2320338 - Применение ингибиторов ikb-киназы при обезболивающем лечении

Применение ингибиторов ikb-киназы при обезболивающем лечении

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения ингибиторов IkB-киназы формулы (1а) для получения лекарственных средств для лечения болей, обладающих повышенной эффективностью. 4 з.п. ф-лы, 7 табл.

Реферат

Изобретение относится к применению ингибиторов IkB-киназы для лечения болей.

В Международных заявках WO 01/00610, WO 01/30774 и WO 01/68648 описываются соединения, которые могут модулировать NFkB.

NFkB представляет собой гетеродимерный фактор транскрипции, который может активировать множество генов, кодирующих, в частности, провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-2 (IL-2), a-фактор некроза опухоли (TNFa) или интерлейкин-6 (IL-6). NFkB находится в цитозоли клеток в виде комплекса со своим встречающимся в природе ингибитором IkB. Стимуляция клеток, например, с помощью цитокинов, приводит к фосфорилированию и последующей протеолитической деструкции IkB. Эта протеолитическая деструкция приводит к активации NFkB, который затем мигрирует в ядро клетки и там активирует множество провоспалительных генов.

В случае заболеваний, таких как ревматоидный артрит (при воспалении), остеоартрит, астма, инфаркт сердца, болезнь Альцгеймера или атеросклероз, NFkB активируется сверх нормы. Ингибирование NFkB также является полезным при лечении рака, так как в этом случае оно используется для усиления лечения с помощью цитостатиков. Показано, что лекарственные средства, такие как глюкокортикоиды, салицилаты или соли золота, которые используются при лечении ревматических заболеваний, в разных местах ингибирующе вмешиваются в активирующую NFkB сигнальную цепь или интерферируют непосредственно с транскрипцией генов.

Первой стадией в указанном сигнальном каскаде является деструкция IkB. Это фосфорилирование регулируется специфической IkB-киназой.

При лечении острых и хронических болей используют лекарственные препараты из множества различных групп веществ. Несмотря на это, в настоящее время обезболивающее лечение еще является не удовлетворительным. Это связано, прежде всего, с недостаточной силой действия имеющихся в продаже анальгетиков.

При получении эффективных соединений для лечения болей было только установлено, что для этого можно использовать ингибиторы IkB-киназы. В особенности на используемых моделях смогли продемонстрировать силу действия, которая четко превосходит эффективность классических нестероидальных противовоспалительных средств.

Изобретение относится поэтому к применению ингибиторов IkB-киназы для получения лекарственных средств для лечения болей.

Под понятием "боли" понимают острые и хронические боли. Примерами хронических болей являются хронические мышечно-скелетные заболевания, такие как боли в позвоночнике, боли при менструациях, боли при остеоартрозе или ревматоидном артрите, боли при воспалении кишечника, боли при воспалении сердечной мышцы, боли при рассеянном склерозе, боли при неврите, боли в случае карцином и сарком, боли при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), боли при химиотерапии, фантомная боль, невралгия тройничного нерва, головные боли, такие как мигрень, или невропатические боли, такие как постгерпетическая невралгия после опоясывающего лишая.

Примерами острых болей являются боли после ранений, послеоперационные боли, боли при остром приступе подагры или острые боли после челюстно-хирургических вмешательств.

Ингибиторами IkB-киназы являются, например, производные индола или бензимидазола, которые описываются в Международных заявках WO 01/00610 и WO 01/30774.

Изобретение относится, далее, к применению соединений формулы (I):

и/или стереоизомерной форме соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), для получения лекарственных средств для лечения болей, причем

Е означает атом азота или остаток -C(R¹⁹)-, где

R¹⁹ означает атом водорода или остаток R⁹;

один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ означает остаток формулы (II):

где

D означает -С(О)-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R⁸означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил;

R⁹означает

1. характерный остаток аминокислоты,

2. арил, где арил незамещен или замещен,

3. гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил незамещен или замещен;

4. гетероцикл с 5-12 членами цикла, где гетероцикл незамещен или замещен;

5. (С₁-С₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью

5.1 арила, где арил незамещен или замещен,

5.2 гетероарила с 5-14 членами цикла, где гетероарил незамещен или замещен,

5.3 гетероцикла с 5-12 членами цикла, где гетероцикл незамещен или замещен,

5.4 -O-R¹¹,

5.5 =O,

5.6 галогена,

5.7 -CN,

5.8 -CF₃,

5.9 -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2,

5.10 -C(O)-O-R¹¹,

5.11 -C(O)-N(R¹¹)₂,

5.12 -C(O)-R¹¹,

5.13 -N(R¹¹)₂,

5.14 -(C₃-C₆)-циклоалкила,

5.15 остатка формулы

или

5.16 остатка формулы , где

R¹¹ означает

а) атом водорода;

b) (С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью

1. арила, где арил незамещен или замещен,

2. гетероарила с 5-14 членами цикла,

3. гетероцикла с 5-12 членами цикла,

4. галогена,

5. -N-(C₁-C₆)_n-алкила, где n означает целое число ноль, 1 или 2 и алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен галогеном или группой -С(О)-ОН,

6. -О-(С₁-С₆)-алкила или

7. -С(О)-ОН;

с) арил, где арил незамещен или замещен;

d) гетероарил с 5-14 членами цикла; или

е) гетероцикл с 5-12 членами цикла; и

в случае (R¹¹)₂ остаток R¹¹, независимо друг от друга, имеет значение а) - е);

Z означает

1. арил, где арил незамещен или замещен,

2. гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил незамещен или замещен,

3. гетероцикл с 5-12 членами цикла, где гетероцикл незамещен или замещен,

4. -(С₁-С₆)-алкил, где алкил замещен или незамещен,

5. -C(O)-R¹¹,

6. -C(O)-O-R¹¹ или

7. -С(О)-N(R¹¹)₂; или

R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они, соответственно, связаны, образуют гетероцикл формулы (IIa)

где D и Z имеют указанное в формуле (II) значение;

А означает атом азота или остаток -СН₂-;

В означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-;

Х означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-;

Y отсутствует или означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-; или

Х и Y вместе образуют фенильный 1,2-диазиновый, 1,3-дазиновый или 1,4-диазиновый остаток;

причем образованная с помощью N, A, X, Y, B и атома углерода циклическая система содержит не более одного атома кислорода; Х не означает атом кислорода, атом серы или атом азота, когда А означает атом азота; содержит не более одного атома серы, содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота и причем одновременно не содержит атом азота и атом серы;

причем образованная с помощью N, A, X, Y, B и атома углерода циклическая система незамещена или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещена (С₁-С₈)-алкилом, где алкил незамещен или одно- или двукратно замещен с помощью

1.1. -ОН,

1.2. -(С₁-С₈)-алкокси,

1.3. галогена,

1.4. -NO₂,

1.5. -NH₂,

1.6. -CF₃,

1.7. метилендиоксила,

1.8. -С(О),

1.9. -С(О)-СН₃,

1.10. -(С₁-С₄)-алкоксикарбонила,

1.11. CN,

1.12. -C(O)-OH,

1.13. -C(O)-NH₂,

1.14. тетразолила,

1.15. фенила,

1.16. феноксигруппы,

1.17. бензила или

1.18. бензилоксигруппы;

или

R⁸ и Z вместе с атомом углерода, с которым они, соответственно, связаны образуют гетероцикл формулы (IIc)

где D, R⁸ и R¹¹ имеют указанное в формуле (II) значение; Т означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-; W означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -С₂-; V отсутствует или означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-; или Т и V или V и W вместе образуют фенильный, 1,2-диазиновый, 1,3-диазиновый или 1,4-диазиновый остаток;

причем образованная с помощью N, T, V, W и двух атомов углерода циклическая система содержит не более одного атома кислорода, не более одного атома серы и 1, 2, 3 или 4 атома азота и причем одновременно не содержит атом азота и атом серы;

и образованная с помощью N, T, V, W и двух атомов углерода циклическая система незамещена или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещена заместителями, указанными выше в п.п.1.1-1.18; и

соответственно, другие заместители R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, означают

1. атом водорода,

2. галоген,

3. -(С₁-С₆)-алкил,

4. гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил незамещен или замещен,

5. гетероцикл с 5-12 членами цикла, где гетероцикл незамещен или замещен,

6. -NO₂,

7. -CN,

8. -O-(C₀-C₄)-алкиларил,

9. -О-(С₁-С₄)-алкил,

10. -OR¹¹,

11. -N(R¹¹)₂,

12. -S(O)_r-R¹¹, где r означает целое число ноль, 1 или 2, или

13. CF₃;

R⁵означает

1. атом водорода,

2. -ОН, или

3. =О; и

R⁶означает

1. арил, где арил незамещен или замещен;

2. фенил, одно- или двукратно замещенный с помощью

2.1 -CN,

2.2 -NO₂,

2.3 -О-(С₁-С₄)-алкила,

2.4 -N(R¹¹)₂,

2.5 -NH-C(O)-R¹¹,

2.6 -S(O)_s-R¹¹, где s означает целое число ноль, 1 или 2,

2.7 -С(О)-R¹¹, или

2.8 -(С₁-С₄)-алкил-NH₂;

3. гетероарил с 5-14 членами цикла, который незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен; или

4. гетероцикл с 5-12 членами цикла, который незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен.

Изобретение относится, далее, к предлагаемому применению соединения формулы (I), причем

Е означает атом азота или остаток -С(R¹⁹)-,

где R¹⁹ означает атом водорода или остаток R⁹;

один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ означает остаток формулы (II), где

D означает -С(О)-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R⁸означает атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

R⁹означает

1. характерный остаток аминокислоты, образованный из встречающихся в природе a-аминокислот из группы, состоящей из аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, серина, треонина, цистеина, метионина, аспарагина, глутамина, лизина, гистидина, аргинина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты;

2. характерный остаток аминокислоты, образованный из не встречающихся в природе аминокислот, как 2-аминоадипиновая кислота, 2-аминомасляная кислота, 2-аминоизомасляная кислота, 2,4-диаминомасляная кислота, 2,3-диаминопропионовая кислота, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновая кислота, 1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 2-аминопимелиновая кислота, 3-(2-тиенил)аланин, 3-(3-тиенил)аланин, саркозин, пипеколиновая кислота, 2-аминогептановая кислота, гидроксилизин, N-метилизолейцин, 6-N-метиллизин, норлейцин, N-метилвалин, норвалин, орнитин, алло-изолейцин, 4-гидроксипролин, алло-гидроксилизин, алло-треонин, 3-гидроксипролин, 3-(2-нафтил)аланин, 3-(1-нафтил)аланин, гомоцистеин, гомофенилаланин, гомоцистеиновая кислота, 2-амино-3-фениламиноэтилпропионовая кислота, 2-амино-3-фениламинопропионовая кислота, гомотриптофан, цистеиновая кислота, 3-(2-пиридил)аланин, 3-(3-пиридил)аланин, 3-(4-пиридил)аланин, фосфинотрицин, 4-фторфенилаланин, 3-форфенилаланин, 2-фторфенилаланин, 4-хлорфенилаланин, 4-нтрофенилаланин, циклогексилаланин, 4-аминофенилаланин, цитруллин, 5-фтортриптофан, 5-метокситриптофан, метионинсульфон, метионинсульфоксид или -NH-NR¹¹-CON(R¹¹)₂, где R¹¹ имеет нижеуказанное значение;

3. арил, выбираемый из группы, состоящей из антрила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, флуоренила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила или фенила, где арил незамещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -СО), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил;

4. гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил не замещен или замещен, и образуется в виде остатка из группы, состоящей из азепина, азетидина, бензимидазола, бензодиоксолана, 2-бензофурана, бензотиазола, бензотиофена, 2-бензотиофена, 2-бензоксазола, β-карболина, хиноксалина, хиназолина, хинолина, 2-хиноксалина, циклогепта[b]-5-пиррола, диазепина, дигидропиридина, 3-гидроксипирро-2,4-диона, имидазола, 4-иидазола, имидазолидина, имидазолина, индазола, индола, изохинолина, изоиндола, изотиазола, изотиазолидина, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, изоксазолона, метилимидазола, 3-(N-метилпирролидина), морфолина, оксазола, 1,3,4-оксадиазола, оксадиазолидиндиона, оксадиазолона, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, 1-оксо-1,2-дигидро-3-изохинола, фенилпиррола, 5-фенил-2-пиррола, фталазина, пиперазина, пиперидина, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиримидина, пиридина, пиридил-N-оксида, 2-пиррола, 3-пиррола, пирролидина, пирролина, 4,5,6,7-тетрагидро-2-индола, тетрагидротиенила, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиоморфолина, тиофена, триазолона или триазола,

где гетероарил незамещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда, включающего -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкоксил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил;

5. -(С₁-С₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью

5.1 арила, где арил имеет вышеуказанное значение,

5.2 гетероарила с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение,

5.3 -(С₃-С₆)-циклоалкила,

5.4 -O-R¹¹,

5.5 =O,

5.6 галогена,

5.7 -CN,

5.8 -CF₃,

5.9 -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2,

5.10 -C(O)-O-R¹¹,

5.11 -C(O)-N(R¹¹)₂,

5.12 -C(O)-R¹¹,

5.13 -N(R¹¹)₂,

5.14 остатка формулы

или

5.15 остатка формулы , где

R¹¹ означает

а) атом водорода;

b) (С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью

1. арила, где арил имеет вышеуказанное значение,

2. гетероарила с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение,

3. галогена,

4. -N-(C₁-C₆)_n-алкила, где n означает целое число ноль, 1 или 2 и алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен галогеном или группой -С(О)-ОН,

5. -О-(С₁-С₆)-алкила или

6. -С(О)-ОН;

с) арил, где арил имеет вышеуказанное значение;

d) гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение; и

в случае (R¹¹)₂ остаток R¹¹, независимо друг от друга, имеет значение а) - d);

Z означает

1. арил, где арил имет вышеуказанное значение,

2. гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение,

3. -(С₁-С₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и однократно или двукратно замещен фенилом или группой -ОН,

4. -C(O)-R¹¹, или

5. -С(О)-N(R¹¹)₂; и

соответственно, другие заместители R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, означают

1. атом водорода,

2. галоген,

3. -(С₁-С₄)-алкил,

4. гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение,

5. -(С₁-С₆)-алкил,

6. -NO₂,

7. -CN,

8. -O-(C₀-C₄)-алкиларил, где арил имеет вышеуказанное значение,

9. -О-(С₁-С₄)-алкил,

10. -OR¹¹,

11. -N(R¹¹)₂,

12. -S(O)_x-R¹¹, где x означает целое число ноль, 1 или 2, или

13. -CF₃;

R⁵означает

1. атом водорода,

2. -ОН, или

3. =О; и

R⁶означает

1. арил, выбираемый из группы, состоящей из нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, фенила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила или флуоренила,

где арил незамещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил; или

2. гетероарил с 5-14 членами цикла, где гетероарил имеет вышеуказанное значение и где гетероарил не замещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкоксил, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гдроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -СО)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил.

Изобретение, далее, относится к предлагаемому согласно изобретению применению соединения формулы (I), причем

Е означает атом азота или остаток -С(R¹⁹)-,

где R¹⁹ означает атом водорода;

один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ означает остаток формулы (II), где

R⁸ означает атом водорода;

R⁹означает

1. характерный остаток аминокислоты из группы, состоящей из гистидина, серина, триптофана, треонина, цистеина, метионина, аспарагина, глутамина, лизина, аргинина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты; или

2. -(С₁-С₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и не замещен или однократно или двукратно замещен с помощью

а) фенила,

b) остатка из группы, состоящей из азепина, азетидина, бензимидазола, бензотиазола, бензотиофена, бензоксазола, диазепина, имидазола, индола, изотиазола, изоксазола, морфолина, 1,3,4-оксадиазола, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, оксазола, пиперидина, пиразина, пиразола, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, пирролина, тиазола, тиоморфолина, тиофена или триазола,

с) -NH(R¹¹),

d) -C(O)-R¹², где

R¹²означает нафтил, фенил, морфолинил или пиримидинил,

е) -O-R¹¹,

f) -N(R¹²)-фенила, где R¹² имеет вышеуказанное значение,

g) -S(O)_x-R¹², где х означает ноль, 1 или 2, и

h) -CN, или

i) -(С₃-С₆)-циклоалкила,

и указанные выше в а), b), d) и i) остатки и R¹² не замещены или однократно или двукратно замещены с помощью -ОН, -(С₁-С₄)-алкила, -CF₃, галогена, -О-(С₁-С₄)-алкила, -СООН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкила, -NH₂ или -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкила;

Z означает

1. гетероарильный остаток из группы, состоящей из 3-гидроксипирро-2,4-диона, имидазола, имидазолидина, имидазолина, индазола, изотиазола, изотиазолидина, изоксазола, изоксазолидина, 2-изоксазолидина, изоксазолона, морфолина, 1,3,4-оксадиазола, оксадиазолидиндиона, оксадиазолона, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, оксазола, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, пиперазина, пиразина, пиразола, пиразолидина, пиразолина, пиридазина, пиримидина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиоморфолина, триазола или триазолона, и

гетероарильный остаток незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью

1.1. -С(О)-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

1.2 -(С₁-С₄)-алкила,

1.3 -О-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

1.4 -N(R¹⁵)-R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, независимо друг от друга, означают атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

1.5 галогена,

1.6 кето-остатка,

2. -С(О)-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

3. -С(О)-OR¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил, или

4. -С(О)-N(R¹⁵)-R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, независимо друг от друга, означают атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил;

R¹¹означает

1. -(С₁-С₄)-алкил,

2. R¹³ или

3. -N(R¹³)₂, где R¹³, независимо друг от друга, означают а) атом водорода, b) -(C₁-C₆)-алкил, с) -(С₁-С₄)-алкил-О-(С₁-С₄)-алкил, d) -(С₁-С₆)-алкил-N(R¹⁵)₂, где R¹⁵ имеет вышеуказанное значение, или е) -(С₀-С₄)-алкил, однократно или двукратно замещенный имидазолилом, морфолинилом или фенилом; или

R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они в каждом случае связаны, образуют цикл формулы (IIa) из группы, состоящей из пиррола, пирролина, пирролидина, пиридина, пиперидина, пиперилена, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, пиразола, имидазола, пиразолина, имидазолина, пиразолидина, имидазолидина, оксазола, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, морфолина, изотиазола, тиазола, тетразола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, оксадиазолона, изоксазолона, триазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, которые замещены с помощью F, CN, CF₃ или СОО-(С₁-С₄)-алкила; 3-гидроксипирро-2,4-диона, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, 1,3,4-оксадиазола, изотиазолидина, тиоморфолина, индазола, тиадиазола, бензимидазола, хинолина, триазола, фталазина, хиназолина, хиноксалина, пурина, птеридина, индола, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина и изохинолина; или

R⁹ и Z вместе с атомами углерода, с которыми они в каждом случае связаны, образуют цикл формулы (IIc) из группы, состоящей из пиррола, пирролина, пирролидина, пиридина, пиперидина, пиперилена, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, пиразола, имидазола, пиразолина, имидазолина, пиразолидина, имидазолидина, оксазола, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, морфолина, изотиазола, тиазола, изотиазолидина, тиоморфолина, индазола, тиадиазола, бензимидазола, хинолина, триазола, фталазина, хиназолина, хиноксалина, пурина, птеридина, индола, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина, изохинолина, тетразола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, оксадиазолона, изоксазолона, триазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, которые замещены с помощью F, CN, CF₃ или СОО-(С₁-С₄)-алкила; 3-гидроксипирро-2,4-диона, 1,3,4-оксадиазола и 5-оксо-1,2,4-тиадиазола; и

соответственно, другие заместители R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, означают

1. атом водорода,

2. галоген,

3. -(С₁-С₄)-алкил,

4. -CN,

5. -NO₂,

6. -O-(C₀-C₄)-алкилфенил,

7. -О-(С₁-С₄)-алкил,

8. -N-(C₀-C₄)-алкилфенил,

9. -N-(C₁-C₄)-алкил или

10. -CF₃;

R⁵ означает

1. атом водорода,

2. -ОН или

3. =О; и

R⁶означает

1. фенил, одно- или двукратно замещенный с помощью

1.1 -CN,

1.2 -NO₂,

1.3 -О-(С₁-С₄)-алкила, или

1.4 -NH₂, или

2. пиридин или пиримидин, причем пиридин или пиримидин незамещен или однократно, двукратно или трехкратно замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: -С(О)-(С₁-С₄)-алкил, -СО), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил.

Изобретение относится, далее, к предлагаемому согласно изобретению применению соединения формулы (I), причем

Е означает остаток -С(R¹⁹)-, где

R¹⁹ означает атом водорода или R⁹,

один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ означает остаток формулы (II), где

D означает -С(О)-;

R⁸означает атом водорода;

Z означает 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол, -С(О)-ОН или -С(О)-NH₂;

R⁹означает

1. -(С₁-С₄)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и однократно или двукратно, независимо друг от друга, замещен с помощью

1.1 -S(O)-R¹¹, причем R¹¹ имеет нижеуказанное значение,

1.2 -N(R¹¹)₂, причем R¹¹ имеет нижеуказанное значение, или

1.3 пиррола, или

2. характерный остаток аминокислоты из группы, состоящей из гистидина, триптофана, серина, треонина, цистеина, метионина, аспарагина, глутамина, лизина, аргинина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты;

R¹¹ означает

а) атом водорода,

b) -(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или от однократно до трехкратно, независимо друг от друга, замещен галогеном, или

с) фенил, где фенил незамещен или от однократно до трехкратно, независимо друг от друга, замещен галогеном или -(С₁-С₄)-алкилом;

соответственно, другие заместители R¹, R², R³ и R⁴ означают атом водорода;

R⁵означает атом водорода; и

R⁶означает фенил, пиридин или пиримидин, причем фенил, пиридин или пиримидин незамещены или однократно, двукратно или трехкратно замещены одинаковыми или разными остатками из ряда: -СО)-(С₁-С₄)-алкил, -С(О), =О, -NH-(C₁-C₄)-алкил, -NH-((C₁-C₄)-алкил)₂, -(С₁-С₈)-алкил, -(С₁-С₈)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, -CF₃, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, -(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число ноль, 1 или 2, -О-(С₁-С₄)-алкил, -С(О)-ОН, -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкил, -NH-C(O)-(C₁-C₄)-алкил или тетразолил.

Изобретение, далее, относится к предлагаемому согласно изобретению применению соединения формулы (Ia):

и/или стереоизомерной формы соединения формулы (Ia) и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (Ia), причем

Е и М являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом азота или СН;

R²¹ и R³¹ являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1. атом водорода,

2. галоген,

3. -(С₁-С₄)-алкил,

4. -CN,

5. -CF₃,

6. -OR¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

7. -N(R¹⁵)-R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, независимо друг от друга, означают атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

8. -C(O)-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил, или

9. -S(O)_x-R¹⁵, где х означает целое число ноль, 1 или 2 и R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил;

R²²означает

1. гетероарильный остаток из группы, состоящей из 3-гидроксипирро-2,4-диона, имидазола, имидазолидина, имидазолина, индазола, изотиазола, изотиазолидина, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, изоксазолона, морфолина, оксазола, 1,3,4-оксадиазола, оксадиазолидиндиона, оксадиазолона, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, пиперазина, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиримидина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиоморфолина, триазола или триазолона, и

гетероарильный остаток не замещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью

1.1. -С(О)-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

1.2 -(С₁-С₄)-алкила,

1.3 -О-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

1.4 -N(R¹⁵)-R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, независимо друг от друга, означают атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

1.5 галогена, или

1.6 кето-остатка,

2. -С(О)-R¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил,

3. -С(О)-OR¹⁵, где R¹⁵ означает атом водорода или -(С₁-С₄)-алкил, или

4. -С(О)-N(R¹⁷)-R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С₁-С₄)-алкил-ОН, -О-(С₁-С₄)-алкил или -(С₁-С₄)-алкил;

R²³означает атом водорода или (С₁-С₄)-алкил;

R²⁴означает

1. гетероарильный остаток из группы, состоящей из пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тетразола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, триазолона, оксадиазолона, изоксазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, 3-гидроксипирро-2,4-диона, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, пиридина, пиразина, пиримидина, индола, изоиндола, индазола, фталазина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, β-карболина и бензаннелированных, циклопента- или циклогексапроизводных этих гетероарильных остатков, причем гетероарильный остаток незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью -(С₁-С₅)-алкила, -(С₁-С₅)-алкоксила, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, трифторметила, гидроксила, гидрокси-(С₁-С₄)-алкила, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, формила, ацетила, цианогруппы, гидроксикарбонила, аминокарбонила или -(С₁-С₄)-алкоксикарбонила, или

2. арильный остаток из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1-нафтила, 2-нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила и 4-бифенилила, антрила или флуоренила, и арильный остаток не замещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью -(С₁-С₅)-алкила, -(С₁-С₅)-алкокси, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, трифторметила, гидроксила, гидрокси-(С₁-С₄)-алкила, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, формила, ацетила, цианогруппы, гидроксикарбонила, аминокарбонила или -(С₁-С₄)-алкоксикарбонила.

Изобретение относится, далее, к предлагаемому согласно изобретению применению соединения формулы (Ia), причем

Е и М являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом азота или СН;

R²¹ и R³¹ являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, имеют значение, как указанное выше в п.п.1-9;

R²²означает

1. гетероарильный остаток из группы, состоящей из имидазола, изотиазола, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, изоксазолона, 1,3,4-оксадиазола, оксадиазолидиндиона, 1,2,3,5-оксадиазолона, оксазола, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазола, тетразола, тиадиазола, тиазола, триазола или триазолона, и

1.1. кето-остатка,

1.2 галогена,

1.3 -(С₁-С₂)-алкила, или

2. -С(О)-N(R¹⁷)-R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С₁-С₄)-алкил-ОН, -О-(С₁-С₄)-алкил или -(С₁-С₄)-алкил;

R²³означает атом водорода, метил или этил;

R²⁴означает

1. гетероарильный остаток из группы ненасыщенных, частично насыщенных или полностью насыщенных циклов, которые производятся от пиридина, пиразина, пиримидина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, триазола или изотиазола, причем гетероарильный остаток незамещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью -(С₁-С₄)-алкила, -(С₁-С₄)-алкокси, F, Cl, J, Br, нитрогруппы, аминогруппы, трифторметила, гидроксила, гидрокси-(С₁-С₄)-алкила, метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы, формила, ацетила, цианогруппы, гидроксикарбонила, аминокарбонила или -(С₁-С₄)-алкоксикарбонила, или

2. фенил, и фенил не замещен или однократно, двукратно или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью F, Cl, J, Br, CF₃, -OH, -(С₁-С₄)-алкила или -(С₁-С₄)-алкоксила.

Изобретение относится, далее, к предлагаемому согласно изобретению применению соединения [(S)-2-дифениламино-1-(5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты или ((S)-1-карбамоил-2-дифениламиноэтил)амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Под понятием "галоген" понимают фтор, хлор, бром или иод. Под понятиями "-(С₁-С₈)-алкил", "-(С₁-С₆)-алкил" или "-(С₁-С₄)-алкил" понимают углеводородные остатки, углеродный фрагмент которых является линейным или разветвленным и содержит 1-8, 1-6, соответственно, 1-4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил или октил. Под понятием "-(С₀)-алкил" понимают ковалентную связь. Циклические алкильные остатки представляют собой, например, 3-6-членные моноциклы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Под понятием "R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они, в каждом случае, связаны, образуют гетероцикл формулы (IIa)" понимают остатки, которые образуются от пиррола, пирролина, пирролидина, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тетразола, изоксазолина, изоксазолидина, морфолина, тиазола, изотиазола, изотиазолина, пурина, изотиазолидина, тиоморфолина, пиридина, пиперидина, пиразина, пиперазина, пиримидина, пиридазина, индола, изоиндола, индазола, бензимидазола, фталазина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, птеридина, триазолона, тетразола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксида, оксадиазолона, изоксазолона, оксадиазолидиндиона, триазола, которые замещены с помощью F, -CN, -CF₃ или -С(О)-О-(С₁-С₄)-алкила; 3-гидроксипирро-2,4-диона, 5-оксо-1,2,4-тиадиазола, имидазолидина, β-карболина и бензаннелированных производных этих гетероциклов.

Под понятием "R⁹ и Z вместе с атомом углерода, с которым они, в каждом случае, связаны, образуют гетероцикл формулы (IIc)" понимают остатки, которые производятся от группы, состоящей из пиррола, пирролина, пирролидина, пиридина, пиперидина, пиперилена, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, пиразола, имидазола, пиразолина, имидазолина, пиразолидина, имидазолидина, оксазола, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, морфолина, изотиазола, тиазола, изотиазолидина, тиоморфолина, индазола, тиадиазола, бензимидазола, хинолина, триазола, фталазина, хиназолина, хиноксалина, пурина, птеридина, индола, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина, изохинолина, тет

Применение ингибиторов ikb-киназы при обезболивающем лечении

Патент 2320338