Бифенилметилтиазолидиндионы и аналоги и их применение в качестве активаторов ppar-gama

Бифенилметилтиазолидиндионы и аналоги и их применение в качестве активаторов ppar-gama

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится как к новым и полезным промышленным продуктам, к биароматическим соединениям в качестве активаторов рецепторов типа активируемого пролифератором пероксисомы рецептора подтипа γ (PPARγ), оно также относится к способу их получения и их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для использования для лечения человека или животного, или же еще в косметических композициях.

Активность рецепторов типа PPAR составляет объект многочисленных исследований. Можно назвать, для сведения, публикацию под заголовком "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier и др., J. Invest. Dermatol., 111, 1116-1121 (1998), в которой представлено большое число библиографических ссылок, касающихся рецепторов типа PPAR. Можно также указать, для сведения, статью под заголовком "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery" Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach и Brad R. Henke, J. Med. Chem., 43, 527-550 (2000).

Рецепторы PPAR активируют транскрипцию, связываясь с элементами последовательностей ДНК, называемыми элементами ответа пролифераторов пероксисомы (PPRE), в виде гетеродимера с рецепторами Х ретиноидов (называемыми RXRs).

Идентифицированы и описаны три подтипа человеческих PPAR: PPARa, PPARγ и PPARd (или NUC1).

PPARa экспрессируется, главным образом, в печени, тогда как PPARd является общим.

В случае PPARγ наиболее исследованы три подтипа. Совокупность ссылок наводит на мысль о важной роли рецепторов PPARγ в регуляции дифференциации адипоцитов, где он интенсивно экспрессируется. Он также играет ключевую роль в системном липидном гомеостазе.

В Международной заявке на патент WO-96/33724, в частности, указано, что селективные к PPARγ соединения, такие как простагландин-J2 или -D2, являются потенциально активными для лечения ожирения и диабета.

Кроме того, в заявке на патент Франции 98/02894 заявитель уже описал использование соединений в качестве активаторов PPARγ при приготовлении фармацевтической композиции, предназначенной для лечения кожных заболеваний, связанных с аномалией дифференциации эпидермических клеток.

Одной из целей настоящего изобретения является получение новых соединений в качестве активаторов PPARγ, обладающих лучшей биологической активностью, чем соединения уровня техники.

Таким образом, настоящее изобретение относится к биароматическим соединениям, отвечающим следующей общей формуле (I):

в которой

- R₁ означает радикал следующих формул (а) или (b):

где R₅ и R₆ имеют нижеуказанные значения;

- R₂ и R₃, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, арил, атом галогена, группу -OR₇, группу простого полиэфира, нитрогруппу или аминогруппу, которая может быть незамещена или замещена алкильными радикалами с 1-6 атомами углерода,

где R₇ имеет указанное далее значение;

- Х означает связующие группы, имеющие следующие структуры: -СН₂-N(R₈)-CO-, -N(R₈)-CO-N(R₉)-, -N(R₈)-CO-CH₂-, -N(R₈)-CH₂-CO-, которые можно читать слева направо или наоборот,

где R₈ и R₉ имеют указанные далее значения;

- R₄ означает:

- фенил, бензил, фенетил, тиенил, фурил или пиридил, причем все эти группы замещены группой R₁₀,

где R₁₀ имеет указанные далее значения;

- пирролил, пиразинил, нафтил, бифенил, индолил, инденил, бензотиенил, бензофурил, бензотиазолил или хинолил, причем все эти группы могут быть моно- или дизамещены группой R₁₁ и/или R₁₂,

где R₁₁ и R₁₂ имеют указанные далее значения;

- группа -(СН₂)_n-(CO)_qR₁₃,

где n, q и R₁₃ имеют указанные далее значения;

- адамантил, дифенилметил, дифенилэтил, дифенилпропил, дифенилбутил, циклопропилметил, циклопентилэтил, 2-бензимидазолилэтил, циклогексилметил, феноксифенил, 9Н-флуоренил, бензилоксифенил, 4-гептилоксифенил или 4-(6-метил-2-бензотиазолил)фенил;

- группа -(СН₂)_n-O-R₁₃,

где n и R₁₃ имеют указанные далее значения;

- R₅ означает гидроксил или алкоксил с 1-9 атомами углерода;

- R₆ означает алкил с 1-6 атомами углерода, группу OR₁₄ или группу SR₁₄,

где R₁₄ имеет указанные далее значения;

- R₇ означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, арил или аралкил;

- R₈ означает атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода;

- R₉ означает атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода;

- R₁₀ означает группу -S(O)_mR₁₅, группу -(CH₂)_p-COR₁₆, группу -O-R₁₇,

где m, p, R₁₅, R₁₆, R₁₇ имеют указанные далее значения;

- R₁₁ и R₁₂ означают атом водорода, группу CF₃, алкил с 1-12 атомами углерода, алкоксил с 1-9 атомами углерода, группу простого полиэфира, нитрогруппу; гидроксил, незащищенный или защищенный ацетилом, бензоилом; аминогруппу, возможно замещенную по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода или группой -CONH-R₂₄, или защищенную ацетилом или бензоилом; группу -S(O)_mR₁₅, группу (CH₂)_p-COR₁₆ или группу -OR₁₇,

где m, p, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₂₄ имеют указанные далее значения;

- n может принимать значения от 1 до 9;

- q может принимать значения 0 или 1;

- R₁₃ означает группу -OR₁₈, группу -N(R₁₉)(R₂₀), арил, аралкил или гетероарил,

где R₁₈, R₁₉, R₂₀ имеют указанные далее значения;

- m может принимать значения 0, 1 или 2;

- р может принимать значения 0, 1 или 2;

- R₁₄ означает алкил с 1-12 атомами углерода, группу CF₃, арил или аралкил;

- R₁₅ означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил или аралкил;

- R₁₆ означает алкил с 1-12 атомами углерода, группу -OR₂₁, группу -N(R₂₂)(R₂₃), арил или аралкил,

где R₂₁, R₂₂, R₂₃ имеют указанные далее значения;

- R₁₇ означает арил или аралкил;

- R₁₈ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

- R₁₉ и R₂₀, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, или взятые вместе могут образовывать гетероцикл;

- R₂₁ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

- R₂₂ и R₂₃, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, или взятые вместе могут образовывать гетероцикл;

- R₂₄ означает фенил, дифенилметил, дифенилпропил, дифенилбутил, бифенилил, феноксифенил, 9Н-флуоренил, 4-бензилоксифенил, 4-гептилоксифенил или 4-(6-метил-2-бензотиазолил)фенил.

Настоящее изобретение также относится к солям соединений формулы (I), когда R₁ содержит карбоксильную группу, а также к оптическим и геометрическим изомерам вышеуказанных соединений формулы (I).

Когда соединения согласно изобретению находятся в виде соли, речь идет предпочтительно о соли щелочного или щелочноземельного металла, или о соли цинка, или солях органических аминов.

Согласно настоящему изобретению

Под алкилом с 1-6 атомами углерода предпочтительно понимают метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, гексил.

Под алкилом с 1-12 атомами углерода предпочтительно понимают метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, гексил, октил, децил, додецил.

Под группой простого полиэфира предпочтительно понимают группу с 1-6 атомами углерода, прерываемый по меньшей мере одним атомом кислорода, такую, как метоксиметиоксигруппа, этоксиметоксигруппа, метоксиэтоксиметоксигруппа.

Под атомом галогена предпочтительно понимают атом фтора, хлора, брома.

Под алкоксилом с 1-9 атомами углерода предпочтительно понимают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, трет-бутоксигруппу, гексилоксигруппу.

Под арилом предпочтительно понимают группу фенил, бифенил, циннамил или нафтил, которые могут быть моно- или дизамещены атомом галогена, группой CF₃, алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-7 атомами углерода, нитрогруппой, группой простого полиэфира, арилом, бензоилом, группой сложного алкилового эфира, карбоксилом; гидроксилом, незащищенным или защищенным ацетилом, бензоилом; или аминогруппой, незащищенной или защищенной ацетилом, бензоилом или незамещенной или замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Под аралкилом предпочтительно понимают группу бензил или фенетил, которые могут быть моно- или дизамещены атомом галогена, группой CF₃, алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитрогруппой, группой простого полиэфира; гидроксилом, незащищенным или защищенным ацетилом, бензоилом; или аминогруппой, незащищенной или защищенной ацетилом, бензоилом или незамещенной или замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Под гетероарилом предпочтительно понимают арил, прерываемый одним или несколькими гетероатомами, такой, как радикал пиридил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, бензимидазол, индолил, бензофуран, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним атомом галогена, алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-7 атомами углерода, арилом, нитрогруппой, группой простого полиэфира, бензоилом, группой сложного алкилового эфира, карбоксилом; гидроксилом, незащищенным или защищенным ацетилом, бензоилом; или аминогруппой, незащищенной или защищенной ацетилом, бензоилом или незамещенной или замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Под гетероциклом предпочтительно понимают морфолиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, 2-оксопиперидин-1-ил и 2-оксопирролидин-1-ил, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-7 атомами углерода, арилом, нитрогруппой, группой простого полиэфира, бензоилом, группой сложного алкилового эфира, карбоксилом; гидроксилом, незащищенным или защищенным ацетилом, бензоилом; или аминогруппой, незащищенной или защищенной ацетилом, бензоилом или незамещенной или замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Из соединений, отвечающих вышеприведенной общей формуле (I), можно назвать следующие, используемые индивидуально или в виде смеси:

1. метил-7-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ептаноат;

2. метил-9-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}онаноат;

3. метил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилтерефталамат;

4. 3-циклопентил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилпропионамид;

5. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-1-карбоксамид;

6. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

7. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-2-феноксиацетамид;

8. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид;

9.N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метиладамантан-1-карбоксамид;

10. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид;

11. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензо[b]тиофен-2-карбоксамид;

12. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-6-оксо-6-фенилгексанамид;

13. 4-диметиламино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-1-карбоксамид;

14. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-4-метансульфонил-N-метилбензамид;

15. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-(1-фенилметаноил)бензамид;

16. 6-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

17. 6-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

18. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-метилсульфанилбензамид;

19. (S)-3-(3'-{[(1-бифенил-4-илметаноил)метиламино]метил}ифенил-4-ил)-2-этоксипропионовая кислота;

20. (S)-2-этокси-3-(3'-{[метил(6-оксо-6-фенилгексаноил)амино]метил}ифенил-4-ил)пропионовая кислота;

21. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-нафталин-2-илкарбамид;

22. 3-(4-диметиламинофенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид;

23. (S)-2-этокси-3-{3'-[({1-[6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-ил]метаноил}етиламино)метил]бифенил-4-ил}ропионовая кислота;

24. 6-(метоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

25. 6-(метоксикарбонил)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

26. 6-(пропилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

27. 6-(гексилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

28. 6-(нонилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

29. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-пропилбифенил-2-карбоксамид;

30. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-феноксибензамид;

31. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-7-оксо-7-фенилгептанамид;

32. (6-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}афталин-2-илокси)уксусная кислота;

33. метиловый эфир (6-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}афталин-2-илокси)уксусной кислоты;

34. 6-метокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

35. 6-ацетокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

36. 6-амино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил-метил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

37. 6-ацетиламино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

38. 1-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

39. 1-метокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

40. 6-бром-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

41. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид-6-карбоновая кислота;

42. метиловый эфир N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид-6-карбоновой кислоты;

43. 6-(3-фенилуреидо)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

44. 3-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

45. 3-метокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

46. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-гидроксибифенил-4-карбоксамид;

47. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-метоксибифенил-4-карбоксамид;

48. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-пропилоксибифенил-4-карбоксамид;

49. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-гексилоксибифенил-4-карбоксамид;

50. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-ацетоксибифенил-4-карбоксамид;

51. (4'-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ифенил-4-илокси)уксусная кислота;

52. метиловый эфир (4'-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ифенил-4-илокси)уксусной кислоты;

53. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-метоксиметоксибифенил-4-карбоксамид;

54. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-нонилоксибифенил-4-карбоксамид;

55. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-карбоксамид;

56. 3-бифенил-4-ил-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид;

57. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(9Н-флуорен-2-ил)-1-метилкарбамид;

58. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(9Н-флуорен-9-ил)-1-метилкарбамид;

59. 3-бензгидрил-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид;

60. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-(3-феноксифенил)карбамид;

61. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(4-гептилоксифенил)-1-метилкарбамид;

62. 3-(4-бензилоксифенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид;

63. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-[4-(6-метилбензотиазол-2-ил)фенил]карбамид;

64. 4'-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид;

65. 4'-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид;

66. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(4-гексилоксифенил)-1-метилкарбамид.

Согласно настоящему изобретению в высшей степени предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых:

- R₁ означает радикал формулы (а) или радикал формулы (b), где R₅ означает гидроксил и R₆ означает группу OR₁₄; и/или

- Х означает связующие группы, имеющие структуры -СН₂-N(R₈)-CO- или -N(R₈)-CO-N(R₉)-, читаемый слева направо или наоборот.

Объектом настоящего изобретения также являются способы получения соединений формулы (I), в особенности согласно приводимым на фиг. 1 и 2 реакционным схемам.

Согласно фиг.1, производные формулы (Ia) и формулы (Ib) могут быть получены, соответственно, из производных (2) и (4) путем ацилирования аминогруппы с помощью активированного производного карбоновой кислоты, как, например, хлорангидрида кислоты (Cl-CO-R₄), в присутствии третичного амина (как, например, триэтиламин или пиридин) в безводном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране. Производные (2) и (4) могут быть получены соответственно из соединений (1) и (3) путем удаления защитной для аминогруппы группы в присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан.

Производные формулы (Ic) могут быть получены (фигура 1) из производных (4) путем взаимодействия с изоцианатом формулы О=С=N-R₄ в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Производные формулы (Id) могут быть получены (фигура 1) из производных (4) путем взаимодействия с альфа-бромкетоном (Br-CH₂-CO-R₄) в растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон, в присутствии основания, такого как карбонат калия.

Производные (1а) и (3а) могут быть получены (фигура 2) из соединений (10) либо путем гидрирования в присутствии палладия-на-угле или никеля Ренея в растворителе, таком как этилацетат, диоксан, диметилформамид или этиловый спирт, либо путем восстановления в присутствии боргидрида лития и пиридина в тетрагидрофуране. Соединения (10) могут быть получены из соединений (8) путем взаимодействия с 2,4-тиазолидиндионом (9) в присутствии пиперидинацетата в спиртовом растворителе, таком как этанол, или в толуоле. Соединения (8) могут быть получены из галогенпроизводных (6), предпочтительно йод- или бромпроизводных, путем реакции сочетания типа Сузуки (Suzuki) с бороновой кислотой (7). Эту реакцию проводят в присутствии катализатора на основе палладия, как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, согласно условиям, описанным N. Miyaura и др., Synthetic Communications, 11 (7), 513-519 (1981). Бороновые производные (7) могут быть получены из соответствующих галогенпроизводных (предпочтительно йод- или бромпроизводных) сначала путем защиты альдегидной группы в форме ацеталя, затем путем преобразования в литийсодержащее соединение, взаимодействия с триметил- или триизопропилборатом и гидролиза в кислой среде (соляная кислота).

Галогенпроизводные (6) получают из соответствующих первичных аминов. Эти последние защищают путем связывания с ди-трет-бутилкарбонатом в растворителе, таком как дихлорметан. Полученный в результате карбамат алкилируют за счет использования основания, такого как гидрид натрия или алкилгалогенид, получая производное (6).

Производные (1b) и (3b) могут быть получены (фигура 2) из производных (8) путем последовательных реакций в условиях, описанных B. Hulin и др., J. Med. Chem., 39, 3897-3907 (1996).

Когда R₁ включает карбоксил, соединения получают, защищая R₁ защитной группой типа алкил, аллил, бензил или трет-бутил.

Преобразование в свободную форму может быть осуществлено:

- в случае алкильной защитной группы с помощью гидроксида натрия или гидроксида лития в спиртовом растворителе, таком как метанол, или в тетрагидрофуране;

- в случае аллильной защитной группы с помощью катализатора, такого как некоторые комплексы переходных металлов, в присутствии вторичного амина, такого как морфолин;

- в случае бензильной защитной группы путем дебензилирования в присутствии водорода с помощью катализатора, такого как палладий-на-угле;

- в случае защитной группы трет-бутильного типа с помощью триметилсиланйодида.

Соединения согласно изобретению обладают свойствами активации рецепторов типа PPARγ.

Под активатором рецепторов типа PPARγ понимают, согласно изобретению, любое соединение, которое обладает процентом активации рецепторов PPARγ по меньшей мере 20% при концентрации 1 мкмоль в тесте трансактивации, таком как описанный в примере 35.

Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению обладают процентом активации рецепторов PPARγ выше или равным 40% и преимущественно выше или равным 70%.

Предпочтительно активатор рецепторов типа PPARγ является специфическим, то есть он обладает соотношением процента активации рецепторов PPARγ к проценту активации рецепторов PPARa (рассчитанным по отношению к стандартному соединению, Wy 14643, активирующему PPARa на 100%) выше или равным 3. Предпочтительно, это соотношение выше или равно 5 и, более предпочтительно, выше или равно 10.

Сродство производных PPAR к человеческому рецептору PPARγ также определено в тесте на связывание, таком, как описанный в примере 36. Под лигандом рецепторов PPARγ понимают любое соединение согласно изобретению, имеющее величину Kd ниже 10000 нмоль. Предпочтительно соединения согласно изобретению имеют величину Kd ниже 1000 нмоль и преимущественно ниже 100 нмоль.

Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), такие как описанные ниже в качестве лекарственного средства.

Соединения согласно изобретению особенно пригодны в следующих областях лечения:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации в отношении дифференциации и клеточной пролиферации, в частности для лечения обыкновенных, юношеских, полиморфных, розовых угрей; узелковых, шаровидных угрей; старческих угрей, вторичных угрей, таких как солнечное, медикаментозное или профессиональное акне;

2) для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенных кератодермий, лейкоплакий и лейкоплакоподобных состояний, кожного или слизистого (щечного) лишая;

3) для лечения других дерматологических заболеваний с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или нет клеточной пролиферации и, в частности, всех форм псориаза, является ли он кожным, слизистым или ногтевым, и даже псориатического ревматизма, или еще кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии или еще десневой гипертрофии;

4) для лечения всех дермальных или эпидермических пролифераций, являются ли они доброкачественными или злокачественными, вирусного или нет происхождения, таких как обыкновенные простые бородавки, плоские бородавки и напоминающая бородавку эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы, лимфома Т, и пролифераций, которые могут быть провоцированы ультрафиолетовыми лучами, особенно в случае базальноклеточных или спино-клеточных эпителиом, а также любого предракового состояния кожи, такого как кератоакантомы;

5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как иммунные дерматозы, такие как красная волчанка, иммунных буллезных заболеваний и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия;

6) при лечении дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;

7) при лечении кожных нарушений, возникающих вследствие нахождения под действием ультрафиолетовых излучений, а также для восстановления или борьбы против старения кожи, является ли оно фотоиндуцированным или хронологическим, или для уменьшения пигментаций и актинических кератозов или любых патологий, связанных с хронологическим или актиническим старением, таких как ксероз;

8) для борьбы против нарушений жировой функции, таких как угревая гиперсеборея или простая себорея;

9) для предотвращения или лечения нарушений заживления или для предотвращения или восстановления рубцов на коже при ее растяжении;

10) при лечении нарушений пигментации, таких как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

11) при лечении нарушений метаболизма липидов, таких как ожирение, гиперлипидемия или инсулинонезависимый диабет;

12) при лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит;

13) при лечении или предотвращении раковых или предраковых состояний;

14) при предотвращении или лечении алопеции различных происхождений, в частности алопеции, вызываемой химиотерапией или облучениями;

15) при лечении нарушений иммунных систем, таких как астма, сахарный диабет типа I, рассеянный склероз, или других селективных дисфункций иммунной системы;

16) при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как артериосклероз или гипертензия.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая, в физиологически приемлемой среде, по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое как определенное выше.

Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы (I) для получения композиции, предназначенной для лечения вышеуказанных заболеваний, в частности для регуляции и/или восстановления метаболизма кожных липидов.

Введение композиции согласно изобретению может быть осуществлено в тонкий кишечник, парентеральным, локальным или глазным путем. Предпочтительно фармацевтическую композицию изготавливают в форме, подходящей для применения локальным путем.

Для введения в тонкий кишечник композиция может быть в виде таблеток, желатиновых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, суспензий, микросфер или наносфер или липидных или полимерных пузырьков, позволяющих осуществляться контролируемому высвобождению. Для введения парентеральным путем, композиция может быть в виде растворов или суспензий для перфузии или для инъекции.

Соединения согласно изобретению обычно вводят в суточной дозе около 0,001-100 мг/кг массы тела в 1-3 приема.

Соединения для введения системным путем используют в концентрации, обычно составляющей 0,001-10 мас.%, предпочтительно 0,01-1 мас.%, по отношению к массе композиции.

Для введения локальным путем, фармацевтическая композиция согласно изобретению, в частности, предназначена для лечения кожи и слизистых оболочек и может быть в виде мазей, кремов, молочка, помад, пудр, пропитанных тампонов, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Она может находиться также в виде суспензий микросфер или наносфер, или липидных или полимерных пузырьков, или полимерных пластырей и гидрогелей, позволяющих осуществляться контролируемому высвобождению. Эта композиция для применения локальным путем может находиться в безводной форме, водной форме или в виде эмульсии.

Соединения для введения локальным путем используют в концентрации, обычно составляющей 0,001-10 мас.%, предпочтительно 0,01-1 мас.%, по отношению к общей массе композиции.

Соединения формулы (I) согласно изобретению также находят применение в области косметики и, более конкретно, для регуляции и/или восстановления метаболизма кожных липидов, в частности для предотвращения и/или лечения кожных симптомов старения, и/или сухой кожи.

Объектом изобретения, следовательно, является также композиция, содержащая, в косметически приемлемой основе, по меньшей мере одно из соединений формулы (I).

Объектом изобретения является также косметическое применение соединений формулы (I) для гигиены тела или ухода за волосами.

Косметическая композиция согласно изобретению, содержащая, в косметически приемлемой основе, по меньшей мере одно соединение формулы (I) или один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей, может быть, в частности, в виде крема, молочка, лосьона, геля, суспензии микросфер или наносфер или липидных или полимерных пузырьков, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметической композиции предпочтительно составляет 0,001-3 мас.%, по отношению к общей массе композиции.

Фармацевтические и косметические композиции, такие как указанные выше, могут содержать, кроме того, инертные или даже фармакодинамически активные, в том, что касается фармацевтических композиций, добавки или сочетания этих добавок, а именно: смачиватели; улучшающие вкус компоненты; консерванты, такие, как эфиры п-гидроксибензойной кислоты; стабилизаторы; регуляторы влажности; регуляторы значения рН; модификаторы осмотического давления; эмульгаторы; фильтры против ультрафиолетового излучения спектра А и ультрафиолетового излучения спектра В; антиоксиданты, такие как a-токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол, супероксиддисмутаза, убиквинол или некоторые хелаты металлов; депигментирующие агенты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; смягчители; увлажняющие компоненты, как глицерин, полиэтиленгликоль-400, тиаморфолинон и его производные или мочевина (карбамид); противосеборейные или противоугревые добавки, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли и их производные, или бензоилпероксид; антибиотики, как эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые средства, такие как кетоконазол или полиметилен-4,5-изотиазолидоны-3; благоприятствующие отрастанию волос компоненты, как миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные компоненты; каротиноиды и, в частности, Я-каротин; антипсориатические компоненты, такие, как антралин и его производные; эйкоза-5,8,11,14-тетраиновая и эйкоза-5,8,11-трииновая кислоты, их эфиры и амиды; ретиноиды, то есть, лиганды рецепторов RAR или RXR, которые являются природными или синтетическими; кортикостероиды или эстрогены; a-гидроксикислоты и a-кетокислоты и их производные, такие как молочная, яблочная, лимонная, гликолевая, миндальная, винная, глицериновая, аскорбиновая кислоты, а также их соли, амиды или эфиры, или Я-гидроксикислоты или их производные, такие как салициловая кислота, а также ее соли, амиды или эфиры; блокаторы ионных каналов, таких как калиевые каналы; или еще, более конкретно для фармацевтических композиций, в сочетании с известными лекарственными средствами для интерферирования с иммунной системой (например, циклоспорин, FK 506, глюкокортикоиды, моноклональные антитела, цитокины или факторы роста...).

Разумеется, специалист должен выбирать возможное соединение или возможные соединения для добавления в эти композиции таким образом, чтобы не ухудшались или существенно не ухудшались за счет предусматриваемого добавления преимущественные свойства, присущие композициям согласно настоящему изобретению.

Ниже приводятся, в качестве иллюстрации и без всякого ограничивающего объем изобретения характера, несколько примеров получения активных соединений формулы (I) согласно изобретению, результаты биологической активности, а также различные конкретные композиции на основе таких соединений.

ПРИМЕР 1

Метил-7-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ептаноат

(а) трет-Бутил-(3-бромбензил)карбамат

В колбу, и в токе азота, вводят 40,7 г (183 ммоль) 3-бромбензиламингидрохлорида, 26 мл (183 ммоль) триэтиламина и 450 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляют маленькими количествами 40 г (183 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивают в течение ночи. Реакционную среду выливают в воду со льдом, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Получают 46 г (88%) ожидаемого продукта.

(b) трет-Бутил-(3-бромбензил)-N-метилкарбамат

В колбу, и в токе азота, вводят 128 г (447 ммоль) трет-бутил-(3-бромбензил)карбамата и 800 мл диметилформамида. Добавляют маленькими количествами 19 г (475 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в масле) и перемешивают вплоть до прекращения газовыделения. Затем добавляют 29,3 мл (470 ммоль) метилйодида и перемешивают в течение ночи. Реакционную среду выливают в воду со льдом, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Получают 152,5 г (92%) ожидаемого продукта.

(с) трет-Бутил-(4'-формилбифенил-3-илметил)метилкарбамат

В трехгорлую колбу, и под аргоном, вводят 61,5 г (205 ммоль) трет-бутил-(3-бромбензил)-N-метилкарбамата, 40 г (260 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты и 800 мл толуола. Добавляют по каплям 205 мл 2 М водного раствора карбоната калия, реакционную среду дегазируют с помощью аргона и добавляют 7 г тетракистрифенилфосфинпалладий(0)хлорида и нагревают при температуре 90°С в течение 24 часов. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 70:30). После выпаривания растворителей получают 38 г (57%) ожидаемого продукта.

(d) трет-Бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамат

В колбу, и в токе азота, вводят 75,4 г (232 ммоль) трет-бутил-(4'-формилбифенил-3-илметил)метилкарбамата, 32,5 г (278 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона, 7,3 г (50 ммоль) пиперидинацетата и 1 л толуола. Кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов и образующуюся воду отделяют с помощью насадки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок. Получают 84 г (86%) ожидаемого продукта.

(е) трет-Бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамат

В трехгорлую колбу вводят 30 г (70,7 ммоль) трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамата в 500 мл диоксана. Реакционную среду дегазируют, добавляют 30 г 10%-ного палладия-на-угле и гидрируют при давлении 3 бара при температуре 60°С. Реакционную среду фильтруют, выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1). После выпаривания растворителей получают 18 г (60%) ожидаемого продукта.

(f) 5-(3'-Метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-дион

В колбу, и в токе азота, вводят 18 г (42 ммоль) трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамата в 250 мл дихлорметана и добавляют 16 мл (208 ммоль) трифторуксусной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и реакционную среду гидролизуют с помощью насыщенного раствора карбоната калия. Экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток растирают в этилацетате и получают 14,4 г (78%) ожидаемого продукта.

(g) Метил-7-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ептаноат

В колбу, и в токе азота, вводят 600 мг (1,36 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, 10 мл тетрагидрофурана и 60 мкл (4,3 ммоль) триэтиламина. Добавляют по каплям 220 мкл (1,55 ммоль) метил-8-хлор-8-оксооктаноата и перемешивают в течение часа. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 80:20). После выпаривания растворителей получают 350 мг (50%) метил-7-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ептаноата в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 0,88-1,40 (м, 4Н); 1,62-1,70 (м, 4Н); 2,31 (т, J=7,4 Гц, 2Н); 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 2,96-2,99 (м, 3Н); 3,15 (м, 1Н); 3,58 (м, 1Н); 3,66 (с, 3Н); 4,57 (м, 1Н); 4,60-4,66 (м, 2Н); 7,23-7,55 (м, 8Н); 9,15 (м, 1Н).

ПРИМЕР 2

Метил-9-