Новые соли производных, обладающих противосудорожным действием

Новые соли производных, обладающих противосудорожным действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылки на родственные заявки

По данной заявке испрошен приоритет по предварительной заявке на патент США № 60/303962, поданной 09 июля 2001 года, содержание которой включено сюда в качестве ссылки.

Область техники

Данное изобретение относится к новым фармацевтически приемлемым солям производных, обладающих противосудорожным действием, способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соли.

Уровень техники

В патенте США № 4513006, включенном сюда в качестве ссылки, описан класс новых противоэпилептических соединений. В клинических исследованиях человеческой эпилепсии было продемонстрировано, что одно из этих соединений, сульфамат 2,3,4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы, известное как топирамат, является эффективным в качестве дополнительной терапии или монотерапии при лечении простых и сложных частичных эпилептических припадков и вторичных распространенных эпилептических припадков (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G. Pledger, R.M. Karim, et al., Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim and G. Pledger, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995)). В патентах США №№ 4513006, 5242942 и 5384327, которые включены сода в качестве ссылок, описаны способы получения таких новых противоэпилептических соединений.

Топирамат в настоящее время применяется для лечения простых и сложных частичных эпилептических припадков с или без вторичных распространенных эпилептических припадков в Великобритании, Финляндии, США и Швеции, и заявки на разрешение применения в данный момент поданы во многих странах мира.

У Ehrenberg et al в патенте США № 5998380 описаны фармацевтически приемлемые производные следующей формулы (А)

заместители которой описаны в патенте США № 5998380. Под фармацевтически приемлемым производным понимают любой фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль такого сложного эфира соединения формулы (А) или любого другого соединения, которое при введении пациенту способно выделять (прямо или опосредованно) соединение формулы (А) или его активный противомигреневый метаболит или остаток.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (А) включают соединения, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую кислоту и бензолсульфокислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться при получении солей в качестве промежуточных соединений при получении соединений, применяемых в способе в соответствии с данным патентом и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочноземельного металла (например, магния), аммония и NR₄ (где R является С_1-4 алкилом).

В заявке РСТ WO 00/50020 McElroy, S.L. описаны фармацевтически приемлемые соли соединений следующей формулы (В)

где заместители описаны в заявке РСТ WO 00/50020. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (В) включают, например, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; аммониевые соли, моноалкиламмониевые соли; диалкиламмониевые соли; триалкиламмониевые соли; тетраалкиламмониевые соли; и соли трометамина. Гидраты и другие сольваты соединения формулы (В) также включены в объем соединений.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (В) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (В) с соответствующим основанием и выделением соли.

В заявке РСТ WO 00/07583 Dewey et al., описаны фармацевтически приемлемые соли топирамата. Как определено в описании, фармацевтически приемлемые соли включают те солеобразующие кислоты и основания, которые практически не увеличивают токсичность соединения. Некоторые примеры подходящих солей включают соли минеральных кислот, таких как хлористоводородная, йодистоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, гликолевая, глюконовая, гулоновая, янтарная, арилсульфоновая, например, п-толуолсульфоновая кислоты и подобные.

В данном описании представлены новые соли производных, обладающих противосудорожным действием, включая новые соли топирамата, которые подходят для применения для получения фармацевтических препаративных форм.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к новым солям соединения формулы (I)

где соли образованы на сульфаматной группе соединения формулы (I). Предпочтительно, соли получают замещением, по крайней мере, одного атома водорода сульфаматной группы соединения формулы (I). Более предпочтительно, соли получают замещением одного атома водорода сульфаматной группы соединения формулы (I).

В одном варианте данное изобретение относится к новым солям топирамата, соединения формулы (Ia)

где соли образованы на сульфаматной группе соединения формулы (Ia).

Одним из вариантов данного изобретения являются соли соединения формулы (I) с щелочным металлом и магнием, образованные на сульфаматной группе соединения формулы (I). Предпочтительно, соединение формулы (I) является соединением формулы (Ia).

Одним из вариантов данного изобретения является натриевая соль соединения формулы (I). Другим вариантом данного изобретения является калиевая соль соединения формулы (I). Еще одним вариантом данного изобретения является литиевая соль соединения формулы (I). Еще одним вариантом данного изобретения является магниевая соль соединения формулы (I).

Вариантом данного изобретения является натриевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Другим вариантом данного изобретения является калиевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Еще одним вариантом данного изобретения является литиевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)). Еще одним вариантом данного изобретения является магниевая соль топирамата (соединения формулы (Ia)).

В одном аспекте данное изобретение относится к способу получения указанных солей соединения формулы (I). В другом аспекте данное изобретение относится к получению указанных солей топирамата (соединения формулы (Ia)).

В другом аспекте данное изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевых и калиевых солей топирамата, соединения формулы (Ia).

Иллюстративным примером данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше солей и фармацевтически приемлемый носитель.

Примером данного изобретения является фармацевтическая композиция, полученная комбинацией любой из описанных выше солей и фармацевтически приемлемого носителя.

Примером данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение любой из указанных выше солей и фармацевтически приемлемого носителя.

Другим примером данного изобретения является применение любой из описанных выше солей для получения лекарственного средства для лечения эпилепсии у пациентов, нуждающихся в таком лечении.

Описание изобретения

В данном описании, если не указано иначе, термин "анти-растворитель" относится к растворителю, который не растворяет определенное вещество и добавляется в раствор указанного вещества для осаждения указанного вещества.

В данном описании термин "алкил", применяемый отдельно или как часть группы заместителя, включает прямые и разветвленные углеродные цепи. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и подобные. Если не указано иначе, термин "низший" при применении к алкилу означает углеродную цепь, включающую 1-4 атома углерода.

В данном описании, если не указано иначе, "алкокси" означает кислородсодержащий остаток простого эфира указанной выше прямой или разветвленной алкильной группы. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и подобные. Если не указано иначе, термин "низший" при применении с алкокси означает кислородсодержащий остаток простого эфира с углеродной цепью, содержащей 1-4 атома углерода.

Новые кристаллические соли соединений формулы (Ia) в соответствии с данным изобретением характеризуются соответствующей порошковой рентгенограммой (ПР), которую получают на Phillips PW3710 рентгеновском дифрактометре, с применением источника излучения длинных фокусированных Cu K_α и следующих условий:

а) излучение Cu K_α, 1,5406Е, 40 кВ, 30 мА;

b) оптика: 1/12° щель расхождения;

0,2 мм принимающая щель;

с) пропорциональный детектор, заполненный ксеноном;

d) сканирование при 2-35°2θ со скоростью сканирования 0,0163°2θ/сек (шаг 0,020°2θ);

е) обычный контейнер для хранения образцов Philips.

Данное изобретение относится к новым солям соединения формулы (I), предпочтительно, новым солям соединения формулы (Ia); новым кристаллическим формам натриевых и калиевых солей соединения формулы (Ia); и способам получения солей соединения формулы (I). Более конкретно, новые соли соединения формулы (I) представляют собой соли с щелочными металлами или магнием, в которых катион щелочного металла или магния замещает, по крайней мере, один атом водорода, предпочтительно, один атом водорода, в сульфаматной группе соединения формулы (I). Более конкретно, соли представляют собой соли соединения формулы (I) с натрием, калием, литием и магнием, где катион натрия, калия, лития или магния замещает, по крайней мере, один атом водорода, предпочтительно, один атом водорода в сульфаматной группе соединения формулы (I).

В предпочтительном варианте данного изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia).

Одним из вариантов данного изобретения является способ получения солей с щелочными металлами соединения формулы (I), включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом щелочного металла, гидроксидом щелочного металла, низшим алкоксидом щелочного металла, амидом щелочного металла или, если щелочным металлом является литий, альтернативно с алкиллитием; и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла в безводных условиях; или с гидроксидом щелочного металла; или с низшим алкоксидом щелочного металла, предпочтительно в безводных условиях; или с амидом щелочного металла в безводных условиях; в органическом растворителе; или, если щелочным металлом является литий, альтернативно, с алкиллитием в безводных условиях; и продукт осаждают с получением соответствующей соли щелочного металла.

Одним из вариантов данного изобретения является способ получения магниевых солей соединения формулы (I), включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (I) с низшим алкоксидом магния; в безводных условиях; и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом магния в безводных условиях; в органическом растворителе; и продукт осаждают с получением соответствующей магниевой соли.

Одним из вариантов данного изобретения является натриевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно, натриевая соль соединения формулы (I) представляет собой соль, в которой катион натрия замещает один из атомов водорода сульфаматной группы соединения формулы (I).

Предпочтительно, натриевая соль соединения формулы (I) представляет собой натриевую соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно, натриевая соль топирамата является соединением формулы (II).

где катион натрия замещает один из атомов водорода сульфаматной группы соединения формулы (Ia).

Другим вариантом данного изобретения является способ получения натриевой соли соединения формулы (I), предпочтительно, топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом натрия, гидроксидом натрия, низшим алкоксидом натрия или амидом натрия; в органическом растворителе; или, альтернативно, если соединение формулы (I) взаимодействует с гидроксидом натрия или низшим алкоксидом натрия, в спирте; и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом натрия в безводных условиях, в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, толуол, трет-бутилметиловый эфир (МТБЭ) и подобные, предпочтительно ТГФ; и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом натрия в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТБЭ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и подобные; или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные; и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом натрия, таким как метоксид натрия, этоксид натрия, пропоксид натрия, трет-бутоксид натрия и подобные; предпочтительно, метоксидом натрия, предпочтительно, в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТБЭ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные, предпочтительно, в смеси метанол/изопропилацетат; и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом натрия в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O и подобные; и продукт осаждают.

Натриевая соль может быть осаждена с помощью антирастворителя, такого как гексан, пентан, гептан, циклогексан и подобные, предпочтительно, гексан, предпочтительно, при пониженной температуре в интервале от около 25 до около -20°С. Альтернативно, натриевая соль может быть осаждена выпариванием растворителя.

Натриевая соль может быть кристаллизована или перекристаллизована из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и подобные, или из смеси спирта и органического растворителя, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и подобные, предпочтительно, из этилацетата или изопропилацетата; при необязательном нагревании до полного растворения твердого вещества; при добавлении воды, предпочтительно, в количестве, равном или превышающем 2 эквивалента, более предпочтительно, в количестве, равном 3-5 эквивалентов, наиболее предпочтительно, в количестве, равном около 3 эквивалентам; и охлаждении.

Альтернативно, натриевая соль может быть кристаллизована или перекристаллизована из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и подобные, или из смеси спирта и органического растворителя, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и подобные, предпочтительно, из этилацетата; при нагревании до полного растворения твердого вещества и последующем охлаждении.

Другим вариантом данного изобретения является калиевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно, калиевая соль соединения формулы (I) представляет собой соль, в которой катион калия замещает один атом водорода в сульфаматной группе соединения формулы (I).

Предпочтительно, калиевая соль соединения формулы (I) представляет собой калиевую соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно, калиевая соль топирамата, соединения формулы (Ia), представляет собой соединение формулы (III)

в которой катион калия замещает один атом водорода сульфаматной группы соединения формулы (Ia).

Другим вариантом данного изобретения является способ получения калиевой соли соединения формулы (I), предпочтительно, топирамата, соединения формулы (Ia), включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом калия, гидроксидом калия, низшим алкоксидом калия или амидом калия, в органическом растворителе или, альтернативно, если соединение формулы (I) взаимодействует с гидроксидом калия или низшим алкоксидом калия, в спирте; и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом калия в безводных условиях, в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТБЭ, толуол и подобные, предпочтительно ТГФ; и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом калия в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТБЭ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные, предпочтительно, в спирте, таком как этанол; и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом калия, таким как метоксид калия, этоксид калия, пропоксид калия, трет-бутоксид калия и подобные; предпочтительно, этоксидом калия; предпочтительно, в безводных условиях, в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТБЭ, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные, предпочтительно, в этаноле; и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом калия в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O и подобные; и продукт осаждают.

Калиевая соль может быть осаждена с помощью антирастворителя, такого как гексан, пентан, гептан, циклогексан и подобные, предпочтительно, гексан, предпочтительно, при пониженной температуре в интервале от около 25 до около -20°С. Альтернативно, калиевая соль может быть осаждена выпариванием растворителя.

Калиевая соль может быть кристаллизована или перекристаллизована из органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол, изопропиловый спирт и подобные, или из смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат и подобные, предпочтительно, из смеси этилацетат/метанол или этанол, при нагревании до полного растворения твердого вещества и охлаждении.

Другим вариантом данного изобретения является литиевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно, литиевая соль соединения формулы (I) представляет собой соль, в которой катион лития замещает один атом водорода в сульфаматной группе соединения формулы (I).

Предпочтительно, литиевая соль соединения формулы (I) представляет собой литиевую соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно, литиевая соль топирамата представляет собой соединение формулы (IV)

в которой катион лития замещает один атом водорода сульфаматной группы соединения формулы (Ia).

Другим вариантом данного изобретения является способ получения литиевой соли соединения формулы (I), предпочтительно, топирамата, соединения формулы (Ia), включающий

а) взаимодействие соединения формулы (I) с гидридом лития, гидроксидом лития, низшим алкоксидом лития, алкиллитием или амидом лития, в органическом растворителе или, альтернативно, если соединение формулы (I) взаимодействует с гидроксидом лития или низшим алкоксидом лития, в спирте; и

b) осаждение продукта.

Более конкретно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидридом лития в безводных условиях, в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТБЭ и подобные, предпочтительно, ТГФ; и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с гидроксидом лития в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТБЭ, этилацетат, изопропилацетат, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные; предпочтительно, в безводных условиях, и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом лития, таким как метоксид лития, этоксид лития, пропоксид лития, трет-бутоксид лития и подобные; предпочтительно, в безводных условиях в органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТБЭ, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные; и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с алкиллитием, таким как метиллитий, этиллитий, н-бутиллитий и подобные, предпочтительно, н-бутиллитием; в безводных условиях, в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O, МТБЭ и подобные; и продукт осаждают.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с амидом лития в безводных условиях в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, Et₂O и подобные; и продукт осаждают.

Литиевая соль может быть осаждена выпариванием растворителя.

Другим вариантом данного изобретения является магниевая соль соединения формулы (I). Предпочтительно, магниевая соль соединения формулы (I) представляет собой соль, в которой катион магния замещает один атом водорода в сульфаматной группе соединения формулы (I).

Предпочтительно, магниевая соль соединения формулы (I) представляет собой магниевую соль топирамата, соединения формулы (Ia).

Предпочтительно, магниевая соль топирамата представляет собой соединение формулы (V)

в которой катион магния замещает один атом водорода сульфаматной группы двух молекул соединения формулы (Ia).

Другим вариантом данного изобретения является способ получения магниевой соли соединения формулы (I), предпочтительно топирамата, соединения формулы (Ia), включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (I) с низшим алкоксидом магния; в безводных условиях; в органическом растворителе; и

b) осаждение продукта.

Альтернативно, соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с низшим алкоксидом магния, таким как метоксид магния, этоксид магния, трет-бутоксид магния и подобные, предпочтительно, метоксидом магния, в безводных условиях в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат, ТГФ, Et₂O, МТБЭ, метанол, этанол и подобные, или в смеси органических растворителей, такой как метанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/изопропилацетат и подобные, предпочтительно, в метаноле; и продукт осаждают.

Магниевая соль может быть осаждена с помощью антирастворителя, такого как гексан, пентан, гептан, циклогексан и подобные, предпочтительно, гексан, предпочтительно, при пониженной температуре в интервале от около 25 до около -20°С. Альтернативно, магниевая соль может быть осаждена охлаждением раствора до температуры от около 0 до около -20°С. Альтернативно, магниевая соль может быть осаждена выпариванием растворителя.

Данное изобретение также относится к новым кристаллическим формам соединения формулы (II) и соединения формулы (III) и аморфным формам соединения формулы (II), соединения формулы (III), соединения формулы (IV) и соединения формулы (V).

В одном из вариантов данного изобретения представлены новые кристаллические формы соединения формулы (II), более конкретно, форма Na1 и форма Na2; и аморфная форма Na4.

Аморфная форма Na4 соединения формулы (II) может быть охарактеризована физическим видом (пенистое твердое вещество) и отсутствием узких пиков в ПР (ПР не имеется).

Аморфная форма Na4 может быть получена взаимодействием соединения формулы (II) с гидроксидом натрия в органическом растворителе и осаждением продукта обработкой раствора анти-растворителем или выпариванием растворителя при пониженном давлении.

Кристаллическая форма Na1 соединения формулы (II) может быть охарактеризована рентгенограммой, включающей пики:

Таблица 1Пики рентгенограммы соли Na, форма Na1
Угол (°2θ)	d-расстояние (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
4,500	19,6206	100,0
9,020	9,7961	7,2
11,390	7,7625	1,2
12,065	7,3297	22,4
12,690	6,9701	8,5
13,530	6,5392	42,3
13,655	6,4796	42,3
14,975	5,9113	12,6
16,120	5,4939	4,8
16,900	5,2421	0,9
17,510	5,0608	10,9
18,040	4,9133	56,3
18,420	4,8128	2,9
19,065	4,6514	32,4
20,050	4,4250	8,7
20,745	4,2783	13,2
21,160	4,1953	2,7
21,710	4,0903	16,0
22,515	3,9458	17,0
23,600	3,7668	3,7
23,925	3,7164	11,3
24,445	3,6385	32,1
24,985	3,5611	1,7
25,665	3,4682	5,0
26,420	3,3708	7,8
27,315	3,2624	36,8
27,765	3,2105	18,0
28,260	3,1554	11,3
29,735	3,0021	12,9
30,065	2,9699	3,7
30,870	2,8943	12,2
31,355	2,8506	2,4
31,800	2,8117	7,3
32,805	2,7279	8,9
33,035	2,7094	7,0
33,640	2,6620	4,8
34,805	2,5755	18,2

Кристаллическая форма Na1 соединения формулы (II) может быть также охарактеризована рентгенограммой, включающей основные пики:

Таблица 2Пики рентгенограммы соли Na, форма Na1
Угол (°2θ)	d-расстояние (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
4,500	19,6206	100,0
12,065	7,3297	22,4
13,530	6,5392	42,3
13,655	6,4796	42,3
14,975	5,9113	12,6
17,510	5,0608	10,9
18,040	4,9133	56,3
19,065	4,6514	32,4
20,745	4,2783	13,2
21,710	4,0903	16,0
22,515	3,9458	17,0
23,925	3,7164	11,3
24,445	3,6385	32,1
27,315	3,2624	36,8
27,765	3,2105	18,0
28,260	3,1554	11,3
29,735	3,0021	12,9
30,870	2,8943	12,2
34,805	2,5755	18,2

Кристаллическая форма Na1 может быть получена описанным выше способом, взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидридом натрия, гидроксидом натрия или низшим алкоксидом натрия, в органическим растворителе или их смеси; необязательным выпариванием растворителя для осаждения продукта; и кристаллизацией или перекристаллизацией в органическим растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат и подобные, или смеси органических растворителей, таких как метанол/этилацетат, этанол/этилацетат, метанол/изопропилацетат, этанол/изопропилацетат, предпочтительно, метанол/изопропилацетат, необязательно при нагревании до полного растворения твердого вещества с последующим добавлением воды, предпочтительно, в количестве, равном или превышающем 2 эквивалента, более предпочтительно, в количестве, равном около 3-5 эквивалентов, более предпочтительно, в количестве, равном около 3 эквивалентов, и охлаждением.

Альтернативно, кристаллическая форма Na1 может быть получена обработкой аморфной формы Na4 в условиях повышенной влажности.

Кристаллическая форма Na2 соединения формулы (II) может быть охарактеризована рентгенограммой, включающей пики:

Таблица 3Пики рентгенограммы соли Na, форма Na2
Угол (°2θ)	d-расстояние (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
4,450	19,8409	7,6
5,080	17,3817	89,5
8,025	11,0084	3,7
8,805	10,0348	4,1
9,980	8,8559	2,5
11,545	7,6587	42,6
11,980	7,3815	7,4
12,375	7,1468	11,1
13,625	6,4938	71,9
15,255	5,8034	53,3
17,605	5,0337	13,3
17,990	4,9268	15,6
18,460	4,8024	14,3
19,040	4,6574	100,0
19,840	4,4714	11,4
21,115	4,2042	29,5
21,240	4,1797	19,2
22,325	3,9790	12,2
22,835	3,8913	15,8
23,890	3,7217	9,8
25,040	3,5534	17,4
25,665	3,4682	35,7
27,305	3,2635	11,4
28,060	3,1774	7,4
28,860	3,0911	8,6
29,555	3,0200	7,3
30,495	2,9290	12,2
31,740	2,8169	15,0
32,450	2,7569	7,4
32,980	2,7138	10,1
33,980	2,6362	8,8

Кристаллическая форма Na2 соединения формулы (II) может быть также охарактеризована рентгенограммой, включающей основные пики:

Таблица 4Пики рентгенограммы соли Na, форма Na2
Угол (°2θ)	d-расстояние (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
5,080	17,3817	89,5
11,545	7,6587	42,6
12,375	7,1468	11,1
13,625	6,4938	71,9
15,255	5,8034	53,3
17,605	5,0337	13,3
17,990	4,9268	15,6
18,460	4,8024	14,3
19,040	4,6574	100,0
19,840	4,4714	11,4
21,115	4,2042	29,5
21,240	4,1797	19,2
22,325	3,9790	12,2
22,835	3,8913	15,8
25,040	3,5534	17,4
25,665	3,4682	35,7
27,305	3,2635	11,4
30,495	2,9290	12,2
31,740	2,8169	15,0
32,980	2,7138	10,1

Кристаллическая форма Na2 может быть получена перекристаллизацией кристаллической формы Na1 из безводного органического растворителя, такого как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат и подобные, предпочтительно, из этилацетата, без добавления воды при нагревании и охлаждении.

Кристаллическая форма соединения формулы (II), определенная как форма Na1, является тригидратом, а кристаллическая форма соединения формулы (II), определенная как форма Na2, не является гидратом, что определено измерениями процента весового содержания воды по Карлу-Фишеру, как показано в таблице 5.

Таблица 5Измерения по Карлу-Фишеру, соли Na
Форма	% воды, измеренный	% воды, теоретический	Форма гидрата
Na1	13,0-14,2%	13%	тригидрат
Na2	1,64%	0%	не гидрат

Другим вариантом данного изобретения являются новые кристаллические формы соединения формулы (III), более конкретно, форма К1 и форма К2; и аморфная форма К3.

Аморфная форма К3 соединения формулы (III) может быть охарактеризована физическим видом (пенистое твердое вещество) и отсутствием узких пиков в ПР (ПР не имеется).

Аморфная форма К3 может быть получена взаимодействием соединения формулы (Ia) с гидроксидом калия в органическом растворителе и осаждением продукта выпариванием растворителя.

Кристаллическая форма К1 соединения формулы (III) может быть охарактеризована рентгенограммой, включающей пики:

Таблица 6Пики рентгенограммы соли K, форма K1
Угол (°2θ)	d-расстояние (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
4,975	17,7483	100,0
5,830	15,1472	43,3
7,895	11,1893	6,5
9,940	8,8914	17,6
10,460	8,4505	3,1
11,695	7,5608	4,1
12,270	7,2077	4,6
12,730	6,9483	2,2
13,115	6,7452	2,7
13,560	6,5248	12,4
14,120	6,2673	1,1
14,930	5,9290	31,2
15,245	5,8072	27,2
15,835	5,5921	2,2
16,135	5,4888	1,5
17,225	5,1439	3,9
17,645	5,0224	7,2
17,915	4,9473	17,3
18,420	4,8128	2,8
18,660	4,7514	3,9
19,060	4,6526	2,0
19,355	4,5823	4,5
19,960	4,4448	9,5
20,890	4,2490	50,6
21,510	4,1279	3,0
21,995	4,0379	4,0
23,475	3,7866	15,0
25,210	3,5298	35,6
25,755	3,4563	5,0
26,525	3,3577	6,5
27,265	3,2682	2,3
27,975	3,1869	5,2
28,605	3,1181	4,2
29,535	3,0220	3,9
30,105	2,9661	18,4
30,290	2,9484	14,4
30,760	2,9044	4,7
31,265	2,8586	3,4
31,710	2,8195	4,4
32,630	2,7421	2,0
32,895	2,7206	2,9
33,810	2,6490	4,3
34,165	2,6223	7,2

Кристаллическая форма К1 соединения формулы (III) может быть также охарактеризована рентгенограммой, включающей основные пики:

Таблица 7Пики рентгенограммы соли K, форма K1
Угол (°2θ)	d-расстояние (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
4,975	17,7483	100,0
5,830	15,1472	43,3
9,940	8,8914	17,6
13,560	6,5248	12,4
14,930	5,9290	31,2
15,245	5,8072	27,2
17,915	4,9473	17,3
20,890	4,2490	50,6
23,475	3,7866	15,0
25,210	3,5298	35,6
30,105	2,9661	18,4
30,290	2,9484	14,4

Кристаллическая форма К2 соединения формулы (III) может быть охарактеризована рентгенограммой, включающей пики:

Таблица 8Пики рентгенограммы соли K, форма K2
Угол (°2θ)	d-расстояние (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
4,430	19,9304	100,0
4,940	17,8739	8,1
5,785	15,2649	10,2
6,275	14,0739	11,9
7,020	12,5819	18,9
7,835	11,2749	4,4
9,430	9,3711	16,4
9,915	8,9138	5,1
11,345	7,7932	23,5
12,205	7,2460	6,7
12,715	6,9565	18,1
13,475	6,5658	24,4
13,805	6,4095	21,8
14,090	6,2805	15,5
14,875	5,9508	17,9
15,220	5,8167	12,4
15,505	5,7104	18,5
15,770	5,6150	23,8
16,495	5,3698	22,2
16,920	5,2359	15,6
17,355	5,1056	29,9
17,920	4,9459	22,9
18,495	4,7934	19,3
19,150	4,6309	18,7
19,795	4,4815	34,9
20,200	4,3925	50,1
20,780	4,2712	19,3
21,485	4,1326	13,2
21,975	4,0416	9,9
22,320	3,9799	19,1
22,705	3,9132	18,7
23,455	3,7898	11,1
24,040	3,6989	22,0
24,720	3,5986	12,5
25,070	3,5492	13,7
25,555	3,4829	16,2
25,995	3,4249	18,9
26,570	3,3521	10,8
27,240	3,2712	21,1
27,865	3,1992	19,1
28,330	3,1477	14,7
28,860	3,0911	12,0
29,285	3,0472	14,7
30,880	2,8934	15,1
31,965	2,7976	14,4
32,955	2,7158	9,6
34,235	2,6171	9,6

Кристаллическая форма К2 соединения формулы (III) может быть также охарактеризована рентгенограммой, включающей основные пики:

Таблица 9Пики рентгенограммы соли K, форма K2
Угол (°2θ)	d-расстояние (Ангстрем)	Относительная интенсивность (%)
4,430	19,9304	100,0
5,785	15,2649	10,2
6,275	14,0739	11,9
7,020	12,5819	18,9
9,430	9,3711	16,4
11,345	7,7932	23,5
12,715	6,9565	18,1
13,475	6,5658	24,4
13,805	6,4095	21,8
14,090	6,2805	15,5
14,875	5,9508	17,9
15,220	5,8167	12,4
15,505	5,7104	18,5
15,770	5,6150	23,8
16,495	5,3698	22,2
16,920	5,2359	15,6
17,355	5,1056	29,9
17,920	4,9459	22,9
18,495	4,7934	19,3
19,150	4,6309	18,7
19,795	4,4815	34,9
20,200	4,3925	50,1
20,780	4,2712	19,3
21,485	4,1326	13,2
21,975	4,0416	9,9
22,320	3,9799	19,1
22,705	3,9132	18,7
23,455	3,7898	11,1
24,040	3,6989	22,0
24,720	3,5986	12,5
25,070	3,5492	13,7
25,555	3,4829	16,2
25,995	3,4249	18,9
26,570	3,3521