Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида
Патент 2321404
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида
Фармацевтическая композиция в жидкой или полутвердой форме, самоэмульгируемая или самомикроэмульгируемая в водной среде, для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, в котором указанное производное пиразол-3-карбоксамида растворено в смеси, в которой весовое содержание одного или нескольких липидных растворителей производного пиразол-3-карбоксамида составляет от 35 до 75% и весовое содержание неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, гирофильно-липифильный баланс которого от 10 до 18, составляет от 5 до 50%. Композиция по изобретению позволяет улучшить растворение производного пиразол-3-карбоксамида и повысить биодоступность в организме человека натощак. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.
Реферат
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, а также его фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.
Под производным пиразол-3-карбоксамида понимают соединение, выбранное из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида и N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида. В настоящем описании указанные соединения называют «действующими началами согласно изобретению».
N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид, называемый далее соединением А, описан, например, в европейском патенте ЕР-В-1150961. N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид, называемый далее соединением В, международное принятое наименование которого римонобант, описан в европейском патенте ЕР-В-656354. Эти соединения являются антагонистами каннабиноидных рецепторов СВ1.
Эти соединения являются молекулами, малорастроримыми в воде, соответственно: 0,1 мкг/л и 1 мкг/л при рН 6,5. К тому же эти соединения имеют повышенные коэффициенты мембранной проницаемости: соответственно 78,10-7 см/с и 96,10-7 см/с по модели клеток СаСО2, описанной M.C.Gres и др. в Phamaceutical Research, 1198, 15(5), 726-7333.
Фармацевтическая композиция, содержащая производное пиразол-3-карбоксамида в тонкоизмельченной форме и поверхностно-активное вещество, была описана в европейском патенте ЕР-В-969832. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение В в смеси с Poloxamer 127 и макроголглицерид, описана в международной заявке на патент WO 98/43635.
В заявке на патент WO 2004/009057 описан способ получения дисперсии кристалличеких наночастиц в водной среде и использование слабоконцентрированного поверхностно-активного вещества, позволяющего избежать растворения указанных наночастиц; примеры осуществления касаются, в частности, соединения А и соединения В.
В настоящее время найдены фармацевтические композиции, содержащие производное пиразол-3-карбоксамида согласно изобретению, которые позволяют улучшить растворение действующих начал согласно изобретению и повысить биодоступность в организме человека натощак.
Эти фармацевтические композиции содержат гомогенную диспергируемую в воде смесь, в которой действующее начало согласно изобретению растворено в липидном растворителе, в который вводят гидрофильное поверхностно-активное вещество для самопроизвольного образования высокодисперсной эмульсии или микроэмульсии при их разведении в водной среде, такие композиции являются так называемыми самоэмульгируемыми или самомикроэмульгируемыми.
Микроэмульсия представляет собой прозрачную стабильную в термодинамическом отношении систему (Microemulsion and related system in Surfactant Sciences Series, Marcel Dekker Inc., 1988, 30, стр.25-26).
Под высокодисперсной эмульсией понимают эмульсию, в которой размер диспергированных шаровидных частиц меньше 5 мкм. Эта высокодисперсная эмульсия отличается тем, что она достаточно стабильна для того, чтобы пройти по желудочно-кишечному тракту до места всасывания, т.е. до кишечника.
Таким образом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в жидкой или полутвердой форме, самоэмульгируемой или самомикроэмульгируемой в водной среде, для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, выбранного из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида и N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, в которой указанное производное пиразол-3-карбоксамида растворено в смеси, содержащей один или несколько липидных растворителей производного пиразол-3-карбоксамида и неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, гирофильно-липифильный баланс которого больше 10 и предпочтительно составляет от 10 до 18.
Согласно настоящему изобретению весовое содержание активного вещества составляет от 0,1 до 6%, предпочтительно от 0,1 до 5%.
В фармацевтической композиции согласно изобретению весовое содержание липидного растворителя или смеси липидных растворителей составляет от 35 до 75%, предпочтительно от 35 до 55%.
Предпочтительно в состав фармацевтической композиции согласно изобретению входит также амфифильный сорастворитель или смесь амфифильных сорастворителей. Присутствие такого амфифильного сорастворителя способствует растворению активного вещества согласно изобретению и последующему эмульгированию фармацевтической композиции в водной среде. Весовое содержание амфифильного сорастворителя или каждого из амфифильных сорастворителей, в случае их присутствия, составляет менее 30%. Если присутствуют два амфифильных растворителя, их общее весовое содержание составляет менее 50%, предпочтительно менее 45%.
Таким образом фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно содержит от 10 до 50% одного или нескольких амфифильных сорастворителей, более предпочтительно от 10 до 45%.
Предпочтительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество состоит либо из одного поверхностно-активного вещества, гидрофильно-липифильный баланс которого больше 10, либо из смеси поверхностно-активных веществ, гирофильно-липифильный баланс которой больше 10. Согласно настоящему изобретению весовое содержание поверхностно-активного вещества составляет от 5 до 50%, предпочтительно от 5 до 25% и оптимально от 5 до 15%.
Таким образом концентрация поверхностно-активного вещества, используемого согласно настоящему изобретению, явно превышает критическую мицеллярную концентрацию (СМС), что позволяет использовать растворимость указанного поверхностно-активного вещества в условиях настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить в мягких желатиновых капсулах или в твердых желатиновых капсулах, запечатанных или скрепленных полосой.
Согласно настоящему изобретению можно использовать такие неионные поверхностно-активное вещества, как:
Гидрогенизированное касторовое масло-Полиоксиэтилен 35: Cremophor® El, гидрогенизированное касторовое масло-Полиоксиэтилен 40: Cremophor® RH40, выпускаемые фирмой BASF.
Полиоксиэтиленполисорбат: Tween® 80, Tween® 20, Tween® 60, Tween® 85, выпускаемый фирмой ICI.
Сорбитана монолаурат: Span 20, сорбитана моноолеат: Span 80, выпускаемые фирмой ICI.
Витамин Е/TPGS: токоферола пропиленгликоль 1000 сукцинат: выпускаемый фирмой Eastam.
Гидроксистеарат полиэтиленгликоля 15: Solutol® HS15, выпускаемый фирмой BASF.
Предпочтительными гидрофильными поверхностно-активными веществами, используемыми индивидуально или в смеси, являются Cremophor® RH40, Cremophor® El, Витамин Е/TPGS, Tween® 80.
Поскольку такие поверхностно-активные вещества как Span являются липофильными, их используют в смеси с другими поверхностно-активными веществами, так чтобы гидрофильно-липофильный баланс смеси поверхностно-активных веществ был больше 10.
Под липидными растворителями и амфифильными сорастворителями понимают производные натуральных жирных кислот, предпочтительно растительного происхождения, полученные этерификацией со спиртом:
или глицерин (моно-, ди-, триглицериды),
или гликоль, возможно имеющий длинную цепь (макроголглицериды).
В зависимости от длины цепи жирной кислоты и в зависимости от природы спирта эти растворители имеют более или менее амфифильный характер.
Согласно настоящему изобретению можно использовать такие липидные растворители как:
Олеолмакрогол 6 гицериды (полигликозилированные ненасыщенные глицериды): Labrafil® 1944 CS, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Полипропиленгликоля каприлат капрат: Labrafac® PG, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Сложный моно-эфир пропиленгликоля и каприловой кислоты: Capmul® PG8, выпускаемый фирмой Abitec.
Глицерина олеат: Peceol®, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Моно и диглицерид, имеющий среднюю цепь (капринокаприловый): Capmul® MCM, выпускаемый фирмой Abitec.
Полиглицерина олеат: олеиновый Plurol®, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Каприновый/каприловый триглицерид: Migliol® 812, выпускаемый фирмой Dynamit Nobel, Labrafac® CC, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Предпочтительными растворителями липидов, индивидуальными или в смеси, являются Labrafil® 1944 CS и Migliol® 812 или Labrafac® CC или Capmul® MCM.
Согласно изобретению можно использовать амфифильные сорастворители, такие как:
Пропиленгликоля монолаурат: Capmul® PG12, выпускаемый фирмой Abitec.
Пропиленгликоля монолаурат: Lauroglycol® 90, выпускаемый фирмой Gattefossé.
Каприлокапроилмакрогол 8 глицериды (насыщенные этилдигликозилированные глицериды):
Labrasol®, Gélucire 44-14, выпускаемый фирмой Gattefossé, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля: Transcutol®, выпускаемый фирмой Gattefossé.
PEG 400: полиэтиленгликоль 400, выпускаемый фирмой Huls или ICI.
Предпочтительно используют индивидуально или в смеси амфифильные расворители: Labrasol® и Gélucire 44-14, Capmul® PG12 или Lauroglycol® 90.
ПРИМЕРЫ
Получают несколько фармацевтических композиций согласно изобретению по следующей методике: смешивают один или несколько выбранных липидных растворителей с поверхностно-активным веществом при температуре от 30 до 65°С, предпочтительно от 40 до 45°С в условиях перемешивания, предварительно расплавив, если необходимо, разные растворители. Вводят активное вещество, продолжая перемешивать в течение времени, необходимого для растворения указанного активного вещества, затем полученный таким образом состав перемещают к пункту, где его помещают в желатиновые капсулы.
Пример 1: Составы, содержащие один или несколько липидных растворителей и поверхностно-активное вещество.
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 1.1 | Miglyol 812 | 49,6 |
| Витамин E TPGS | 49,6 | |
| Соединение А | 0,8 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 1.2 | Miglyol 812 | 74,4 |
| Витамин E TPGS | 24,8 | |
| Соединение А | 0,8 |
Пример 2: Составы, содержащие липидный растворитель, поверхностно-активное вещество и один или несколько амфифильных сорастворителей.
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.1 | Miglyol 812 | 45,9 |
| Crémophor RH 40 | 12 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Labrasol | 20 | |
| Соединение А | 0,6 |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.2 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Crémophor RH 40 | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение B | 5 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.3 | Miglyol 812 | 45,25 |
| Витамин E TPGS | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение A | 1,25 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.4 | Labrafil 1944 CS | 53,8 |
| Tween 80 | 9,8 | |
| Labrasol | 17,9 | |
| Lauroglycol 90 | 17,9 | |
| Соединение A | 0,6 |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.5 | Labrafil 1944 CS | 70 |
| Crémophor RH 40 | 9,5 | |
| Span 20 | 2,4 | |
| Labrasol | 17,5 | |
| Соединение B | 0,6 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.6 | Labrafil 1944 CS | 39,8 |
| Tween 85 | 49,7 | |
| Labrasol | 10 | |
| Соединение B | 0,5 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.7 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение A | 5 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.8 | Labrafac CC | 45,9 |
| Cremophor EL | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение A | 0,6 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.9 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Gelucire 44-14 | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение B | 5 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.10 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 11 | |
| Capmul MCM | 10,5 | |
| Соединение B | 5 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.11 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Gelucire 44-14 | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 21,5 | |
| Соединение A | 5 | |
| СоставПример | Компоненты | Мас.% |
| 2.12 | Miglyol 812 | 41,5 |
| Cremophor RH 40 | 12 | |
| Labrasol | 20 | |
| Lauroglycol 90 | 15,5 | |
| Capmul MCM | 6 | |
| Соединение B | 5 |
Оценивали способность к образованию высокодисперсной и стабильной эмульсии каждого из указанных выше составов путем их разведения 1/10 в имитированной кишечной среде с рН 6.
С одной стороны, наблюдали время начала осаждения, которое свидетельствует о стабильности эмульсии, и, с другой стороны, под микроскопом наблюдали за маслянистыми шаровидными частицами, диспергированными в водной среде, для контроля ее дисперсности.
Во всех случаях время начала осаждения значительно превышало 24 часа.
Многие шаровидные частицы, наблюдаемые в оптический микроскоп, имели диаметр примерно 1 мкм, самые большие при этом могли достигать 5 мкм.
Измерения кинетики растворения in vitro:
Показатели кинетики растворения исследовали в устройстве, снабженном лопастями (устройство №2 фмрмы Pharmacopée), в имитированном физиологическом растворе с рН 6 при 37°С и при перемешивании со скоростью 75 об/мин.
Состав в желатиновых капсулах вводили в устройство для растворения во время 0 и процентное содержание высокодисперсного эмульгированного продукта определяли во времена 15, 30, 60 минут, затем 2, 3 и 4 часа путем титрования посредством ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) среды растворения после фильтрования через фильтр с ячейками размером 5 мкм (таким образом титровали только активное вещество, которое представляло собой эмульсию с достаточно высокой степенью дисперсности, чтобы не задерживаться фильтром с ячейками 5 мкм).
Экспериментальное время было более продолжительным чем то, которое необходимо для достижения кишечника (от 2 до 3 часов), где в основном происходит всасывание.
Для сравнения провели тот же эксперимент на растворение следующего состава, называемого контрольным образцом:
| Состав образца сравнения: | |
| Компоненты | мг/ед |
| Соединение А | 10 |
| Кукурузный крахмал | 80 |
| Моногидрат лактозы 200 меш | 274 |
| Гипромелоза | 10 |
| Лаурилсульфат натрия | 2 |
| Очищенная вода | необходимое количество |
| Натриевая кроскамелоза | 20 |
| Стеарат магния | 4 |
| Желатиновая капсула размером №0 | наполненная желатиновая капсула 400 мг |
Эксперимент проводили с той же начальной концентрацией соединения А в среде для каждого теста на растворение. Так в 250 мл среды растворения вводили или 1 желатиновую капсулу образца сравнения, содержащую 10 мг соединения А, или 10 мг соединения А из капсулы с составом 1.1, или с составом 2.1 (см. табл.1).
| Таблица 1Растворение in vitro | ||||||
| Время в минутах | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| % соединения А в высокодисперсной эмульсии состава 1.1 | 94,2 | 95,3 | 92,2 | 95 | 92,5 | 91,2 |
| % соединения А в высокодисперсной эмульсии состава 2.1 | 33,6 | 82,5 | 97 | 99,7 | 100 | 99,6 |
| % растворенного соединения А в составе контрольного образца | 14,2 | 23 | 23,8 | 26,7 | 20 | 22,7 |
Было отмечено, что составы согласно изобретению позволяют «растворять» более 80% соединения согласно изобретению в высокодисперсной эмульсии в течение 30 минут и что они остаются в растворенном состоянии в течение по меньшей мере 4 часов, а состав контрольного образца, напротив, позволяет растворить только примерно 25% активного вещества.
Измерение биодоступности в организме человека.
Фрамацевтические композиции согласно изобретению также испытывали in vivo на человеке в целях изучения влияния состава согласно изобретению на биодоступность действующего начала натощак и после еды.
В первом опытном испытании сравнивали биодоступность действующего начала в составе контрольного образца, описанного выше, натощак и после еды.
В этом опытном испытании дозу 50 мг соединения А вводили перорально в один прием 12 здоровым добровольцам и 2 приема натощак и после еды провели разупорядоченно с интерваллом в 21 день.
Анализы крови брали после приема: через 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов, 72 часа, 120 часов и 168 часов. Измеряли различные фармакокинетические параметры, позволяющие установить биодоступность действующего начала (см. табл.2).
| Таблица 2Биодоступность соединения А в составе образца сравнения | |||
| Tmax (часы) | Cmax (нг/мл) | AUC (нг. час/мл) | |
| После еды | 4 (2,5-6,0) | 524 (152) | 15949 (6192) |
| Натощак | 2,0 (1,0-4,0) | 126 (60) | 4480 (1542) |
Испытания состава образца сравнения показали, что значения Cmax и AUC (участок под кривой) соответственно в 4,3 и 3,5 раза больше после еды, чем натощак.
Во втором опытном испытании оценивали биодоступность действующего начала в составах согласно изобретению.
В этом опытном испытании дозу 10 мг соединения А принимали 12 здоровых добровольцев натощак в один прием перорально или в составе образца сравнения, или в составе 1.1 в твердой желатиновой капсуле, или в составе 2.1 в мягкой желатиновой капсуле. Приемы осуществляли разупорядоченно с интерваллом в 8 дней. Анализы крови брали как и в предыдущем примере и измеряли фармакокинетические параметры.
Через 15 дней те же пациенты принимали после еды состав 2.1 в тех же условиях и измеряли фармакокинетичекие параметры (см. табл.3).
| Таблица 3Всасывание соединения А у пациентов натощак и после еды | ||||
| Параметр | Состав контрольного образца, при введении натощак | Состав 2.1, при введении натощак | Состав 1.1, при введении натощак | Состав 2.1, при введении после еды |
| Cmax, нг/мл | 47 (17) | 160 (38) | 147 (33) | 139 (37,7) |
| Tmax, час | 1,5 (1,3) | 1 (1,2) | 1,5 (1,3) | 1,5 (0,5) |
| AUC нг. час/мл | 906 (420) | 1520 (664) | 1350 (497) | 1760 (782) |
Цифры, указанные в скобках (), обозначают стандартные отклонения.
Констатировали, что Cmax и AUC составов согласно изобретению имеют близкие значения независимо от состава, если пациент принимал его натощак.
Повышение биодоступности натощак, основанное на увеличении AUC, составляет соответственно 165% и 152% для составов 2.1 и 1.1 по отношению к образцу сравнения.
Кроме того очевидно, что разница в биодоступности в составе 2.1 натощак и после еды незначительна.
Следовательно, составы согласно изобретению позволяют существенно повысить биодоступность натощак, устранив таким образом разницу между биодоступностью натощак и после еды.
1. Фармацевтическая композиция в жидкой или полутвердой форме, самоэмульгируемая или самомикроэмульгируемая в водной среде, для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида, выбранного из N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида и N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида, в которой указанное производное пиразол-3-карбоксамида растворено в смеси, в которой весовое содержание одного или нескольких липидных растворителей производного пиразол-3-карбоксамида составляет от 35 до 75% и весовое содержание неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, гидрофильно-липифильный баланс которого от 10 до 18, составляет от 5 до 50%.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая дополнительно амфифильный сорастворитель или смесь амфифильных сорастворителей.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой весовое содержание присутствующих амфифильного сорастворителя или каждого из амфифильных сорастворителей составляет менее 30%.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой весовое содержание амфифильного сорастворителя или смеси амфифильных сорастворителей составляет от 10 до 50%.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой весовое содержание липидного растворителя или смеси липидных растворителей составляет от 35 до 55%.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой поверхностно-активное вещество состоит из одного поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой весовое содержание поверхностно-активного вещества составляет от 5 до 15%.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой весовое содержание производного пиразол-3-карбоксамида составляет от 0,1 до 6%.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой один или несколько липидных растворителей выбирают из
олеоилмакрогол 6 глицеридов (полигликозилированных ненасыщенных глицеридов);
полипропиленгликоля каприлат капрата;
сложного моноэфира пропиленгликоля и каприловой кислоты;
глицерина олеата;
моно и диглицерида, имеющего среднюю цепь (капринокаприлового);
полиглицерина олеата;
каприлового/капринового триглицерида.
10. Композиция по п.1, в которой одно или несколько поверхностно-активных веществ выбирают из
полиоксиэтилена 35 гидрогенизированного касторового масла;
полиоксиэтилена 40 гидрогенизированного касторового масла;
полиоксиэтиленполисорбата;
сорбитана монолаурата;
витамина E/TPGS: сукцината токоферолпропиленгликоля 1000;
гидроксистеарата полиэтиленгликоля 15.
11. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой один или несколько амфифильных сорастворителей выбирают из
каприлокапроилмакрогол 8 глицеридов или Labrasol®;
лауроилмакроглицерида или Gélucire 44-14;
пропиленгликоля монолаурата или Capmul® PG12 или Lauroglycol® 90.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, пригодная для введения в мягких желатиновых капсулах.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, пригодная для введения в твердых желатиновых капсулах, запечатанных или скрепленных полосой.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая
каприловый/каприновый триглицерид 45,9%;
полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла 12%;
пропиленгликоля монолаурат 21,5%;
каприлокапроилмакрогол 8 глицериды 20%;
N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид 0,6%.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая
каприловый/каприновый триглицерид 41,5%;
полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла 12%;
пропиленгликоля монолаурат 21,5%;
каприлокапроилмакрогол 8 глицериды 20%;
N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид 5%.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая
каприловый/каприновый триглицерид 41,5%;
полиоксиэтилен 40 гидрогенизированного касторового масла 12%;
пропиленгликоля монолаурат 21,5%;
каприлокапроилмакрогол 8 глицериды 20%;
N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамид 5%.