Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина

Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к синергической комбинации альфа-2-дельта лиганда и ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина двойного действия (DSNRI) или одного или обоих из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI) и селективного ингибитора обратного захвата норадреналина (SNRI) для лечения боли. Оно относится также к способу лечения боли посредством применения эффективных количеств синергических комбинаций альфа-2-дельта лиганда и DSNRI или одного или обоих из SSRI и SNRI.

Уровень техники

Лиганд рецептора альфа-2-дельта представляет собой любую молекулу, которая связывается с любым подтипом субъединицы альфа-2-дельта кальциевого канала человека. Субъединица альфа-2-дельта кальциевого канала включает в себя ряд подтипов рецептора, которые описаны в литературе: например, N.S.Gee, J.P.Brown, V.U.Dissanayake, J.Offord, R.Thurlow, and G.N.Woodruff, J-Biol-Chem 271 (10):5768-76, 1996, (тип 1); Gong, J.Hang, W.Kohler, Z.Li, and T-Z.Su, J. Membr. Biol. 184 (1):35-43, 2001 (типы 2 и 3); E.Marais, N.Klugbauer and F.Hofmann, Mol. Pharmacol. 59 (5):1243-1248, 2001 (типы 2 и 3); N.Qin, S.Yagel, M.L.Momplaisir, E.E.Codd and M.R.D'Andrea, Mol. Pharmacol. 62 (3):485-496, 2002 (тип 4). Они также могут быть известны как аналоги GABA.

Лиганды альфа-2-дельта описаны для ряда показаний. Наиболее известный лиганд альфа-2-дельта, габапентин (Neurontin^®), 1-(аминометил)циклогексилуксусная кислота, впервые был описан в патентной литературе в патентном семействе, включающем US 4024175. Соединение разрешено для лечения эпилепсии и невропатической боли.

Второй лиганд альфа-2-дельта, прегабалин, (S)-(+)-4-амино-3-(2-метилпропил)бутаноевая кислота описан в публикации европейской патентной заявки номер ЕР 641330 в качестве противосудорожного лекарственного средства, пригодного для лечения эпилепсии, и ЕР 0934061 для лечения боли.

Кроме того, международная публикация патентной заявки WO 0128978 описывает ряд новых бициклических аминокислот, их фармацевтически приемлемые соли и их пролекарства формулы:

где n представляет собой целое число от 1 до 4, в которых существуют стереоцентры, каждый центр независимо может представлять собой R или S; предпочтительными соединениями являются соединения формул I-IV, выше, в которых n представляет собой целое число от 2 до 4.

Позднее международная публикация патентной заявки WO 02/85839 описывает лиганды альфа-2-дельта следующих формул:

где R¹ и R² каждый независимо выбран из Н, линейного или разветвленного алкила из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила и бензила, при условии, что, за исключением случая трициклооктанового соединения формулы (XVII), R¹ и R² не являются одновременно водородом; для применения в лечении по ряду показаний, включая боль, вместе с комбинациями с: селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, например, флуоксетином, пароксетином, циталопрамом и сертралином; смешанными ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина, например, милнаципраном, венлафаксином и дулоксетином, и селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина, например, ребоксетином.

Международная патентная заявка №PCT/IB03/00976, не опубликованная на дату подачи настоящего изобретения, описывает соединения формулы I, ниже:

где R₁ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора;

R₂ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора; или

R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленное циклоалкильное кольцо;

R₃ представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₃)алкил, фенил, фенил-(С₁-С₃)алкил, пиридил, пиридил-(С₁-С₃)алкил, фенил-N(H)- или пиридил-N(H)-, где каждая из перечисленных алкильных частей может быть, необязательно, замещена от одного до пяти атомами фтора, предпочтительно, от нуля до трех атомами фтора, и где указанный фенил и указанный пиридил и фенильная и пиридильная части указанного фенил-(С₁-С₃)алкила и указанного пиридил-(С₁-С₃)алкила, соответственно, могут быть, необязательно, замещены заместителями от одного до трех, предпочтительно, заместителями от нуля до двух, независимо выбранными из хлора, фтора, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, (С₁-С₃)алкиламино, (С₁-С₃)алкила, необязательно замещенного от одного до трех атомами фтора, и (С₁-С₃)алкокси, необязательно замещенного от одного до трех атомами фтора;

R₄ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора;

R₅ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора;

R₆ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Многие типы неврологических расстройств происходят в силу нарушений в цепочках головного мозга, которые передают сигналы с использованием определенных моноаминовых нейротрансмиттеров. Моноаминовые нейротрансмиттеры включают, например, серотонин (5-НТ), норэпинефрин (норадреналин) и дофамин. Указанные нейротрансмиттеры перемещаются от терминальной части нейрона через малый зазор (синаптическую щель) и связываются с рецепторными молекулами на поверхности второго нейрона. Указанное связывание вызывает внутриклеточные изменения, которые инициируют или активируют ответ или изменение в постсинаптическом нейроне. Инактивация возникает, прежде всего, вследствие транспорта (т.е. обратного захвата) нейротрансмиттера обратно в пресинаптический нейрон.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) действуют посредством ингибирования обратного захвата серотонина афферентными нейронами. SSRI, хорошо известные специалистам, включают, без ограничения, сертралин (Zoloft^®), метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин (Prozac^®), норфлуоксетин (дезметиловый метаболит флуоксетина), флувоксамин (Luvox^®), пароксетин (Seroxat^®, Paxil®) и его альтернативная композиция, Paxil-CR^®, циталопрам (Celexa^®), метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам (Lexapro^®), d,l-фенфлурамин (Pondimin^®), фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон (Serxone^®), церикламин и тразодон (Desyrel^®).

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (или норэпинефрина) (SNRI) действуют посредством повышения уровней норадреналина. SNRI, хорошо известные специалистам, включают, без ограничения, ребоксетин (Edronax^®) и все энантиомеры ребоксетина, т.е. (R/R, S/S, R/S, S/R), дезипрамин (Norpramin^®), мапротилин (Ludiomil^®), лофепрамин (Gamanil^®), миртазепин (Remeron^®), оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин (Bolvidon^®), бупроприон (Wellbutrin^®), метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин (Merital^®) и вилоксазин (Vivalan^®).

Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина двойного действия (DSNRI), которые ингибируют обратный захват серотонина и норэпинефрина, включают венлафаксин (Effexor^®), метаболит венлафаксина О-дезметилвенлафаксин, кломипрамин (Anafranil^®), метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин (Cymbalta^®), милнаципран и имипрамин (Tofranil^® или Janimine^®).

Содержание всех патентов и публикаций, процитированных в настоящей заявке, включено в настоящий документ в качестве ссылок.

Сущность изобретения

В настоящее время установлено, что комбинированная терапия альфа-2-дельта лигандом и ингибитором обратного захвата серотонина-норадреналина двойного действия (DSNRI) или одним или обоими из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI) и селективного ингибитора обратного захвата норадреналина (SNRI) приводит к улучшению при лечении боли. Кроме того, при одновременном введении, последовательно или раздельно, альфа-2-дельта лиганд и DSNRI или один или оба из SSRI и SNRI могут действовать синергически для борьбы с болью. Указанный синергизм позволяет уменьшить требующуюся дозу каждого соединения, что приводит к уменьшению побочных эффектов и повышению клинической пригодности соединений.

Соответственно, настоящее изобретение относится, в первом аспекте, к комбинированному продукту, содержащему альфа-2-дельта лиганд и ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина двойного действия (DSNRI) или один или оба из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI) и селективного ингибитора обратного захвата норадреналина (SNRI) или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключаются соединения (i)-(xxv) WO 02/85839 в комбинации с ингибитором обратного захвата серотонина, особенно, флуоксетином, пароксетином, циталопрамом и сертралином, смешанным ингибитором обратного захвата серотонина-норадреналина, особенно, милнаципраном, венлафаксином и дулоксетином, и ингибитором обратного захвата норадреналина, особенно, ребоксетином.

В качестве альтернативы или еще в одном аспекте, настоящее изобретение относится к синергическому комбинированному продукту, содержащему альфа-2-дельта лиганд и DSNRI или один или оба из SSRI и SNRI или их фармацевтически приемлемые соли.

Пригодные циклические альфа-2-дельта лиганды по настоящему изобретению иллюстрируются следующей формулой (I):

где Х представляет собой карбоновую кислоту или биоизостер карбоновой кислоты;

n равно 0, 1 или 2; и

R¹, R^1а, R², R^2а, R³, R^3а, R⁴ и R^4а независимо выбраны из Н и С₁-С₆ алкила, или

R¹ и R² или R² и R³, взятые вместе, образуют С₃-С₇ циклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из С₁-С₆ алкила, или его фармацевтически приемлемой солью.

В формуле (I), соответственно, R¹, R^1а, R^2а, R^3а, R⁴ и R^4а представляют собой Н, а R² и R³ независимо выбраны из Н и метила, или R^1а, R^2а, R^3а и R^4а представляют собой Н, а R¹ и R² или R² и R³, взятые вместе, образуют С₃-С₇ циклоалкильное кольцо, которое необязательно замещено одним или двумя метильными заместителями. Подходящий биоизостер карбоновой кислоты выбран из тетразолила и оксадиазолонила. Х предпочтительно представляет собой карбоновую кислоту.

В формуле (I), предпочтительно, R¹, R^1а, R^2а, R^3а, R⁴ и R^4а представляют собой Н, а R² и R³ независимо выбраны из Н и метила, или R^1а, R^2а, R^3а и R^4а представляют собой Н, а R¹ и R² или R² и R³, взятые вместе, образуют С₄-С₅ циклоалкильное кольцо, или, когда n равно 0, R¹, R^1а, R^2а, R^3а, R⁴ и R^4а представляют собой Н, а R² и R³ образуют циклопентильное кольцо, или, когда n равно 1, R¹, R^1а, R^2а, R^3а, R⁴ и R^4а представляют собой Н, а R² и R³ оба представляют собой метил, или R¹, R^1а, R^2а, R^3а, R⁴ и R^4а представляют собой Н, а R² и R³ образуют циклобутильное кольцо, или, когда n равно 2, R¹, R^1а, R², R^2а, R³, R^3а, R⁴ и R^4а представляют собой Н, или n равно 0, R¹, R^1а, R^2а, R^3а, R⁴ и R^4а представляют собой Н, а R² и R³ образуют циклопентильное кольцо.

Пригодные ациклические альфа-2-дельта лиганды по настоящему изобретению иллюстрируются следующей формулой (II):

где n равно 0 или 1, R¹ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; R² представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; R³ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; R⁴ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил; R⁵ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил и R⁶ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил, или его фармацевтически приемлемой солью.

Согласно формуле (II), соответственно, R¹ представляет собой С₁-С₆ алкил, R² представляет собой метил, R³-R⁶ представляют собой водород, а n равно 0 или 1. Более подходяще, если R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил или н-бутил, R² представляет собой метил, R³-R⁶ представляют собой водород, а n равно 0 или 1. Когда R² представляет собой метил, R³-R⁶ представляют собой водород и n равно 0, R¹ соответственно представляет собой этил, н-пропил или н-бутил. Когда R² представляет собой метил, R³-R⁶ представляют собой водород и n равно 1, R¹ соответственно представляет собой метил или н-пропил. Соединения формулы (II) имеют, соответственно, 3S,5R-конфигурацию.

Примеры альфа-2-дельта лигандов для применения по настоящему изобретению представляют собой соединения, в общих чертах или конкретно описанные в US 4024175, особенно, габапентин, ЕР 641330, особенно прегабалин, US 5563175, WO 9733858, WO 9733859, WO 9931057, WO 9931074, WO 9729101, WO 02085839, особенно, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусную кислоту, WO 9931075, особенно, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он и С-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, WO 9921824, особенно, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусную кислоту, WO 0190052, WO 0128978, особенно, (1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусную кислоту, ЕР 0641330, WO 9817627, WO 0076958, особенно, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановую кислоту, PCT/IB03/00976, особенно, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановую кислоту, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановую кислоту и (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановую кислоту, ЕР 1178034, ЕР 1201240, WO 9931074, WO 03000642, WO 0222568, WO 0230871, WO 0230881, WO 02100392, WO 02100347, WO 0242414, WO 0232736 и WO 0228881 или их фармацевтически приемлемые соли, которые включены в настоящий документ в качестве ссылок.

Предпочтительные альфа-2-дельта лиганды по настоящему изобретению включают: габапентин, прегабалин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусную кислоту, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5он, С-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусную кислоту, (1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусную кислоту, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановую кислоту, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановую кислоту, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановую кислоту и (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительные альфа-2-дельта лиганды по настоящему изобретению выбраны из габапентина, прегабалина, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и (1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.

SSRI, подходящие для настоящего изобретения, включают SSRI, описанные в US 4536518, т.е. цис-изомерные соединения формулы (III):

где R₁ выбран из группы, состоящей из водорода и нормального алкила из 1-3 атомов углерода, R₂ представляет собой нормальный алкил из 1-3 атомов углерода, Z представляет собой

Х и Y каждый выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, трифторметила, алкокси из 1-3 атомов углерода и циано, по меньшей мере один из Х и Y не является водородом, а W выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, трифторметила и алкокси из 1-3 атомов углерода, и где термин «цис-изомерный» относится к относительной ориентации NR₁R₂ и Z частей на циклогексеновом кольце, указанное соединение представляет собой (1S)-энантиомер или рацемическую смесь (1S)-энантиомера и соответствующего (1R)-энантиомера, или их пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного пролекарства. Особенно предпочтительным соединением формулы (III) является сертралин.

Примерами SSRI для применения по настоящему изобретению являются соединения, в общем или конкретно описанные в U.S. 4536518, особенно, сертралин, U.S. 4943590 [RE 34712], U.S. 4650884, особенно, циталопрам, U.S. 3198834, особенно, d,l-фенфлурамин, U.S. 3912743, 4571424, особенно, фемоксетин, U.S. 4314081, 4626549, особенно, флуоксетин, U.S. 4085225, особенно, флувоксетин, U.S. 3912743, 4007196, особенно, пароксетин, ифоксетин, цианодотиепин и литоксетин, или их фармацевтически приемлемые соли, которые включены в настоящий документ в качестве ссылок.

Подходящие SSRI для применения по настоящему изобретению включают сертралин, метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (дезметиловый метаболит флуоксетина), флувоксамин, пароксетин и его альтернативная композиция, Paxil-CR^®, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазаодон, церикламин и тразодон или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно, SSRI представляет собой сертралин или его фармацевтически приемлемую соль.

SNRI, пригодные для настоящего изобретения, включают соединения, описанные в US 4229449, т.е. рацематы и оптические изомеры, соответствующие соединению формулы (IV)

предпочтительно, замещенные пропаноламиновые и морфолиновые производные, соответствующие формуле (IV), где

n и n₁ равны, независимо, 1, 2 или 3;

каждая из групп R и R₁, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород; галоген; галоген-С₁-С₆алкил; гидрокси; С₁-С₆алкокси; С₁-С₆алкил, необязательно, замещенный; арил-С₁-С₆алкил, необязательно, замещенный; арил-С₁-С₆алкокси, необязательно, замещенный; -NO₂;

где R₅ и R₆ представляют собой, независимо, водород или С₁-С₆алкил, или две соседние группы R или две соседние группы R₁, взятые вместе, образуют радикал -О-СН₂-О-;

R₂ представляет собой водород; С₁-С₁₂алкил, необязательно, замещенный, или арил-С₁-С₆алкил;

каждая из групп R₃ и R₄, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород, С₁-С₆алкил, необязательно, замещенный, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, арил-С₂-С₄алкил, необязательно, замещенный, С₃-С₇циклоалкил, необязательно, замещенный, или R₃ и R₄, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомический или гексатомический, насыщенный или ненасыщенный, необязательно, замещенный, гетеромоноциклический радикал, необязательно, содержащий другие гетероатомы, принадлежащие к классу O, S и N; или R₂ и R₄, взятые вместе, образуют радикал -СН₂-СН₂-. Предпочтительное соединение формулы (IV) представлено ребоксетином.

Примерами SNRI для применения по настоящему изобретению являются соединения, в общем или конкретно описанные в U.S. 4229449, 5068433, 5391735, особенно, ребоксетин, ВР 908788980231, U.S. 3454554, особенно, дезипрамин, U.S. 3399201, особенно, мапротилин, ВР 1177525, U.S. 3637660, особенно, лофепрамин, в патентной заявке Нидерландов 6603256, U.S. 3534041, особенно, миансерин, U.S. 4062843, особенно, миртазепин; U.S. 4314081, 4018895, 4194009, особенно, томоксетин, U.S. 4535186, 4611078, особенно, венлафаксин, и U.S. 3819706, 3885046, особенно, бупроприон, и оксапротилин и фезоламин, или их фармацевтически приемлемые соли, которые включены в настоящий документ в качестве ссылок.

Конкретные примеры SNRI по настоящему изобретению включают ребоксетин и все энантиомеры ребоксетина, т.е. (R/R, S/S, R/S, S/R), дезипрамин, мапротилин, лофепрамин, миртазепин, венлафаксин (описанный в патенте США №4761501), оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин и бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин или вилоксазин или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно, SNRI выбран из мапротилина, дезипрамина, бупроприона, ребоксетина и S,S-ребоксетина или их фармацевтически приемлемых солей.

DSNRI, пригодные для настоящего изобретения, можно проиллюстрировать соединениями формулы (V)

где фенильное кольцо А и фенильное кольцо В каждое может быть, независимо, заменено на нафтильную группу, и где, когда фенильное кольцо А заменено на нафтильную группу, эфирный кислород структуры I и атом углерода, к которому присоединены R³, R⁴ и NR¹R², присоединены к соседним кольцевым атомам углерода нафтильной группы, и ни один из указанных соседних кольцевых атомов углерода не является также смежным с атомом углерода слитого кольца указанной нафтильной группы;

n и m выбраны, независимо, из одного, двух и трех;

R¹ и R² выбраны, независимо, из водорода, (С₁-С₄)алкила, (С₂-С₄)алкенила и (С₂-С₄)алкинила, или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-восьмичленное насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, включая атом азота, к которому присоединены R¹ и R², где второй гетероатом, если он присутствует, выбран из кислорода, азота и серы, при условии, что указанное кольцо не может содержать два соседних атома кислорода или два соседних атома серы, и где указанное кольцо может быть, необязательно, замещено по доступным участкам связывания заместителями в количестве от одного до трех, выбранными, независимо, из гидрокси и (С₁-С₆)алкила;

R³ и R⁴ выбраны, независимо, из водорода, (С₁-С₄)алкила, необязательно замещенного от одного до трех атомами фтора, или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют четырех-восьмичленное насыщенное карбоциклическое кольцо, и где указанное кольцо может быть, необязательно, замещено по доступным участкам связывания заместителями в количестве от одного до трех, выбранными, независимо, из гидрокси и (С₁-С₆)алкила;

или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому присоединен R², и атомом углерода, к которому присоединен R³, образуют четырех-восьмичленное насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, включая атом азота, к которому присоединен R², где второй гетероатом, если он присутствует, выбран из кислорода, азота и серы, при условии, что указанное кольцо не может содержать два соседних атома кислорода или два соседних атома серы, и где указанное кольцо может быть, необязательно, замещено по доступным участкам связывания заместителями в количестве от одного до трех, выбранными, независимо, из гидрокси и (С₁-С₆)алкила;

каждый Х выбран, независимо, из водорода, галогена (т.е. хлора, фтора, брома или иода), (С₁-С₄)алкила, необязательно замещенного от одного до трех атомами фтора, (С₁-С₄)алкокси, необязательно замещенного от одного до трех атомами фтора, циано, нитро, амино, (С₁-С₄)алкиламино, ди-[(С₁-С₄)алкил]амино, NR⁵(C=O)(С₁-С₄)алкила, SO₂NR⁵R⁶ и SO_p(С₁-С₆)алкила, где R⁵ и R⁶ выбраны, независимо, из водорода и (С₁-С₆)алкила, а р равно нулю, одному или двум; и

каждый Y выбран, независимо, из водорода, (С₁-С₆)алкила и галогена;

при условии, что: (а) не более чем один из NR¹R², CR³R⁴ и R²NCR³ может образовывать кольцо; и (b) по меньшей мере один Х не должен представлять собой водород, когда (i) R³ и R⁴ оба представляют собой водород, (ii) R¹ и R² выбраны, независимо, из водорода и (С₁-С₄)алкила, и (iii) кольцо В является одно- или двузамещенным, соответственно, одной или двумя галогеновыми группами; и их фармацевтически приемлемыми солями. Соединения формулы V описаны в WO 00/50380.

Подходящие DSNRI по настоящему изобретению выбраны из венлафаксина, метаболита венлафаксина О-дезметилвенлафаксина, кломипрамина, метаболита кломипрамина дезметилкломипрамина, дулоксетина, милнаципрана и имипрамина, или их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительные DSNRI по настоящему изобретению выбраны из милнаципрана, дулоксетина и венлафаксина, или их фармацевтически приемлемых солей.

Пригодность любых конкретных DSNRI, SSRI или SNRI можно легко определить путем оценки его эффективности и селективности с использованием способов, описанных в литературе, с последующей оценкой его токсичности, всасывания, метаболизма, фармакокинетики и т.п., в соответствии с обычной фармацевтической практикой.

В качестве альтернативы или еще в одном аспекте, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей габапентин или его фармацевтически приемлемую соль и DSNRI, выбранный из венлафаксина, метаболита венлафаксина О-дезметилвенлафаксина, кломипрамина, метаболита кломипрамина дезметилкломипрамина, дулоксетина, милнаципрана и имипрамина, или один или оба из SSRI, выбранных из сертралина, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина, циталопрама, d,l-фенфлурамина, фемоксетина, тразодона, церикламина, ифоксетина, цианодотиепина и литоксетина или их фармацевтически приемлемых солей, и SNRI, выбранных из ребоксетина, S,S-ребоксетина, дезипрамина, мапротилина, лофепрамина, миансерина, миртазепина, оксапротилина, фезоламина, томоксетина или бупроприона или их фармацевтически приемлемых солей, и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительная комбинация включает габапентин и один из сертралина, милнаципрана, дулоксетина, венлафаксина, мапротилина, дезипрамина, бупроприона, ребоксетина или S,S-ребоксетина, и их фармацевтически приемлемые соли.

В качестве альтернативы или еще в одном аспекте, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей прегабалин и DSNRI, выбранный из венлафаксина, метаболита венлафаксина О-дезметилвенлафаксина, кломипрамина, метаболита кломипрамина дезметилкломипрамина, дулоксетина, милнаципрана и имипрамина, или комбинацию с одними или обоими из SSRI, выбранных из сертралина, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина, циталопрама, d,l-фенфлурамина, фемоксетина, тразодона, церикламина, ифоксетина, цианодотиепина и литоксетина или их фармацевтически приемлемых солей, и SNRI, выбранных из ребоксетина, S,S-ребоксетина, дезипрамина, мапротилина, лофепрамина, миансерина, миртазепина, оксапротилина, фезоламина, томоксетина или бупроприона или их фармацевтически приемлемых солей, и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительная комбинация включает прегабалин и один из сертралина, милнаципрана, дулоксетина, венлафаксина, мапротилина, дезипрамина, бупроприона, ребоксетина или S,S-ребоксетина, и их фармацевтически приемлемые соли.

В качестве еще одной альтернативы или еще в одном аспекте, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей (1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и DSNRI или один или оба из SSRI и SNRI. Соответственно, изобретение относится к комбинации, содержащей (1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и DSNRI, выбранный из венлафаксина, метаболита венлафаксина О-дезметилвенлафаксина, кломипрамина, метаболита кломипрамина дезметилкломипрамина, дулоксетина, милнаципрана и имипрамина, или один или оба из SSRI, выбранных из сертралина, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина, циталопрама, d,l-фенфлурамина, фемоксетина, тразодона, церикламина, ифоксетина, цианодотиепина и литоксетина или их фармацевтически приемлемых солей, и SNRI, выбранных из ребоксетина, S,S-ребоксетина, дезипрамина, мапротилина, лофепрамина, миансерина, миртазепина, оксапротилина, фезоламина, томоксетина или бупроприона или их фармацевтически приемлемых солей, и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительная комбинация включает (1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусную кислоту и один из сертралина, милнаципрана, дулоксетина, веналфаксина, мапротилина, дезипрамина, бупроприона, ребоксетина или S,S-ребоксетина, и их фармацевтически приемлемые соли.

В качестве еще одного предпочтительноого аспекта настоящего изобретения комбинация выбрана из:

габапентина и сертралина;

габапентина и милнаципрана;

габапентина и дулоксетина;

габапентина и венлафаксина;

габапентина и мапротилина;

габапентина и дезипрамина;

габапентина и бупропиона;

габапентина и ребоксетина;

габапентина и S,S-ребоксетина;

прегабалина и сертралина;

прегабалина и милнаципрана;

прегабалина и дулоксетина;

прегабалина и венлафаксина;

прегабалина и мапротилина;

прегабалина и дезипрамина;

прегабалина и бупропиона;

прегабалина и ребоксетина;

прегабалина и S,S-ребоксетина;

[(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и сертралина;

[(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и милнаципрана;

[(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и дулоксетина;

[(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и венлафаксина;

[(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и мапротилина;

[(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и дезипрамина;

[(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и бупропиона;

[(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и ребоксетина;

[(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусной кислоты и S,S-ребоксетина;

(1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и сертралина;

(1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и милнаципрана;

(1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и дулоксетина;

(1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и венлафаксина;

(1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и мапротилина;

(1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и дезипрамина;

(1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и бупропиона;

(1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и ребоксетина;

(1α,3α,5α)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и S,S-ребоксетина;

(3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и сертралина;

(3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и милнаципрана;

(3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и дулоксетина;

(3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и венлафаксина;

(3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и мапротилина;

(3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и дезипрамина;

(3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и бупропиона;

(3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и ребоксетина; и

(3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты и S,S-ребоксетина;

или их фармацевтически приемлемых солей.

Комбинация по настоящему изобретению в виде единой лекарственной формы является подходящей для введения любому млекопитающему, предпочтительно, человеку. Введение можно осуществлять один раз в день (o.d.), дважды в день (b.i.d.) или три раза в день (t.i.d.), подходяще b.i.d. или t.i.d., более подходяще, b.i.d., наиболее подходяще, o.d.

Таким образом, в качестве еще одного аспекта настоящее изобретение относится к применению комбинации, особенно, синергической, альфа-2-дельта лиганда и DSNRI или одного или обоих из SSRI и SNRI для производства лекарственного средства, которое вводят один, два или три, подходяще, два или три, более подходяще, два, наиболее подходяще, один раз в день, для терапевтического, профилактического или паллиативного лечения боли.

Альтернативно, настоящее изобретение относится к способу терапевтического, профилактического или паллиативного лечения боли у млекопитающего, включающего введение один, два или три, подходяще, два или три, более подходяще, два, наиболее подходяще, один раз в день, эффективной, особенно, синергической, комбинации альфа-2-дельта лиганда и DSNRI или одного или обоих из SSRI и SNRI.

Для определения синергического взаимодействия между одним или более компонентов, можно окончательно измерить оптимальные пределы для достижения эффекта и абсолютные пределы доз каждого компонента для достижения эффекта посредством введения компонентов в различных пределах массовых соотношений и дозах пациентам, которые нуждаются в лечении. Для людей сложность и дороговизна проведения клинических испытаний на пациентах делает непрактичным использование указанной формы тестирования в качестве первичной модели синергизма. Однако наблюдение синергизма на одном виде может иметь прогностическое значение в отношении эффекта для других видов, и существуют модели на животных, как описано в настоящем документе, для измерения синергического эффекта, и результаты подобных исследований также можно использовать для прогнозирования эффективных пределов соотношений доз и концентраций в плазме, а также абсолютных доз и концентраций в плазме, которые требуются другим видам, путем использования фармакокинетических/фармакодинамических методик. Установленные корреляции между моделями на животных и эффектами, наблюдающимися у человека, предполагают, что синергизм для животных наилучшим образом демонстрируется с использованием статических и динамических измерений аллодинии на грызунах, которым осуществили хирургические (например, повреждение хроническим сдавлением) или химические процедуры (например, стрептозоцин) для индуцирования аллодинии. Из-за эффектов плато на указанных моделях их ценность лучше оценивать с точки зрения синергических взаимодействий, которые у пациентов с невропатической болью будут трансформироваться в преимущества уменьшения доз. Другие модели, на которых существующие агенты, используемые для лечения невропатической боли, дают только частичный ответ, больше подходят для прогнозирования потенциала комбинаций, действующих синергически, для получения повышенной максимальной эффективности в максимально переносимых дозах двух компонентов.

Таким образом, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к синергической комбинации для введения человеку, включающей альфа-2-дельта лиганд и один из DSNRI, SSRI или SNRI, или их фармацевтически приемлемые соли, в пределах масс комбинации, которые соответствуют абсолютным пределам, наблюдающимся на модели, не являющейся человеком, предпочтительно, на крысиной модели, которую, преимущественно, используют для идентификации синергического взаимодействия. Соответственно, пределы соотношений для человека соответствуют пределам для животных, которые не являются человеком, выбранным из: от 1:50 до 50:1 массовых частей, от 1:50 до 20:1, от 1:50 до 10:1, от 1:50 до 1:1, от 1:20 до 50:1, от 1:20 до 20:1, от 1:20 до 10:1, от 1:20 до 1:1, от 1:10 до 50:1, от 1:10 до 20:1, от 1:10 до 10:1, от 1:10 до 1:1, от 1:1 до 50:1, от 1:1 до 20:1 и от 1:1 до 10:1. Более подходяще, если пределы для человека соответствуют пределам для модели, не являющейся человеком, от 1:10 до 20:1 массовых частей. Предпочтительно, пределы для человека соответствуют синергическим пределам для модели, не являющейся человеком, порядка от 1:1 до 10:1 массовых частей.

Для человека можно использовать несколько экспериментальных моделей боли у людей для демонстрации того, что агенты с подтвержденным синергизмом на животных также оказывают действие на человека, согласующееся с указанным синергизмом. Примеры модели на людях, которые могут подходить для указанной цели, включают модель жар/капсаицин (Petersen K.L. & Rowbotham M.C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516), модель капсаицин i.d. (Andersen O.L., Felsby S., Nicolaisen L., Bjerring P., Jsesn T.C. & Arendt-Nielsen L. (1996) Pain 66, 51-62), включающие использование повторных травм капсаицином (Witting N., Svesson P., Arendt-Nielsen L. & Jensen T.S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12) и суммирование реакций нервного возбуждения (Curatolo M. et al. (2000) Anesthesiology 93, 1517-1530). При использовании указанных м