Замещенные фенилсульфонамидные ингибиторы продуцирования бета-амилоида

Замещенные фенилсульфонамидные ингибиторы продуцирования бета-амилоида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к низкомолекулярным соединениям, которые ингибируют продуцирование бета-амилоида и применяются для лечения болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой наиболее распространенную форму слабоумия (потери памяти) у пожилых индивидуумов. Основные патологические поражения AD, обнаруженные в мозге, состоят из внеклеточных отложений бета-амилоидного белка в форме бляшек и ангиопатии и внутриклеточных нейрофибриллярных переплетений агрегатов гиперфосфорилированных tau белков. Новейшие данные свидетельствуют о том, что повышенные уровни содержания бета-амилоида в мозге не только предшествуют tau патологии, но также коррелируют со снижением познавательной способности. Предполагая далее причинную роль бета-амилоида в AD, последние исследования показали, что агрегированный бета-амилоид токсичен по отношению к нейронам в клеточной культуре и оказывает пагубный эффект на память. Это позволяет предположить, что снижение уровней бета-амилоида является ценной терапевтической стратегией для лечения AD.

Бета-амилоидный белок состоит, главным образом, из 39-42 аминокислотных пептидов и образуется из более крупного белка-предшественника, носящего название белок предшественник амилоида (АРР), в результате последовательных действий протеаз бета- и гамма-секретаз. Хотя и редко встречающиеся случаи раннего наступления AD приписывались генетическим мутациям АРР, которые приводили к сверхпродуцированию либо полного бета-амилоидного белка, либо его более склонной к агрегации 42-аминокислотной изоформы. Кроме того, пациенты с синдромом Дауна обладают дополнительной хромосомой, которая содержит ген, кодирующий АРР, и, таким образом, имеют повышенные уровни бета-амилоида, и поэтому у них позднее обязательно развивается AD.

Продолжает существовать необходимость в композициях, полезных для ингибирования продуцирования бета-амилоида и для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.

Сущность изобретения

В одном аспекте изобретения предложен способ снижения уровней бета-амилоида, который включает введение пациенту соединения фенилсульфонамида и контроль за уровнями бета-амилоида у пациента.

В другом аспекте предложен способ снижения уровней бета-амилоида, который включает введение пациенту соединения формулы I

В следующем аспекте предложен способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера, который включает введение пациенту соединения формулы I

В еще одном аспекте предложено соединение формулы Ia, где формула Ia представляет

В следующем аспекте предложено соединение формулы Ib, где формула Ib представляет

Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения раскрыты в следующем подробном описании его предпочтительных вариантов.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предложены способы контроля за продуцированием бета-амилоида у пациента, страдающего AD или подверженного риску возникновения этого заболевания или других заболеваний, возникающих из-за повышенных уровней бета- амилоидного белка в мозге.

В настоящем изобретении предложены также способы снижения уровней бета-амилоида, которые включают введение пациенту фармацевтически приемлемого количества соединения настоящего изобретения и контроль за уровнями бета-амилоида у пациента.

Под термином "пациент", в том смысле, как использовано в данном описании, подразумевают млекопитающее, которому поставлен диагноз наличия или риска возникновения одного или более состояний, при которых желательно модулирование уровней бета-амилоида. Предпочтительно пациентом является человек, домашнее животное, включая собак и кошек, или домашний скот, и более предпочтительно - человек. Так, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или профилактики ряда состояний, наблюдающихся у человека и в ветеринарии.

Под термином "снижение уровней бета-амилоида", в том смысле, как он использован в данном описании, подразумевают снижение или ингибирование продуцирования бета-амилоида у пациента. Различные состояния, которые можно лечить, снижая продуцирование бета- амилоида у пациента, включают, наряду с другими, болезнь Альцгеймера, деменцию, синдром Дауна и ослабление познавательной способности.

В том смысле, как использовано в данном описании, термин "профилактика" охватывает предупреждение возникновения симптомов у пациента, который подвержен риску, или у которого подозревается риск возникновения состояния, вызываемого повышенными уровнями бета-амилоидного белка в мозге. При этом у пациента еще не поставлен такой диагноз или еще не присутствуют какие либо симптомы такого состояния.

I. Композиции настоящего изобретения

В одном из вариантов настоящего изобретения предложены соединения формулы I

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О, или

R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного алкила, циклоалкила, фенила, замещенного фенила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-3-индола, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила, CH(низший алкил)фенила и CH(OH)-4-SCH₃-фенила, или

R₇ и R₈ соединены с образованием насыщенного углеродного кольца;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, CF₃, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца, и

(vi) по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет галоген, если R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅; или R₃ и R₄ не связаны с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца,

или их фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В другом варианте соединение представлено формулой Ia

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₈ выбирают из группы, состоящей из н-пропила, изопропила, изобутила, н-бутила, трет-бутила, замещенного бутила, необязательно замещенного гексила, необязательно замещенного гептила, циклоалкила, CH₂-циклоалкила, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила, CH(низший алкил)фенила, CH(OH)-4-SCH₃-фенила и (CH₂)₂-S-низшего алкила;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, низшего алкинила, CF₃, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного-фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца;

(vi) один или более из R₁-R₅ представляет галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В следующем варианте соединение представлено формулой I

где

R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О, или

R₁ и R₂ или R₄ и R₅ связаны с образованием углеродного ненасыщенного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из бензила и замещенного бензила;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, CF₃, низшего алкинила, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного-фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца и

(vi) один или более из R₁-R₅ представляет галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В еще одном варианте соединение представлено формулой Ib

где

R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H, брома, фтора и йода;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила и циклоалкила;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, CF₃, низшего алкинила, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ или R₄ представляет N=N; R₁ или R₅ представляет O и R₂ или R₄ связан с R₁ или R₅ с образованием гетероциклического кольца; и

(v) один или более из R₁-R₅ представляет галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В еще одном варианте соединение представлено формулой I

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, фенила, замещенного фенила, CH₂-циклоалкила, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила, CH(низший алкил)фенила и CH(OH)-4-SCH₃-фенила;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, низшего алкинила, CF₃, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца и

(vi) один или более из R₁-R₅ представляет галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В еще одном варианте соединение представлено формулой I

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О, или

R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, фенила, замещенного фенила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила, CH(низший алкил)фенила и CH(OH)-4-SCH₃-фенила, или

R₇ и R₈ соединены с образованием насыщенного углеродного кольца;

T представляет

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца;

(vi) если каждый из R₁,R₂, R₄, R₅ и R₆ представляет H, R₃ представляет галоген и R₇ представляет H, тогда R₈ представляет C₅-C₈алкил или R₇ и R₈ соединены с образованием насыщенного углеродного кольца;

(vii) если каждый из R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет H и R₁ и R₂ соединены с образованием углеродного нафталинового кольца, тогда R₈ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, фенила, замещенного фенила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила; CH(низший алкил)фенила и CH(OH)-4-SCH₃-фенила;

(viii) если каждый из R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ представляет H и R₃ представляет галоген, тогда R₇ и R₈ оба не могут представлять CH₃, и

(ix) по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет галоген, если R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ не соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В другом варианте соединение представлено формулой I

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О, или

R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ и R₈ соединены с образованием насыщенного углеродного кольца;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, CF₃,низшего алкинила, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца, и

(vi) по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет галоген, если R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ не связаны с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В еще одном варианте соединение выбирают из группы, состоящей из

2-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-1,2,3-бензоксадиазол-7-сульфонамида,

2-хлор-4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

5-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-2-метоксибензолсульфонамида,

2-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-6-метилбензолсульфонамида,

3,5-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,4-дифтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]нафталин-1-сульфонамида,

N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]нафталин-2-сульфонамида,

3-амино-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-[(1S)-1-бензил-2-гидроксиэтил]-4-бромбензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R)-2-гидрокси-1-(4-гидроксифенил)этил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(1H-индол-2-илметил)этил]бензолсульфонамида,

4-бром-2,5-дифтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,5-дибром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3,4-дибром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,3-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3,4-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,4,5-трихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-2,5-дифтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

3,4-дихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

2,4,6-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

3,4-дибром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

3,4-дихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

2,4,5-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

2,4,6-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-1,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-1,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-аллил-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

трет-бутил-2-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]амино}этилкарбамата,

4-хлор-N-(4-хлорбензил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(циклобутилметил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(3,4-диметиоксибензил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(2-фурилметил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-N-[2-(метилтио)этил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-N-(3-фенилпроп-2-инил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-2-этил-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-пропилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пропилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилгептил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)гептил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пентилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-фенилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2,3-диметилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-изопропилоктил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилоктил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)бутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-пропилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пропилоктил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилгептил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)гептил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)пропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-изопропил-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-метил-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамида,

N-{(1S)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидроксиэтил}-4-хлорбензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-1-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-(метилтио)пропил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)пропил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамида,

N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,2S)-2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-2-[4-(метилтио)фенил]этил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамида,

N-[(1S)-1-бензил-2-гидроксиэтил]-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)циклогексил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[2-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)циклогексил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(1-циклобутил-2-гидрокси-1-фенилэтил)бензолсульфонамида,

4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(1-нафтил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентинил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-((1S,2S)-1-{гидрокси-[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-формил-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентинил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(1-нафтил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фе