-экзо-3-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3,2,1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;

3-эндо-3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3,2,1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид; и

3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-фуран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;

и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства названных соединений.

Соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемые ее соли, сольваты и пролекарства могут также применяться в комбинации с ингибиторами сигнальной трансдукции, такими как вещества, которые могут ингибировать ответы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), такие как EGFR антитела, EGF антитела, и молекулы, которые являются ингибиторами EGFR; ингибиторы VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста); и ингибиторы рецептора erbB2, такие как молекулы или антитела, которые связывают рецептор erbB2, например, HERCEPTIN™ (фирмы Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).

Ингибиторы EGFR описаны, например, в патентных заявках WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), WO 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 г.), WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), и Патенте США 5747498 (выданном 5 мая 1998 г.). EGFR-ингибирующие вещества включают, но этим не ограничивают, моноклональные антитела C225 и анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), соединения ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), и OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) и токсин, связывающий EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).

Ингибиторы VEGF, например SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), могут также применяться в комбинации с соединением формулы 1. Ингибиторы VEGF описаны, например, в патентной заявке WO 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.), PCT международной заявке PCT/IB99/00797 (зарегистрированной 3 мая 1999 г.), в патентных заявках WO 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г.), WO 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 г.), Патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 г.), патентной заявке WO 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 г.), Патентах США 5883113 (выданном 16 марта 1999 г.), 5886020 (выданном 23 марта 1999 г.), 5792783 (выданном 11 августа 1998 г.), патентных заявках WO 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 г.), WO 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 г.), WO 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 г.), WO 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 г.), WO 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 г.), и WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), сущность которых раскрывается путем ссылки на соответствующие источники. Другими примерами некоторых специфических ингибиторов VEGF являются IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); анти-VEGF моноклональные тела фирмы Genentech, Inc. of South San Francisco, California; и ангиозим, синтетический рибозим, фирм Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California).

Ингибиторы рецептора ErbB2, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), и моноклональные тела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) и 2B-1 (Chiron), могут вводиться в комбинации с соединением формулы 1. Такие ингибиторы erbB2 включают ингибиторы, описанные в патентных заявках WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.), WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), Патентах США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 г.) и 5877305 (выданном 2 марта 1999 г.), сущность каждой из которых раскрывается путем ссылки на соответствующие источники. Ингибиторы ErbB2 рецептора, используемые в настоящем изобретении, также описаны в предварительных заявках на патент США № 60/117341, зарегистрированной 27 января 1999 г., и № 60/117346, зарегистрированной 27 января 1999 г., сущность каждой из которых раскрывается путем ссылки на соответствующие источники.

Другие антипролиферативные вещества, которые могут применяться с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы энзима фарнезил-протеин трансферазы и ингибиторов рецептора тирозинкиназы PDGFr, включая соединения, раскрытые и защищенные в следующих заявках на патент США: 09/221946 (зарегистрированной 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (зарегистрированной 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (зарегистрированной 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (зарегистрированной 31 марта 2000 г.); 09/202796 (зарегистрированной 22 мая 1997 г.); 09/384339 (зарегистрированной 26 августа 1999 г.); и 09/383755 (зарегистрированной 26 августа 1999 г.); и соединения, раскрытые и защищенные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (зарегистрированной 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (зарегистрированной 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (зарегистрированной 21 января 2000 г.); 60/168217 (зарегистрированной 30 ноября 1999 г.), и 60/200834 (зарегистрированной 1 мая 2000 г.). Сущность каждой из вышеупомянутых патентных заявок и предварительных заявок раскрывается путем ссылки на соответствующие источники.

Соединение формулы 1 может также применяться с другими веществами, используемыми при лечении аномального роста клеток или рака, включая, но, не ограничиваясь, вещества, способные усиливать антиопухолевые иммунные ответы, такие как CTLA4 (антиген 4 цитотоксического лимфоцита) антитела, и другие вещества, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные вещества, такие как другие ингибиторы фарнезил-протеин трансферазы, например, ингибиторы фарнезил-протеин трансферазы, описанные в ссылках, цитируемых ранее в описании. Специфические CTLA4 антитела, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают те, которые описаны в предварительной заявке на патент США 60/113647 (зарегистрированной 23 декабря 1998 г.), сущность которой раскрывается ссылкой на соответствующий источник.

Термин "лечение", используемый в описании, если не указано иначе, означает ремиссию, облегчение, замедление развития, или предотвращение болезни или состояния, к которым такой термин применяют, или одного или более симптомов такой болезни или состояния. Термин "терапия", используемый в описании, если не указано иначе, относится к акту лечения, как "лечению", только что определенному выше.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 1.

На фиг.2 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 2.

На фиг.3А представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 3 в полиморфной смеси.

На фиг.3B представлена восстановленная порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 3.

На фиг.4 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 4.

На фиг.5 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 5.

На фиг.6A представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 6 в полиморфной смеси.

На фиг.6B представлена восстановленная порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 6.

На фиг.7 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 7.

На фиг.8 показана структурная формула 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида и относительный избыток трех метаболитов в плазме обезьяны.

На фиг.9 показана структурная формула 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида и относительный избыток нескольких метаболитов в моче человека.

На фиг.10A приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для первой солянокислой соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

На фиг.10B приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для второй солянокислой соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

На фиг.11 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для L-малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

На фиг.12 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

На фиг.13 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для L-тартратной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

На фиг.14 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для тозилатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

На фиг.15 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для манделатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

На фиг.16 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для малонатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

На фиг.17 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) свободного основания 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.

Подробное описание изобретения

Соединение 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид может быть получено согласно способам, описанным в Патенте США 6573293 и публикации заявки на патент США 2003/0092917, опубликованной 15 мая 2003 г., сущность которых раскрывается ссылкой на соответствующие источники.

Соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида можно легко получить посредством обработки соединения в форме свободного основания практически эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде или подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Желаемая твердая соль легко получается при тщательном испарении растворителя. Желаемую соль можно также осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе при добавлении к раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.

Малеатная соль 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида может быть получена с хорошей кристалличностью, например, выпариванием при комнатной температуре из этанола или смеси ацетонитрил/вода (1:1), выпариванием при нагревании из смеси метанол/этилацетат, погружением в смесь этанол/гексан, медленным испарением при комнатной температуре в изопропаноле, или суспендированием при комнатной температуре в ацетонитриле или изопропаноле, названными только в качестве нескольких приемлемых методов и растворяющих систем. Было обнаружено, что образцы с хорошей или плохой кристалличностью получаются при испарении при комнатной температуре в воде, ацетонитриле, изопропаноле, смеси изопропанол/вода (1:1) и метаноле; суспендированием при комнатной температуре в ацетонитриле и изопропаноле; и погружением в смесь этанол/гексан.

Солянокислая соль 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида может быть получена с хорошей кристалличностью дистилляцией из смеси ацетонитрил/этанол/вода.

Были идентифицированы и охарактеризованы семь полиморфных форм малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида. ПРГД для этих форм, обозначенных как формы от 1 до 7, представлены на фиг.1-7.

Полиморфная форма 1 может быть получена охлаждением от 80°C до 5°C в циклопентаноне или нитробензоле. Инфракрасный спектр (от 600 см^-1 до 4000 см^-1) полиморфной формы 1 (таблица пиков) приведен в таблице 3, а ПРГД - на фиг.1. Анализ с помощью ДСК и ТГА показывает, что эта форма плавится с максимальной температурой плавления 220°C и температурой начала плавления 215°C; по мере плавления образца одновременно происходит потеря веса на кривой ТГА. Полное разложение начинается при 315°C.

Таблица 3Инфракрасный спектр поглощения формы 1
λ (см-1)	Коэффициент пропускания (%)	λ (см-1)	Коэффициент пропускания (%)	λ (см-1)	Коэффициент пропускания (%)
3314,7	31	1479,4	6	1021,3	70
3158,4	42	1465,9	14	1002,0	79
3119,9	49	1454,3	10	979,8	57
3099,6	50	1445,6	8	956,7	83
3056,2	54	1412,9	54	935,5	76
3024,4	54	1387,8	43	922,9	69
2954,0	4	1377,2	37	917,1	70
2924,1	1	1359,8	25	902,7	83
2869,1	10	1323,2	6	887,3	74
2854,6	5	1302,9	36	878,6	73
2768,8	71	1294,2	47	866,0	23
2725,4	72	1280,7	27	808,2	35
2706,1	71	1261,4	18	800,5	42
2641,5	73	1235,4	30	780,2	53
2415,8	72	1213,2	43	773,5	53
1996,3	76	1196,8	11	759,0	70
1835,3	79	1169,8	38	731,0	67
1724,4	80	1154,4	20	725,2	72
1684,8	63	1135,1	31	698,2	76
1657,8	10	1112,9	53	668,3	23
1630,8	9	1099,4	39	650,0	62
1602,8	34	1077,2	51	626,9	61
1570,1	11	1065,7	52	605,6	57
1556,6	4	1058,0	38
1498,7	19	1037,7	37

Полиморфная форма 2 может быть получена охлаждением от 80°C до 5°C предпочтительно в полярном растворителе, предпочтительно медленным охлаждением (например, 0,6°C/мин), и предпочтительно при использовании длительного времени старения (например, 48 часов). Инфракрасный спектр (от 600 см^-1 до 4000 см^-1) полиморфной формы 2 (таблица пиков) приведен в таблице 4, а ПРГД - на фиг.2. Анализ с помощью ДСК и ТГА показывает, что эта форма плавится с максимальной температурой плавления 224°C и температурой начала плавления 221°C.

Таблица 4Инфракрасный спектр поглощения формы 2

λ (