Способ лечения диабета

Способ лечения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявляется приоритет Предварительной заявки США 60/382781, поданной 21 мая 2002 года, и Предварительной заявки США 60/459332, поданной 31 марта 2003 года, полные описания которых включены здесь в качестве ссылки.

Область изобретения

Представлены способы лечения диабета, снижения уровня HbA1c в плазме, уровней глюкозы в плазме, уровней общего холестерина в плазме и/или уровней триглицеридов в плазме при увеличении уровней HDL-холестерина и задержки появления диабетической ретинопатии у диабетического, преддиабетического или недиабетического млекопитающего при минимизации нежелательных побочных действий.

Предпосылки изобретения

Сахарный диабет является заболеванием, характеризующимся гипергликемией; измененным метаболизмом липидов, углеводов и белков; и увеличенным риском осложнений вследствие васкулярного заболевания. Диабет является растущей проблемой общественного здравоохранения, так как он связан как с увеличением возраста, так и с увеличением ожирения.

Существуют два основных типа сахарного диабета: 1) Тип I, известный также как инсулинзависимый диабет (IDDM), и 2) Тип II, известный также как инсулиннезависимый диабет (NIDDM). Оба типа сахарного диабета обусловлены недостаточными количествами циркулирующего в кровотоке инсулина и уменьшением реакции периферической ткани на инсулин.

Диабет типа I происходит из неспособности организма продуцировать инсулин, гормон, который «отпирает» клетки организма, позволяя глюкозе входить в них и «заправлять» их. Осложнения диабета Типа I включают в себя сердечное заболевание и удар; ретинопатию (заболевание глаз); заболевание почек (нефропатию); невропатию (повреждение нервов); а также проблемы поддержания хорошего состояния кожи, ног и полости рта.

Диабет типа II происходит либо из неспособности организма продуцировать достаточное количество инсулина, либо из неспособности клеток использовать инсулин, который природно продуцируется организмом. Состояние, при котором организм не способен оптимально использовать инсулин, называют инсулинорезистентностью. Диабет типа II часто сопровождается высоким кровяным давлением, и это может способствовать сердечному заболеванию. У пациентов с диабетом типа II стресс, инфекция и прием медикаментов (таких как кортикостероиды) могут также приводить к серьезно повышенным уровням сахара в крови. Серьезное повышение уровня сахара в крови, сопровождаемое дегидратацией, у пациентов с диабетом типа II может приводить к увеличению осмоляльности крови (гиперосмолярному состоянию). Это состояние может приводить к коме.

Инсулин понижает концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции поглощения и метаболизма глюкозы мышечной и жировой тканью. Инсулин стимулирует накопление глюкозы в печени в виде гликогена и в жировой ткани в виде триглицеридов. Инсулин стимулирует также утилизацию глюкозы в мышцах для образования энергии. Таким образом, недостаточные уровни инсулина в крови или уменьшенная чувствительность к инсулину вызывают избыточно высокие уровни глюкозы и триглицеридов в крови.

Ранние симптомы не подвергнутого лечению сахарного диабета связаны с повышенными уровнями сахара в крови и потерей глюкозы с мочой. Высокие количества глюкозы в моче могут вызывать увеличенный диурез и приводить к дегидратации. Дегидратация вызывает увеличенную жажду и увеличенное потребление воды. Неспособность утилизировать энергию глюкозы со временем ведет к потере массы, несмотря на увеличение аппетита. Некоторые не проходящие лечение пациенты склонны к развитию инфекций в мочевом пузыре, на коже и в вагинальных зонах. Колебание уровней глюкозы в крови может приводить к нарушению зрения. Крайне повышенные уровни глюкозы могут привести к летаргии и коме (диабетической коме).

Люди с уровнями глюкозы между нормальными и диабетическими имеют нарушенную толерантность к глюкозе (IGT). Это состояние называют также преддиабетом или синдромом инсулинорезистентности. Люди с IGT фактически не имеют диабета, а скорее имеют уровни глюкозы в крови, которые являются более высокими, чем нормальные, но все еще недостаточно высокими, чтобы быть диагностированными как диабет. Их организм производит все больше и больше инсулина, но, поскольку ткани не отвечают на него, организм не может правильно использовать сахар. Недавние исследования показали, что сама IGT может быть фактором риска в отношении развития сердечного заболевания. Приближенно оценивается, что люди с преддиабетом имеют 1,5-кратный риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания в сравнении с людьми с нормальным уровнем глюкозы в крови. Люди с диабетом имеют 2-4-кратный риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания.

Высокие уровни глюкозы и триглицеридов в крови вызывают утолщение базальной мембраны капилляров, которое приводит к прогрессирующему сужению просвета сосудов. Патологии сосудов вызывают такие состояния, как диабетическая ретинопатия, которая может приводить к слепоте, ишемическая (коронарная) болезнь сердца, диабетический (интеркапиллярный) гломерулосклероз, невропатия и образование язв и гангрены конечностей.

Токсические эффекты избытка уровней глюкозы в плазме включают в себя гликозилирование клеток и тканей. Гликозилированные продукты накапливаются в тканях и могут со временем образовывать сшитые белки, которые называют конечными продуктами прогрессирующего гликозилирования. Возможно, что неферментативное гликозилирование является непосредственно ответственным за патологическое увеличение матрикса сосудов и сосудистые осложнения диабета. Например, гликозилирование коллагена приводит к избыточному сшиванию, приводящему к атеросклеротическим сосудам. Поглощение гликозилированных белков макрофагами приводит также к секреции провоспалительных цитокинов этими клетками. Цитокины активируют или индуцируют каскады деградации и пролиферации в мезенхимных и эндотелиальных клетках соответственно.

Гликозилирование гемоглобина обеспечивает удобный способ определения интегрированного индекса гликемического состояния. Уровень гликозилированных белков отражает уровень глюкозы на протяжении времени и является основой для анализа, называемого анализом гемоглобулина А1 (HbA1c).

HbA1c отражает среднее взвешенное уровней глюкозы в крови во время предыдущих 120 дней; глюкоза в плазме в предыдущие 30 дней составляет приблизительно 50% конечного результата анализа HbA1c. Этот тест на А1с (известный также как HbA1c, гликогемоглобин или гликозилированный гемоглобин) показывает, насколько хорошо диабет контролировался на протяжении нескольких последних месяцеы. Чем ближе А1с к 6%, тем лучше контроль (т.е. лечение) диабета. Для каждого увеличения 30 мг/дл глюкозы крови в A1c существует 1% увеличение А1с и риск осложнений увеличивается.

Другое объяснение токсических эффектов гипергликемии включает в себя образование сорбита. Внутриклеточная глюкоза восстанавливается до ее соответствующего сахароспирта, сорбита, ферментом альдозоредуктазой; скорость образования сорбита определяется концентрацией глюкозы в окружающей среде. Так, такие ткани, как хрусталик, сетчатка, клетки стенок артерий и шванновские клетки периферических нервов, имеют высокие концентрации сорбита.

Гипергликемия нарушает также функцию нервных тканей, так как глюкоза конкурирует с миоинозитом, приводя к уменьшению клеточных концентраций и, следовательно, изменяет функцию нервов и невропатию.

Увеличенные уровни триглицеридов также являются следствием недостаточности инсулина. Высокие уровни триглицеридов также связаны с заболеванием сосудов.

Таким образом, регуляция уровня глюкозы в крови и уровней триглицеридов в печени является желательной терапевтической задачей. Известен ряд пероральных антигипергликемических агентов. Лекарственные средства, которые увеличивают выброс инсулина поджелудочной железой, включают в себя сульфонилмочевины (в том числе хлорпропамид [Orinase®], толбутамид [Tolinase®], глибурид [Micronase®], глипизид [Glucotrol®], и глимепирид [Amaryl®]), и меглитиниды (в том числе репарглинид [Prandin®] и натеглинид [Starlix®]). Лекарственные средства, которые снижают количество глюкозы, продуцируемой печенью, включают в себя бигуаниды (в том числе метформин [Glucophage®]. Лекарственные средства, которые увеличивают чувствительность клеток к инсулину, включают в себя триазолидиндионы (в том числе троглитазон [Resulin®], пиоглитазон [Actos®] и розиглитазон [Avandia®]). Лекарственные средства, которые уменьшают абсорбцию углеводов из кишечника, включают в себя ингибиторы альфа-глюкозидазы (в том числе акарбозу [Precose ®] и миглитол [Glyset®]). Actos® и Avandia® могут изменять распределения холестерина у диабетических пациентов. HDL (или «хороший» холестерин) увеличивается при применении этих лекарственных средств. Precose® действует на кишечник; его эффекты являются аддитивными в отношении диабетических лекарственных средств, которые действуют в других местах, таких как сульфонилмочевины. Ингибиторы АСЕ (ангиотензинпревращающего фермента) могут быть использованы для регуляции высокого кровяного давления, лечения сердечной недостаточности и предупреждения повреждения почки у людей с гипертензией или диабетом. Ингибиторы АСЕ или продукты комбинации ингибитора АСЕ и диуретика, такого как гидрохлортиазид, имеются на рынке. Однако ни одно из этих лечений не является идеальным.

Регуляция кровяного давления может уменьшать вероятность сердечно-сосудистого заболевания (например, инфаркта миокарда и апоплексического удара) приблизительно на 33-50% и может уменьшать вероятность микроваскулярного заболевания (заболеваний глаз, почки и нервов) приблизительно на 33%. Центр по контролю заболеваемости США нашел, что для каждого уменьшения 10 миллиметров ртутного столба (мм Hg) систолического кровяного давления риск в отношении любого осложнения, связанного с диабетом, уменьшается на 12%. Улучшенная регуляция холестерина и липидов (например, HDL, LDL и триглицеридов) может уменьшать сердечно-сосудистые осложнения на 20-50%.

Общий холестерин должен быть меньшим, чем 200 мг/дл. Желаемые уровни для липопротеина высокой плотности (HDL или «хорошего» холестерина) составляют более 45 мг/дл для мужчин и более 55 мг/дл для женщин, тогда как липопротеин низкой плотности (LDL или «плохой» холестерин) должен поддерживаться ниже 100 мг/дл. Желаемые уровни триглицеридов для женщин и мужчин составляют менее чем 150 мг/дл.

Приблизительно у 50% пациентов с диабетом развивается диабетическая ретинопатия в некоторой степени после 10 лет диабета, и 80% диабетиков имеют ретинопатию после 15 лет.

В исследовании (исследовании DCCT), проводимом Национальным Институтом по диабету и пищеварительным заболеваниям и заболеваниям почек (NIDDK), было показано, что поддержание уровней глюкозы крови как можно более близкими к нормальному уровню замедляет появление и прогрессирование заболеваний глаз, почек и нервов, вызываемых диабетом.

В клиническом испытании Программы Предупреждения Диабета (DPP) исследования проводили на лицах, страдающих диабетом типа 2. Это исследование DPP обнаружило, что на протяжении 3 лет этого исследования режим питания и физическая нагрузка резко уменьшали шансы на то, что у индивидуума с IGT будет развиваться диабет. Введение метформина (Glucophage®) также снижало риск, хотя и менее разительно.

Это исследование DCCT показало корреляцию между HbA1c и средней величиной глюкозы в крови. Исследование DPP показало, что HbA1c в значительной степени коррелировал с риском неблагоприятного исхода.

В ряде сообщений на VI Конференции Американской ассоциации кардиологической защиты: Диабет и сердечно-сосудистое заболевание, сообщалось, что приблизительно две трети людей с диабетом со временем умирают от сердечного заболевания или заболевания кровеносных сосудов. Исследования показали также, что увеличение риска сердечно-сосудистого заболевания, связанного с диабетом, может ослабляться регуляцией таких факторов риска индивидуума, как ожирение, высокий холестерин и высокое кровяное давление.

Для лица, страдающего диабетом, важно уменьшить риск осложнений, таких как сердечно-сосудистое заболевание, ретинопатия, нефропатия и невропатия. Для диабетиков важным также является уменьшение уровней общего холестерина и триглицеридов для уменьшения сердечно-сосудистых осложнений. Уменьшение риска этих возможных осложнений является также важным для лица, страдающего IGT (преддиабетика).

Таким образом, если HbA1c и уровни глюкозы крови могут регулироваться, риск осложнений, таких как сердечно-сосудистое заболевание, ретинопатия, нефропатия и невропатия, может быть уменьшен или их появление может быть задержано. Если могут быть уменьшены уровни общего холестерина и триглицеридов, то могут быть уменьшены сердечно-сосудистые осложнения.

В Патенте США 4567264, описание которого включено здесь в качестве ссылки, описаны соединения, которые, как было показано, являются ингибиторами частичного окисления жирных кислот. Одно из описанных здесь соединений, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, (известное как ранолазин) подвергалось клиническим испытаниям для лечения стенокардии. Было обнаружено, что ранолазин применим для лечения застойной сердечной недостаточности и аритмии. Во время клинических испытаний стенокардии с использованием ранолазина неожиданно было обнаружено, что лечение ранолазином диабетических пациентов, имеющих стенокардию, было не только эффективным в лечении стенокардии, но также уменьшало уровни гемоглобулина А1 (HbA1c) и на протяжении продолжительного времени уменьшало уровни триглицеридов. Было также обнаружено, что ранолазин уменьшает уровни триглицеридов у недиабетических пациентов. Было также обнаружено, что ранолазин понижает уровни глюкозы в плазме и на протяжении продолжительного времени уровни общего холестерина при увеличении уровней HDL-холестерина. Таким образом, ранолазин обеспечивает способ лечения диабета, преддиабета или недиабетического состояния путем уменьшения уровней потенциально токсичных метаболитов в крови и/или осложнений, связанных с диабетом. Ранолазин может также уменьшать количество лекарственных средств, необходимых для пациента как с сердечно-сосудистыми проблемами, так и с диабетом или преддиабетом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью данного изобретения является обеспечение эффективного способа лечения диабета у млекопитающего при минимизации нежелательных побочных действий. Таким образом, в первом аспекте, данное изобретение относится к способу лечения сахарного диабета у животного, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот (pfox) млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Во втором аспекте, данное изобретение относится к способу лечения диабета у млекопитающего, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот формулы I:

где

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают, каждый независимо, водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или необязательно N-замещенный алкиламидо, при условии, что, когда R¹ обозначает метил, R⁴ не обозначает метил;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ обозначают, каждый независимо, водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или ди-низший алкиламино; или

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

R¹¹ и R¹² обозначают, каждый независимо, водород или низший алкил; и

W обозначает кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или его изомера.

Соединения формулы I описаны более подробно в Патенте США 4567264, полное описание которого включено здесь в качестве ссылки. Предпочтительным соединением этого изобретения является ранолазин, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Третий аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ранолазина.

Четвертый аспект данного изобретения относится к способу лечения сахарного диабета у млекопитающего, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот формулы II:

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают водород, низший алкил или -С(О)R; где R обозначает -OR⁹ или -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ обозначают водород или низший алкил; или

R¹ и R², R³ и R⁴, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, обозначают карбонил; или

R¹ и R⁵, или R¹ и R⁷, или R³ и R⁵, или R³ и R⁷, взятые вместе, образуют мостиковую группу -(CR¹²R¹³)_n-, в которой n равно 1, 2 или 3, а R¹² и R¹³ обозначают, независимо, водород или низший алкил; при условии, что максимальное число карбонильных групп равно 2; максимальное число групп -С(О)NR⁹R¹⁰ равно 1; и максимальное число мостиковых групп равно 1;

Т обозначает кислород, серу или NR¹¹, где R¹¹ обозначает водород или низший алкил;

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Х¹ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Х² обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Y обозначает необязательно замещенный моноциклический гетероарил; и

Z¹ и Z² обозначают, независимо, необязательно замещенный алкилен из 1-4 атомов углерода.

Соединения формулы II описаны более подробно в Предварительной заявке на патент США 06/306621 (теперь Заявка на патент США 10/198237), полные описания которых включены здесь в качестве ссылки.

Пятый аспект данного изобретения является способом лечения сахарного диабета, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, а именно 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-ола; в виде рацемической смеси или в виде его изомера.

Шестой аспект данного изобретения является способом снижения уровня HbA1c в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Седьмой аспект данного изобретения является способом снижения уровня HbA1c в плазме у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают, каждый независимо, водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или необязательно N-замещенный алкиламидо, при условии, что, когда R¹ обозначает метил, R⁴ не обозначает метил;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ обозначают, каждый независимо, водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или ди-низший алкиламино; или

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

R¹¹ и R¹² обозначают, каждый независимо, водород или низший алкил; и

W обозначает кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемыми солью, или сложным эфиром, или его изомером.

Восьмой аспект данного изобретения является способом снижения HbA1c у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, который имеет название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Девятый аспект данного изобретения является способом снижения HbA1c в плазме у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают водород, низший алкил или -С(О)R; где R обозначает -OR⁹ или -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ обозначают водород или низший алкил; или

R¹ и R², R³ и R⁴, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, обозначают карбонил; или

R¹ и R⁵, или R¹ и R⁷, или R³ и R⁵, или R³ и R⁷, взятые вместе, образуют мостиковую группу -(CR¹²R¹³)_n-, в которой n равно 1, 2 или 3, а R¹² и R¹³ обозначают, независимо, водород или низший алкил; при условии, что максимальное число карбонильных групп равно 2; максимальное число групп -С(О)NR⁹R¹⁰ равно 1; и максимальное число мостиковых групп равно 1;

Т обозначает кислород, серу или NR¹¹, где R¹¹ обозначает водород или низший алкил;

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Х¹ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Х² обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Y обозначает необязательно замещенный моноциклический гетероарил; и

Z¹ и Z² обозначают, независимо, необязательно замещенный алкилен из 1-4 атомов углерода.

Десятый аспект данного изобретения является способом снижения уровня HbA1c в плазме у млекопитающего, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот формулы II является 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-олом; в виде его рацемической смеси или изомера.

Одиннадцатый аспект данного изобретения является способом снижения триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Двенадцатый аспект данного изобретения является способом снижения триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают, каждый независимо, водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или необязательно N-замещенный алкиламидо, при условии, что, когда R¹ обозначает метил, R⁴ не обозначает метил;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ обозначают, каждый независимо, водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или ди-низший алкиламино; или

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

R¹¹ и R¹² обозначают, каждый независимо, водород или низший алкил; и

W обозначает кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемыми солью, или сложным эфиром, или его изомером.

Тринадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, имеющим название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Четырнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают водород, низший алкил или -С(О)R; где R обозначает -OR⁹ или -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ обозначают водород или низший алкил; или

R¹ и R², R³ и R⁴, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, обозначают карбонил; или

R¹ и R⁵, или R¹ и R⁷, или R³ и R⁵, или R³ и R⁷, взятые вместе, образуют мостиковую группу -(CR¹²R¹³)_n-, в которой n равно 1, 2 или 3, а R¹² и R¹³ обозначают, независимо, водород или низший алкил; при условии, что максимальное число карбонильных групп равно 2; максимальное число групп -С(О)NR⁹R¹⁰ равно 1; и максимальное число мостиковых групп равно 1;

Т обозначает кислород, серу или NR¹¹, где R¹¹ обозначает водород или низший алкил;

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Х¹ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Х² обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Y обозначает необязательно замещенный моноциклический гетероарил; и

Z¹ и Z² обозначают, независимо, необязательно замещенный алкилен из 1-4 атомов углерода.

Пятнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня триглицеридов в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот формулы II является 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-олом; в виде его рацемической смеси или изомера.

Шестнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Семнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают, каждый независимо, водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или необязательно N-замещенный алкиламидо, при условии, что, когда R¹ обозначает метил, R⁴ не обозначает метил;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ обозначают, каждый независимо, водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или ди-низший алкиламино; или

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

R¹¹ и R¹² обозначают, каждый независимо, водород или низший алкил; и

W обозначает кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемыми солью, или сложным эфиром, или его изомером.

Восемнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, имеющим название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Девятнадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обозначают водород, низший алкил или -С(О)R; где R обозначает -OR⁹ или -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ обозначают водород или низший алкил; или

R¹ и R², R³ и R⁴, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸, взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, обозначают карбонил; или

R¹ и R⁵, или R¹ и R⁷, или R³ и R⁵, или R³ и R⁷, взятые вместе, образуют мостиковую группу -(CR¹²R¹³)_n-, в которой n равно 1, 2 или 3, а R¹² и R¹³ обозначают, независимо, водород или низший алкил; при условии, что максимальное число карбонильных групп равно 2; максимальное число групп -С(О)NR⁹R¹⁰ равно 1; и максимальное число мостиковых групп равно 1;

Т обозначает кислород, серу или NR¹¹, где R¹¹ обозначает водород или низший алкил;

V обозначает -N<, -СН< или -N-CH<;

Х¹ обозначает водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Х² обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

Y обозначает необязательно замещенный моноциклический гетероарил; и

Z¹ и Z² обозначают, независимо, необязательно замещенный алкилен из 1-4 атомов углерода.

Двадцатый аспект данного изобретения является способом снижения уровня глюкозы в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот формулы II является 1-{4-[5-(4-трифторметилфенил))-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]пиперазин-1-ил}-3-(2-метилбензотиазол-1,5-илокси)пропан-2-олом; в виде его рацемической смеси или изомера.

Двадцать первый аспект данного изобретения является способом снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом.

Двадцать второй аспект данного изобретения является способом снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы I:

где

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ обозначают, каждый независимо, водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или необязательно N-замещенный алкиламидо, при условии, что, когда R¹ обозначает метил, R⁴ не обозначает метил;

или R² и R³ вместе образуют -ОСН₂О-;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ обозначают, каждый независимо, водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или ди-низший алкиламино; или

R⁶ и R⁷ вместе образуют -СН=СН-СН=СН-; или

R⁷ и R⁸ вместе образуют -О-СН₂О-;

R¹¹ и R¹² обозначают, каждый независимо, водород или низший алкил; и

W обозначает кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемыми солью, или сложным эфиром, или его изомером.

Двадцать третий аспект данного изобретения является способом снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является ранолазином, имеющим название N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде его рацемической смеси, или изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Двадцать четвертый аспект данного изобретения является способом снижения уровня общего холестерина в плазме у млекопитающего, где это млекопитающее является диабетическим, недиабетическим или преддиабетическим, предусматривающим введение терапевтически эффективного количества ингибитора частичного окисления жирных кислот млекопитающему, нуждающемуся в этом, где этот ингибитор частичного окисления жирных кислот является соединением формулы II:

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸