Производные 1,2,4-триазола и фармацевтическая композиция на их основе

Производные 1,2,4-триазола и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к ингибиторам фермента 11-бэта-гидроксистероидной дегидрогеназы I типа (11β-HSD-1 или HSD-1) и способам лечения, использующим такие соединения. Соединения полезны для лечения сахарного диабета, такого как инсулиннезависимый сахарный диабет 2 типа (NIDDM), инсулинорезистентности, ожирения, липидных расстройств и других заболеваний и состояний.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сахарный диабет обусловлен множеством факторов и наиболее просто характеризуется повышенными уровнями содержания глюкозы в плазме (гипергликемия) натощак. Обычно различают две формы сахарного диабета: сахарный диабет 1 типа или инсулинзависимый диабет (IDDM), при котором у пациентов вырабатывается небольшое количество инсулина или совсем не вырабатывается инсулин - гормон, регулирующий потребление глюкозы, и сахарный диабет 2 типа или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), при котором инсулин у пациентов вырабатывается и даже проявляется гиперинсулинемия (т.е. уровни содержания инсулина в плазме равны и даже являются повышенными по сравнению с субъектами, не страдающими диабетом), и в то же время наблюдается гипергликемия. Сахарный диабет 1 типа обычно лечится экзогенным введением инсулина посредством инъекции. Однако у пациентов с сахарным диабетом 2 типа зачастую развивается "инсулинорезистентность", так что действие инсулина в стимулировании метаболизма глюкозы и липидов в основных чувствительных к инсулину тканях, а именно мышечных тканях, тканях печени и жировых тканях, ослабевает. У пациентов, которые являются инсулинорезистентными, но не больны сахарным диабетом, наблюдаются повышенные уровни содержания инсулина, которые компенсируют их инсулинорезистентность, поэтому уровни содержания глюкозы в плазме не повышены. У пациентов с NIDDM уровни содержания инсулина в плазме, даже когда они повышены, являются недостаточными для преодоления выраженной инсулинорезистентности, что приводит к гипергликемии.

Инсулинорезистентность обусловлена, прежде всего, нарушением рецепторного связывания, которое еще не полностью изучено. Невосприимчивость к инсулину приводит к недостаточной активации поглощения глюкозы, сниженному окислению глюкозы и накоплению гликогена в мышце, неадекватной инсулиновой репрессии липолиза в жировой ткани и неадекватному продуцированию и секреции глюкозы печенью.

Продолжительная или неконтролируемая гипергликемия, которая имеет место у больных сахарным диабетом, связана с повышенной заболеваемостью и преждевременной смертностью. Аномальный гомеостаз глюкозы также связан как прямо, так и опосредованно, с ожирением, гипертензией и нарушениями в липидном, липопротеиновом и аполипопротеиновом метаболизме. Больные сахарным диабетом 2 типа являются пациентами с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, таких как атеросклероз, коронарная болезнь сердца, удар, заболевание периферических сосудов, гипертензия, нефропатия, нейропатия и ретинопатия. Следовательно, терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов, ожирения и гипертензии является крайне важным для клинического контроля и лечения сахарного диабета.

Большое количество пациентов с инсулинорезистентностью, у которых однако не наблюдается развития сахарного диабета 2 типа, также имеют риск развития симптомов, называемых "синдромом Х" или "метаболическим синдромом". Синдром Х характеризуется инсулинорезистентностью в сочетании с патологическим ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, низким уровнем HDL и высоким уровнем VLDL. Такие пациенты, не зависимо от наличия или отсутствия развития явного сахарного диабета, являются пациентами с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений, перечисленных выше.

Лечение сахарного диабета 2 типа обычно включает физическую нагрузку и диету. Повышение уровня содержания инсулина в плазме введением сульфонилмочевин (например, толбутамида и глипизида) или меглитинида, которые стимулируют секрецию панкреатическими β-клетками большего количества инсулина, и/или инъекцией инсулина, когда сульфонилмочевины или меглитинид неэффективны, может приводить к тому, что концентрации инсулина становятся достаточно высокими, чтобы стимулировать инсулинрезистентные ткани. Однако в этом случае могут быть получены опасно низкие уровни содержания глюкозы в плазме и в конечном итоге может иметь место повышенный уровень инсулинорезистентности.

Бигуаниды повышают чувствительность к инсулину, приводя к некоторой коррекции гипергликемии. Однако многие бигуаниды, например фенформин и метформин, вызывают молочный ацидоз, тошноту и диарею.

Глитазоны (то есть 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) составляют более новый класс соединений, которые могут облегчать гипергликемию и другие симптомы диабета 2 типа. Данные фармацевтические средства по существу повышают чувствительность к инсулину в мышечной, печеночной и жировой ткани, приводя к частичной или полной коррекции повышенных уровней содержания глюкозы в плазме по существу не вызывая гипергликемии. Глитазоны, которые в настоящее время поступают в продажу, являются агонистами рецептора, активируемого пролифератором пироксисомы (PPAR) гамма-подтипа. Считается, что PPAR-γ агонизм ответственен за повышение сенсибилизации к инсулину, которая наблюдается при использовании глитазонов. Более новые PPAR агонисты, которые разработаны для лечения диабета 2 типа и/или дислипидемии, являются агонистами одного или нескольких PPAR альфа-, гамма- и дельта-подтипов.

В настоящее время сохраняется потребность в новых способах лечения сахарного диабета и связанных с ним состояний. Данное изобретение удовлетворяет этим и другим потребностям.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединению, представленному формулой I

или его фармацевтически приемлемой соли или сольватам, где:

А и В могут быть взяты отдельно или вместе,

когда взяты отдельно,

А представляет собой галоген, С_1-6-алкил, ОС_1-6-алкил или фенил, причем указанные алкил, фенил или алкильная часть ОС_1-6-алкила являются необязательно замещенными 1-3 галогеновыми группами; и

B представляет собой Н, галоген, С_1-6-алкил, -ОС_1-6-алкил, -SC_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, фенил или нафтил, причем указанные алкил, алкенил, фенил, нафтил и алкильные части -ОС_1-6-алкила и -SC_1-6-алкила являются необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из галогена, ОН, СН₃О, CF₃ и OCF₃;

когда взяты вместе,

А и В вместе представляют собой (а) С_1-4-алкилен, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми группами и 1-2 R^a группами, где R^a представляет собой С_1-3-алкил, ОС_1-3-алкил, С_6-10-арилС_1-6-алкилен или фенил, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми группами, или (b) С_2-5-алкандиил, так что они образуют с атомом углерода, к которому присоединены, 3-6-членный цикл, причем указанный цикл необязательно содержит 1 двойную связь или 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, и указанный 3-6-членный цикл является необязательно замещенным С_1-4-алкиленом, оксо, этилендиокси или пропилендиокси и необязательно дополнительно замещенным 1-4 группами, выбранными из галогена, С_1-4-алкила, галоген-С_1-4-алкила, С_1-3-ацила, С_1-3-ацилокси, С_1-3-алкокси, С_1-6-алкил-ОС(О)-, С_2-4-алкенила,С_2-4-алкинила, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-3алкокси, фенила, CN, OH, D, NH₂, NHR^a и N(R^a)₂, где R^a принимает значения, определенные выше;

каждый R¹ представляет собой Н или независимо выбран из группы, включающей ОН, галоген, С_1-10-алкил, С_1-6-алкокси и С_6-10-арил, причем указанные С_1-10-алкил, С_6-10-арил и алкильная часть С_1-6-алкокси являются необязательно замещенными 1-3 галогенами, ОН, ОС_1-3-алкильной, фенильной или нафтильной группами, и указанные фенил и нафтил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОСН₃,OCF₃, CH₃, CF₃ и фенила, где указанный фенил необязательно замещен 1-3 галогеновыми группами,

или две R¹ группы вместе представляют собой конденсированный С_5-6-алкильный или арильный цикл, который может быть необязательно замещенным 1-2 ОН или R^a группами, где R^a принимает значения, определенный выше;

R² и R³ взяты вместе или отдельно;

когда взяты вместе, R² и R³ представляют собой (а) С_3-8 алкандиил, образующий конденсированный 5-10-членный неароматический цикл, необязательно содержащий 1-2 двойные связи и необязательно содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N; или (b) конденсированную 6-10-членную ароматическую моноциклическую или бициклическую группу, причем указанные алкандиил и ароматическая моноциклическая или бициклическая группа являются необязательно замещенными 1-6 атомами галогенов и 1-4 группами, выбранными из ОН, С_1-3-алкила, ОС_1-3-алкила, галоген-С_1-3алкила, галоген-С_1-3-алкокси и фенила, и указанный фенил является необязательно замещенным 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, С_1-3-алкила, ОС_1-3-алкила, и указанный С_1-3-алкил и С_1-3-алкильная часть ОС_1-3-алкила являются необязательно замещенными 1-3 галогеновыми группами;

когда взяты отдельно,

R² выбран из группы, включающей (а) С_1-14-алкил, необязательно замещенный 1-6 галогеновыми группами и 1-3 заместителями, выбранными из ОН, ОС_1-3-алкила и фенила, причем указанный фенил является необязательно замещенным 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, ОСН₃, OCF₃, CH₃ и CF₃, и указанная С_1-3-алкильная часть ОС_1-3-алкила является необязательно замещенной 1-3 галогеновыми группами; (b) фенил или пиридил, необязательно замещенный 1-3 галогенами, ОН или R^a группами, где R^a принимает значения, определенные выше; (с) С_2-10-алкенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН и ОС_1-3-алкила, причем указанная С_1-3-алкильная часть ОС_1-3-алкила является необязательно замещенной 1-3 галогеновыми группами; (d) СН₂СО₂Н; (е) СН₂СО₂-С_1-6-алкил; (f) CH₂C(O)NHR^a, где R^a принимает значения, определенные выше; (g) NH₂, NHR^a и N(R^a)_2, где R^a принимает значения, определенные выше;

и R³ выбран из группы, включающей С_1-14-алкил, С_2-10-алкенил, SC_1-6-алкил, С_6-10-арил, гетероциклил и гетероарил, причем указанные алкил, алкенил, арил, гетероциклил, гетероарил и алкильная часть SC_1-6-алкила являются необязательно замещенными (а) R; (b) 1-6 галогеновыми группами и (с) 1-3 группами, выбранными из ОН, NH₂, NHC_1-4-алкила, группы N(C_1-4-алкил)₂, С_1-4-алкила, ОС_1-4-алкила, CN, C_1-4-алкил-S(O)_x-, где х равен 0, 1 или 2, С_1-4-алкил-SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4-алкил-NHSO_2- и (С_1-4-алкил)₂NSO₂-_, причем указанный С_1-4-алкил и С_1-4-алкильные части указанных групп являются необязательно замещенными фенилом и 1-3 галогеновыми группами, и

R выбран из гетероциклила, гетероарила и арила, причем указанная группа является необязательно замещенной 1-4 группами, выбранными из галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкил-S(O)_x-, где х принимает значения, определенные выше, С_1-4-алкил-SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4-алкил-NHSO₂-, (C_1-4-алкил)₂NSO₂-, CN, OH, OC_1-4-алкила, и указанный С_1-4-алкил и С_1-4-алкильные части указанных групп являются необязательно замещенными 1-5 галогенами и 1 группой, выбранной из ОН и ОС_1-3-алкила.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединению, представленному формулой I:

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где:

А и В могут быть взяты отдельно или вместе;

когда взяты отдельно,

А представляет собой галоген, С_1-6-алкил, ОС_1-6-алкил или фенил, причем указанные алкил, фенил и алкильная часть ОС_1-6-алкила являются необязательно замещенными 1-3 галогеновыми группами; и

В представляет собой Н, галоген, С_1-6-алкил, -ОС_1-6-алкил, -SC_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, фенил или нафтил, причем указанные алкил, алкенил, фенил, нафтил и алкильные части -ОС_1-6-алкила и -SC_1-6-алкила являются необязательно замещенными 1-3 группами, выбранными из галогена, ОН, СН₃О, CF₃ и OCF₃; и

когда взяты вместе,

А и В вместе представляют собой (а) С_1-4-алкилен, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми группами и 1-2 R^a группами, где R^a представляет собой С_1-3-алкил, ОС_1-3-алкил, С_6-10-ар-С_1-6-алкилен или фенил, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми группами, или (b) С_2-5-алкандиил, так что вместе с атомом углерода, к которому присоединены, они образуют 3-6-членный цикл, причем указанный цикл необязательно содержит 1 двойную связь или 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, и указанный 3-6-членный цикл является необязательно замещенным С_1-4-алкиленом, оксо, этилендиокси или пропилендиокси и необязательно дополнительно замещенным 1-4 группами, выбранными из галогена, С_1-4-алкила, галоген-С_1-4-алкила, С_1-3-ацила, С_1-3-ацилокси, С_1-3-алкокси, С_1-6-алкил-ОС(О)-, С_2-4-алкенила_, С_2-4-алкинила, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси, фенила, CN, OH, D, NH₂, NHR^a и N(R^a)₂, где R^a принимает значения, определенные выше;

каждый R¹ представляет собой Н или независимо выбран из группы, включающей ОН, галоген, С_1-10-алкил, С_1-6-алкокси и С_6-10-арил, причем указанные С_1-10-алкил, С_6-10-арил и алкильная часть С_1-6-алкокси являются необязательно замещенными 1-3 галогенами, ОН, ОС_1-3-алкильными, фенильными или нафтильными группами, и указанные фенил и нафтил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОСН₃,OCF₃, CH₃, CF₃ и фенила, где указанный фенил является необязательно замещенным 1-3 галогеновыми группами,

или две R¹ группы вместе образуют конденсированный С_5-6-алкильный или арильный цикл, который может быть необязательно замещенным 1-2 ОН или R^a группами, где R^a принимает значения, определенные выше;

R² и R³ взяты вместе или отдельно;

когда взяты вместе, R² и R³ представляют собой (а) С_3-8-алкандиил, образующий конденсированный 5-10-членный неароматический цикл, необязательно содержащий 1-2 двойные связи и необязательно содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N; или (b) конденсированную 6-10-членную ароматическую моноциклическую или бициклическую группу, причем указанные алкандиил и ароматическая моноциклическая или бициклическая группа являются необязательно замещенными 1-6 атомами галогенов и 1-4 группами, выбранными из ОН, С_1-3-алкила, ОС_1-3-алкила, галоген-С_1-3-алкила, галоген-С_1-3-алкокси и фенила, и указанный фенил является необязательно замещенным 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, С_1-3-алкила, ОС_1-3-алкила, и указанный С_1-3-алкил и С_1-3-алкильная часть ОС_1-3-алкила являются необязательно замещенными 1-3 галогеновыми группами;

когда взяты отдельно,

R² выбран из группы, включающей: (а) С_1-14-алкил, необязательно замещенный 1-6 галогеновыми группами и 1-3 заместителями, выбранными из ОН, ОС_1-3-алкила и фенила, причем указанный фенил необязательно замещен 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, ОСН₃, OCF₃, CH₃ и CF₃, и указанная С_1-3-алкильная часть ОС_1-3-алкила является необязательно замещенной 1-3 галогеновыми группами; (b) фенил или пиридил, необязательно замещенный 1-3 галогенами, ОН или R^a группами, где R^a принимает значения, определенные выше; (с) С_2-10-алкенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН и ОС_1-3-алкила, причем указанная С_1-3-алкильная часть ОС_1-3-алкила необязательно замещена 1-3 галогеновыми группами; (d) СН₂СО₂Н; (е) СН₂СО₂С_1-6-алкил; (f) CH₂C(O)NHR^a, где R^a принимает значения, определенные выше; (g) NH₂, NHR^a и N(R^a)_2, где R^a принимает значения, определенные выше;

и R³ выбран из группы, включающей С_1-14-алкил, С_2-10-алкенил, SC_1-6-алкил, С_6-10-арил, гетероциклил и гетероарил, причем указанные алкил, алкенил, арил, гетероциклил, гетероарил и алкильная часть SC_1-6-алкила являются необязательно замещенными (а) R; (b) 1-6 галогеновыми группами и (с) 1-3 группами, выбранными из ОН, NH₂, NHC_1-4-алкила, N(C_1-4-алкил)₂, С_1-4-алкила, ОС_1-4-алкила, CN, C_1-4-алкил-S(O)_x-, где х равен 0, 1 или 2, С_1-4-алкил-SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4-алкил-NHSO₂- и (С_1-4-алкил)₂NSO₂-_, причем указанный С_1-4-алкил и С_1-4-алкильные части указанных групп необязательно замещены фенилом и 1-3 галогеновыми группами, и

R выбран из гетероциклила, гетероарила и арила, причем указанная группа необязательно замещена 1-4 группами, выбранными из галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкил-S(O)_x-, где х принимает значения, определенные выше, С_1-4-алкил-SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4-алкил-NHSO₂-, (C_1-4-алкил)₂NSO₂-, CN, OH, OC_1-4-алкила, и указанный С_1-4-алкил и С_1-4-алкильные части указанных групп необязательно замещены 1-5 галогеновыми группами и 1 группой, выбранной из ОН и ОС_1-3-алкила.

В данном описании применимы следующие определения.

Термин "Ac" означает ацетил, то есть группу СН₃С(О)-.

Термин "алкил", а также префикс "алк" в других группах, таких как алкокси и алканоил, означает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их сочетания, если углеродная цепь не определена иначе. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и т.п. Когда позволяет указанное количество атомов углерода, например для С₃-С₁₀, термин "алкил" включает также циклоалкильные группы и сочетания линейных или разветвленных алкильных цепей с циклоалкильными структурами. Когда количество атомов углерода не указано, подразумевается С_1-6.

Термин "алкенил" означает углеродные цепи, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и которые могут быть линейными или разветвленными, или их сочетания, если углеродная цепь не определена иначе. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и т.п. Когда указанное количество атомов углерода позволяет, например для С₅-С₁₀, термин "алкенил" включает также циклоалкенильные группы и сочетания линейных, разветвленных и циклических структур. Когда количество атомов углерода не указано, подразумевается С_2-6.

Термин "алкинил" означает углеродные цепи, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь и которые могут быть линейными или разветвленными или представлять собой их сочетания. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и т.п.

Термин "алкандиил" относится к углеродным цепям, которые являются бифункциональными, таким как -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃- и т.п. Алкандиильные группы являются линейными или разветвленными, если не указано другое. Для сравнения, алкильные группы являются монофункциональными.

Термин "алкилен" в данном описании относится к атому углерода или углеродной цепи, который(ая) присоединен(а) через двойную связь.

Термин "циклоалкил" относится к подгруппе алкила и означает насыщенный карбоцикл, содержащий указанное количество атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Циклоалкильная группа обычно является моноциклической, если не указано другое. Циклоалкильные группы являются насыщенными, если не указано другое.

Термин "арил" означает ароматическую моно- или полициклическую систему, содержащую в кольце атомы углерода. Предпочтительными арилами являются ароматические моноциклические или бициклические 6-10-членные циклические системы. Фенил и нафтил являются предпочтительными арилами. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.

Термины "гетероцикл" и "гетероциклил" относятся к насыщенным или ненасыщенным неароматическим циклам или циклическим системам, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из О, S и N, и дополнительно включающим атом серы в окисленных формах, SO и SO₂. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.

Термин "гетероарил" означает ароматический или частично ароматический гетероцикл, который содержит в цикле, по меньшей, один гетероатом, выбранный из О, S и N (включая SO). Таким образом, гетероарилы включают гетероарилы, конденсированные с другими видами циклов, такими как арилы, циклоалкилы и гетероциклы, которые являются неароматическими. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фурил, триазинил, тиенил, пиримидил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, хинолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, карбазолил, бензодиоксолил, хиноксалинил, пуринил, фуразанил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил (включая S-оксид), хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуранил, нафтиридил и т.п. Гетероциклильные и гетероарильные группы включают циклы и циклические системы, содержащие от 3 до 15 атомов, образующих 1-3 цикла.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Хлор и фтор обычно являются предпочтительными. Фтор является наиболее предпочтительным, когда галогены замещают алкильную или алкоксигруппу (например, CF₃O и CF₃CH₂O).

Термин "фармацевтическая композиция" означает препарат, включающий активный(е) ингредиент(ы) и носитель, а также любой продукт, который образуется в результате, непосредственно или опосредованно, сочетания, комплексообразования или агрегации любых двух или нескольких ингредиентов или в результате реакции диссоциации или реакции другого типа одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции данного изобретения включают композиции, полученные смешением соединения или соединений данного изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.

Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметрических центров и, следовательно, могут существовать в виде рацематов или рацемических смесей, индивидуальных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Все эти изомерные формы включены в область данного изобретения.

Некоторые соединения, описанные в данном изобретении, содержат двойные олефиновые связи. В область данного изобретения включены как Е, так и Z геометрические изомеры в чистой форме, а также в виде смеси.

Некоторые соединения, описанные в данном изобретении, могут существовать в виде таутомеров, которые имеют различные точки присоединения водорода, что сопровождается смещением одной или нескольких двойных связей. Например, кетон и его енольная форма являются кето-енольными таутомерами. Изобретение включает как отдельные таутомеры, так и их смеси.

Если необходимо, рацемические смеси соединений формулы I могут быть разделены с выделением отдельных энантиомеров. Разделение может проводиться способами, хорошо известными в данной области техники, такими как сочетание рацемической смеси соединений формулы I с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, которая затем подвергается разделению на отдельные диастереомеры стандартными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания зачастую является реакцией получения солей с использованием энантиомерной чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные после этого могут быть превращены в, по существу, чистые энантиомеры отщеплением присоединенного хирального остатка от диастереомерного соединения.

Рацемическая смесь соединений формулы I также может разделяться непосредственно хроматографическими методами с использованием хиральных неподвижных фаз, и эти методы хорошо известны в данной области техники.

Альтернативно, энантиомеры соединений общей формулы I могут быть получены стереоселективным синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов.

Один аспект данного изобретения, который представляет особый интерес, относится к соединению формулы I, где А и В взяты вместе и представляют собой С_2-5-алкандиил, так что вместе с атомом углерода, к которому присоединены, они образуют 3-6-членный цикл, причем указанный цикл необязательно содержит 1 двойную связь или 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, и указанный 3-6-членный цикл является необязательно замещенным С_1-4-алкиленом, оксо, этилендиокси или пропилендиокси и дополнительно необязательно замещенным 1-4 группами, выбранными из галогена, С_1-4-алкила, галоген-С_1-4-алкила, С_1-3-ацила, С_1-3-ацилокси, С_1-3-алкокси, С_1-6-алкил-ОС(О)-, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси, фенила, CN, OH, D, NH₂, NHR^a и N(R^a)₂, где R^a представляет собой С_1-3-алкил, ОС_1-3-алкил, С_6-10-ар-С_1-6-алкилен или фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена. В данный аспект изобретения включены все другие переменные, которые первоначально определены согласно формуле I.

Другим аспектом данного изобретения, который представляет еще больший интерес, является соединение, описанное выше, где А и В взяты вместе и представляют собой С_2-4-членную алкандиильную группу, так что вместе с атомом углерода, к которому присоединены, они образуют 3-5-членный цикл, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из галогена, С_1-4-алкила, галоген-С_1-4-алкила, С_1-3-алкокси, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкила, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкокси и фенила. В данный аспект включены все другие переменные, которые первоначально определены в соответствии с формулой I.

Еще более точно, аспект изобретения, который представляет интерес, относится к соединению, описанному выше, где А и В взяты вместе и представляют собой С_2-4 алкандиильную группу, так что вместе с атомом углерода, к которому присоединены, они образуют 3-5-членный цикл, причем указанный цикл является незамещенным или замещен 1-2 галогеновыми группами. В данный аспект включены все переменные, которые определены в соответствии с формулой I.

Еще более точно, аспект данного изобретения, который представляет интерес, относится к соединению, описанному выше, где 1-2 галогеновые группы представляют собой атомы фтора. В данный аспект включены все переменные, которые определены в соответствии с формулой I.

В другом аспекте данного изобретения, который представляет интерес, раскрыто соединение формулы I, где две группы R¹ представляют собой Н и одна группа R¹ выбрана из группы, включающей ОН, галоген, С_1-10-алкил, С_1-6-алкокси и С_6-10-арил, причем указанные С_1-10-алкил, С_6-10-арил и алкильная часть С_1-6-алкокси являются необязательно замещенными 1-3 галогенами, ОН, ОС_1-3алкильной, фенильной или нафтильной группами, и указанный фенил и нафтил являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ОСН₃, OCF₃, CH₃, CF₃ и фенила, где указанный фенил необязательно замещен 1-3 галогеновыми группами. В данный аспект включены все другие переменные, которые первоначально определены согласно формуле I.

Более точно, аспект данного изобретения, который представляет интерес, относится к соединению формулы I, где одна группа R¹ представляет собой Н и две другие группы R¹ выбраны из группы, включающей ОН, галоген, С_1-10-алкил и С_1-6-алкокси, причем указанный С_1-10-алкил и алкильная часть С_1-6-алкокси являются необязательно замещенными 1-3 галогеновыми группами. В данный аспект включены все другие переменные, которые первоначально определены согласно формуле I.

Еще более точно, аспект данного изобретения, который представляет интерес, относится к соединению формулы I, где две группы R¹ представляют собой галоген или метил. Данный аспект включает все другие переменные, которые первоначально определены согласно формуле I.

В другом аспекте данного изобретения раскрыто соединение формулы I, где R² взят отдельно от R³ и выбран из группы, включающей (а) С_1-14-алкил, необязательно замещенный 1-6 галогеновыми группами и 1-3 заместителями, выбранными из ОН, ОС_1-3-алкила и фенила, причем указанный фенил является необязательно замещенным 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, ОСН₃, OCF₃, CH₃ и CF₃, и указанная С_1-3-алкильная часть ОС_1-3-алкила является необязательно замещенной 1-3 галогеновыми группами; (b) фенил или пиридил, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми, ОН или R^a группами; (с) С_2-10-алкенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН и ОС_1-3алкила, причем указанная С_1-3-алкильная часть ОС_1-3-алкила является необязательно замещенной 1-3 галогеновыми группами; (d) CH₂CO₂H; (e) CH₂CO₂C_1-6-алкил; (f) СН₂С(О)NHR^a и (g) NH₂, NHR^a и N(R^a)₂ и

R^a представляет собой С_1-3-алкил, ОС_1-3-алкил, С_6-10-арил-С_1-6-алкилен или фенил, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми группами. Данный аспект изобретения включает все другие переменные, которые первоначально определены в соответствии с формулой I.

Более точно, в данном аспекте настоящего изобретения раскрыто соединение формулы I, где R² взят отдельно от R³ и представляет собой С_1-14-алкил, необязательно замещенный 1-6 галогеновыми группами и 1-3 заместителями, выбранными из ОН, ОС_1-3-алкила и фенила, причем указанный фенил является необязательно замещенным 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, ОСН₃, OCF₃, CH₃ и CF₃, и алкильная часть ОС_1-3-алкила является необязательно замещенной 1-3 галогеновыми группами. Данный аспект включает все другие переменные, которые первоначально определены в соответствии с формулой I.

Еще более точно, аспект данного изобретения, который представляет особый интерес, относится к соединению формулы I, где R² взят отдельно от R³ и представляет собой метил или циклопропил. Данный аспект включает все другие переменные, которые первоначально определены в соответствии с формулой I.

В другом аспекте данного изобретения, соединение, которое представляет интерес, определено в соответствии с формулой I, где R³ взят отдельно от R² и выбран из группы, включающей С_1-14-алкил, С_2-10-алкенил, SC_1-6-алкил, С_6-10-арил, гетероциклил и геретоарил, причем указанный алкил, алкенил, арил, гетероциклил, гетероарил и алкильная часть SC_1-6-алкила являются необязательно замещенными (а) R; (b) 1-6 галогеновыми группами и (с) 1-3 группами, выбранными из ОН, NH₂, NHC_1-4-алкила, N(С_1-4-алкил)₂, C_1-4-алкила, OC_1-4-алкила, CN, C_1-4-алкил-S(O)_x-, где х равен 0, 1 или 2, С_1-4-алкил-SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4-алкил-NHSO₂- и (С_1-4-алкил)₂NSO₂-,причем указанный С_1-4-алкил и С_1-4-алкильные части указанных групп являются необязательно замещенными фенилом и 1-3 галогеновыми группами, и R выбран из гетероциклила, гетероарила и арила, причем указанная группа является необязательно замещенной 1-4 группами, выбранными из галогена, С_1-4-алкила, С_1-4-алкил-S(O)_x-, где х принимает значения, определенные выше, С_1-4-алкил-SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4-алкил-NHSO₂-, (C_1-4-алкил)₂NSO₂-, CN, OH, OC_1-4-алкила, причем указанный С_1-4-алкил и С_1-4-алькильные части указанных групп являются необязательно замещенными 1-5 атомами галогенов и 1 группой, выбранной из ОН и ОС_1-3-алкила. Данный аспект включает все другие переменные, которые первоначально определены согласно формуле I.

Более точно, соединение, которое представляет интерес, определено в соответствии с формулой I, где R³ взят отдельно от R² и выбран из группы, включающей С_1-14-алкил, С_6-10-арил, гетероциклил и гетероарил, причем указанные группы являются необязательно замещенными (а) R; (b) 1-6 галогеновыми группами и (с) 1-3 группами, выбранными из ОН, NH₂, NHC_1-4-алкила, N(C_1-4-алкил)₂, С_1-4-алкила, ОС_1-4-алкила, CN, С_1-4-алкил-S(O)_x-, где х равен 0, 1 или 2, С_1-4-алкил-SO₂NH-, H₂NSO₂-, C_1-4-алкил-NHSO₂-, (C_1-4-алкил)₂NSO₂-, причем указанный С_1-4-алкил и С_1-4-алкильные части указанных групп являются необязательно замещенными фенилом и 1-3 атомами галогенов. Данный аспект изобретения включает все другие переменные, которые первоначально определены согласно формуле I.

Еще более точно, соединение, которое представляет интерес, определено в соответствии с формулой I, где R³ взят отдельно и выбран из группы, включающей циклопропил, необязательно замещенный метилом или фенилом; фенил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ОСН₃ или OCF₃; гетероарил, выбранный из бензимидазолила, индолила, бензофуранила и дигидробензофуранила, причем указанные гетероарильные группы являются необязательно замещенными (а) R; (b) 1-6 галогеновыми группами или (с) 1-3 группами, выбранными из OH, NH₂, NHC_1-4-алкила, группы N(C_1-4-алкил)₂, С_1-4-алкила, ОС_1-4-алкила, CN, C_1-4-алкил-S(O)_x-, где х равен 0, 1 или 2, С_1-4-алкил-SO₂NH-, H₂NSO_2-, C_1-4-алкил-NHSO₂-, (C_1-4-алкил)₂NSO₂-, причем указанный С_1-4-алкил и С_1-4-алкильные части указанных групп являются необязательно замещенными фенилом и 1-3 галогеновыми группами, и R выбран из гетероциклила, гетероарила и арила, причем указанная группа является необязательно замещенной 1-4 группами, выбранными из галогена, С_1-4-алкила, ОН, ОС_1-4-алкила, и указанный С_1-4-алкил и С_1-4-алкильные части указанных групп являются необязательно замещенными 1-5 галогеновыми группами и 1 группой, выбранной из ОН и ОС_1-3-алкила. Данный аспект изобретения включает все другие переменные, которые первоначально определены согласно формуле I.

В другом аспекте данного изобретения, который представляет интерес, описано соединение формулы I, где R² и R³ взяты вместе и представляют собой (а) С_3-8-алкандиил, образующий конденсированный 5-10-членный неароматический цикл, необязательно содержащий 1 двойную связь и необязательно содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, S и N; или (b) конденсированную 6-10-членную ароматическую моноциклическую или бициклическую группу,

причем указанные алкандиил и ароматическая моноциклическая или бициклическая группа являются необязательно замещенными 1-3 атомами галогенов и 1-2 группами, выбранными из ОН, C_1-3-алкила, ОС_1-3-алкила, галоген-С_1-3-алкила, галоген-С_1-3-алкокси и фенила, причем указанный фенил является необязательно замещенным 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, С_1-3-алкила, ОС_1-3-алкила, и указанный С_1-3-алкил и С_1-3-алкильная часть ОС_1-3-алкила являются необязательно замещенными 1-3 галогеновыми группами. Данный аспект изобретения включает