Новые хинуклидиновые производные и их применение

Новые хинуклидиновые производные и их применение

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым хинуклидиновым производным и их применению в качестве фармацевтических средств. Вследствие их фармакологического профиля соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения таких разнообразных заболеваний или расстройств, как связанные с холинэргической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболеваний или расстройств, связанных с сокращением гладкой мускулатуры, эндокринных заболеваний или расстройств, заболеваний или расстройств, связанных с нейродегенерацией, заболеваний или расстройств, связанных с воспалением, болью, и синдрома отмены, вызванного прекращением употребления химических веществ.

Предшествующий уровень техники

Эндогенный холинэргический нейротрансмиттер, ацетилхолин, осуществляет свое биологическое действие посредством двух типов холинэргических рецепторов: мускариновых ацетилхолинорецепторов (mAChR) и никотиновых ацетилхолинорецепторов (nAChR).

Хорошо установлено, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы важны в отношении памяти и сознания, и множество исследований, направленных на разработку агентов для лечения расстройств, связанных с памятью, сфокусировано на синтезе модуляторов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов.

Действительно, некоторые расстройства ЦНС могут быть связаны с холинэргической недостаточностью, дофаминэргической недостаточностью, адренэргической недостаточностью или серотонэргической недостаточностью.

Brown et al. [Brown et al.: Quinuclidine Inhibitors of 2,3-Oxidosqualene Cyclase-Lanosterol Synthase: Optimization from Lipid Profiles; J Med. Chem. 1999, 42, 1306-1311] описывает синтез 3-замещенных хинуклидиновых производных, полезных в качестве ингибиторов биосинтеза холестерина. О действии на никотиновые и/или моноаминовые рецепторы не сообщается.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение посвящено предоставлению новых хинуклидиновых производных, которые являются модуляторами никотиновых и/или моноаминовых рецепторов, причем эти модуляторы полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинэргическими рецепторами и, в частности, с никотиновым ацетилхолиновым рецептором, моноаминовым рецептором, в частности с серотониновым рецептором (5-HTR), дофаминовым рецептором (DAR) и норэпинефриновым рецептором (NER), и биогенными аминовыми транспортерами для серотонина (5-НТ), дофамина (DA) и норэпинефрина (NE).

Вследствие их фармакологического профиля соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения таких разнообразных заболеваний или расстройств, как связанные с холинэргической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системы (ПНС), заболеваний или расстройств, связанных с сокращением гладкой мускулатуры, эндокринных заболеваний или расстройств, заболеваний или расстройств, связанных с нейродегенерацией, заболеваний или расстройств, связанных с воспалением, болью, и синдрома отмены, вызванного прекращением употребления химических веществ.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны в качестве диагностических средств или агентов мониторинга при различных способах диагностики и, в частности, для рецепторной визуализации (нейровизуализации) in vivo, и их можно использовать в меченой или немеченой форме.

Соответственно, в первом аспекте изобретения предложены хинуклидиновые производные, представленные формулой 1

их энантиомер, или смесь их энантиомеров, или их фармацевтически приемлемая соль присоединения, или их ониевая соль, где

представляет собой возможную двойную связь;

n представляет собой 1, 2 или 3;

X представляет собой линкер, выбранный из -O-, -O-CH₂-, -O-СН₂-СН₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -СН₂-, -S-CH₂-CH₂-, -СН₂-, -С(=СН₂)-, -NH-, -N(алкил)-, -С(=O)-, -C(=S)-,

А представляет собой моноциклическую или полициклическую, карбоциклическую или гетероциклическую группу, возможно, замещенную один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила, или другой моноциклической или полициклической, карбоциклической или гетероциклической группой, причем эта дополнительная моноциклическая или полициклическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа может, возможно, быть замещена один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила;

при условии, что, однако,

если Х представляет собой О или S;

тогда А не является фенилом или фенилом, замещенным чем-либо другим, отличным от фенильной группы (то есть бифенильной группой).

В еще одном аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество хинуклидинового производного по настоящему изобретению.

В третьем аспекте данное изобретение относится к применению хинуклидинового производного по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения для производства фармацевтической композиции/лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения заболевания, или расстройства, или состояния млекопитающего, включая человека, причем это заболевание, расстройство или состояние чувствительно к действию модулятора никотинового ацетилхолинового рецептора.

В дополнительном аспекте изобретения предложен способ лечения или облегчения заболевания или расстройства организма животного, включая человека, которое чувствительно к действию модулятора никотинового ацетилхолинового рецептора, причем этот способ включает в себя стадию введения в такой организм нуждающегося в этом животного, включая человека, терапевтически эффективного количества хинуклидинового производного по настоящему изобретению.

Другие объекты изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники из последующего детального описания и примеров.

Детальное описание изобретения

Хинуклидиновые производные

В первом аспекте в настоящем изобретении предложены новые хинуклидиновые производные, представленные формулой 1

их энантиомер, или смесь их энантиомеров, или их фармацевтически приемлемая соль присоединения, или их ониевая соль, где

представляет собой возможную двойную связь;

n представляет собой 1, 2 или 3;

X представляет собой линкер, выбранный из -O-, -O-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -СН₂-, -S-CH₂-CH₂-, -СН₂-, -С(=СН₂)-, -NH-, -N(алкил)-, -С(=O)-, -C(=S)-,

А представляет собой моноциклическую или полициклическую, карбоциклическую или гетероциклическую группу, возможно, замещенную один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила, или другой моноциклической или полициклической, карбоциклической или гетероциклической группой, причем эта дополнительная моноциклическая или полициклическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа может, возможно, быть замещена один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила,

при условии, что, однако,

если Х представляет собой О или S;

тогда А не является фенилом или фенилом, замещенным чем-либо другим, отличным от фенильной группы (то есть если Х представляет собой О или S, и А представляет собой фенильную группу, тогда эта фенильная группа должна быть только бифенильной группой).

В предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где представляет собой одинарную (ковалентную) связь.

В другом предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где n представляет собой 1, 2 или 3.

В третьем предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где Х представляет собой линкер, выбранный из -O-, -O-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, -S- и -СН₂-. В более предпочтительном воплощении Х представляет собой линкер, выбранный из -O-, -O-СН₂- и -O-CH₂-CH₂-.

В четвертом предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где А представляет собой моноциклическую или полициклическую карбоциклическую группу, выбранную из фенила; инданила, в частности 4-инданила и 5-инданила; инденила, в частности 1-инденила, 2-инденила и 3-инденила; нафтила, в частности 1-нафтила и 2-нафтила; 5,6,7,8-тетрагидро-нафтила, в частности 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтила и 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтила; азуленила, в частности 1-азуленила, 2-азуленила и 3-азуленила; и флуоренила, в частности 1-флуоренила, 2-флуоренила, 3-флуоренила и 4-флуоренила; и антраценила, в частности 1-антраценила и 2-антраценила; причем данная карбоциклическая группа, возможно, замещена один или два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила.

В пятом предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I, где А представляет собой ароматическую моноциклическую или полициклическую карбоциклическую группу, выбранную из фенила; инденила, в частности 1-инденила, 2-инденила и 3-инденила; нафтила, в частности 1-нафтила и 2-нафтила; азуленила, в частности 1-азуленила, 2-азуленила и 3-азуленила; и антраценила, в частности 1-антраценила и 2-антраценила, причем данная ароматическая карбоциклическая группа, возможно, замещена один или два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила.

В наиболее предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению формулы I представляет собой

(±)-3-(2-фенилфенилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(3-фенилфенилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(4-фенилфенилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(4-фенилфенил-метокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(нафталин-2-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или

(±)-3-(5-инданилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, или его ониевую соль.

В шестом предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы I, где А представляет собой моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, в частности пирид-2-ила, пирид-3-ила и пирид-4-ила; тиенила, в частности тиен-2-ила и тиен-3-ила; фуранила, в частности фуран-2-ила и фуран-3-ила; пиридазинила, в частности пиридазин-3-ила и пиридазин-4-ила; тиазолила, в частности тиазол-2-ила, тиазол-4-ила и тиазол-5-ила; тиадиазолила, в частности 1,3,4-тиадиазол-2-ила, 1,3,4-тиадиазол-5-ила, 1,2,4-тиадиазол-3-ила и 1,2,4-тиадиазол-6-ила; хинолинила, в частности хинолин-2-ила, хинолин-3-ила, хинолин-4-ила, хинолин-5-ила и хинолин-6-ила; хиноксалинила, в частности хиноксалин-2-ила и хиноксалин-3-ила; бензимидазолила, в частности бензимидазол-2-ила; бензоксазолила, в частности бензоксазол-2-ила, бензтиазолила, в частности бензтиазол-2-ила, причем моноциклическая или полициклическая гетероциклическая группа, возможно, замещена один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила, или другой моноциклической или полициклической, карбоциклической или гетероциклической группой, причем эта дополнительная моноциклическая или полициклическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа может, возможно, быть замещена один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила.

В седьмом предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы I, где А представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, в частности пирид-2-ила, пирид-3-ила и пирид-4-ила; тиенила, в частности тиен-2-ила и тиен-3-ила; фуранила, в частности фуран-2-ила и фуран-3-ила; пиридазинила, в частности пиридазин-3-ила и пиридазин-4-ила; тиазолила, в частности тиазол-2-ила, тиазол-4-ила и тиазол-5-ила; тиадиазолила, в частности 1,3,4-тиадиазол-2-ила, 1,3,4-тиадиазол-5-ила, 1,2,4-тиадиазол-3-ила и 1,2,4-тиадиазол-5-ила; причем данная моноциклическая гетероциклическая группа, возможно, замещена один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, фенила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-фуранила, 3-фуранила и 3-пиридинила, причем данные фенильные, 2-тиенильные, 3-тиенильные, 2-фуранильные, 3-фуранильные и 3-пиридинильные группы могут, возможно, быть замещены один или два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂ и фенила.

В наиболее предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению формулы I представляет собой

(±)-3-(3,4,5-трихлор-тиен-2-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(5-бром-тиазол-2-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(5-фенил-тиазол-2-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[5-(2,4-дифтор-фенил)-тиазол-2-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[5-(3-тиенил)-тиазол-2-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[5-(2-тиенил)-тиазол-2-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[5-(3-фуранил)-тиазол-2-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[5-(3-пиридил)-тиазол-2-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(6-хлор-пиридазин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(6-бром-пиридазин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(6-фенил-пиридазин-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[6-(3-тиенил)пиридазин-3-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[6-(2-тиенил)пиридазин-3-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[6-(2-фуранил)-пиридазин-3-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[6-(3-фуранил)-пиридазин-3-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[6-(3-пиридил)-пиридазин-3-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан или

(±)-3-[5-(2-тиенил)-1,3,4-тиадиазол-2-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, или его ониевую соль.

В восьмом предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы I, где А представляет собой полициклическую гетероциклическую группу, выбранную из индолила, в частности индол-2-ила и индол-3-ила; изоиндолила, в частности изоиндол-2-ила; хинолинила, в частности хинолин-2-ила, хинолин-3-ила, хинолин-4-ила, хинолин-5-ила и хинолин-6-ила; хиноксалинила, в частности хиноксалин-2-ила и хиноксалин-3-ила; бензимидазолила, в частности бензимидазол-2-ила; бензоксазолила, в частности бензоксазол-2-ила, бензтиазолила, в частности бензтиазол-2-ила; бензизотиазолила, в частности бензизотиазол-3-ила; бензтриазолила, в частности 1,2,3-бензтриазол-1-ила; имидазо[1,2-b]пиридазинила, в частности имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ила; дибензофуранила, в частности дибензофуран-2-ила; причем данная моноциклическая или полициклическая гетероциклическая группа, возможно, замещена один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂ и фенила, причем данная фенильная группа может, возможно, быть замещена один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂ и фенила.

В наиболее предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению формулы I представляет собой

(±)-3-[(1,3-дион)-2-изоиндолил-метокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-[(1,3-дион)-2-изоиндолил-этокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(2-хинолинилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(2-хинолинилокси)-1 -аза-бицикло[2.2.2]октана метилиум йодид;

(±)-3-(6-хинолинилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(2-хиноксалинилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(2-хиноксалинилокси)-1 -аза-бицикло[2.2.2]октана метилиум йодид;

(±)-3-(3-хлор-2-хиноксалинилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(3-метокси-2-хиноксалинилокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(бензоксазол-2-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(бензотиазол-2-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(6-хлор-бензотиазол-2-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(1,2-бензоизотиазол-3-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(1,2-бензоизотиазол-3-илокси)-1 -аза-бицикло[2.2.2]октан;

(±)-3-(1-метил-бензоимидазол-2-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан; или

(±)-3-(бензотриазол-1-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан;

или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, или его ониевую соль.

В другом предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы II

где

представляет собой возможную двойную связь;

n представляет собой 1, 2 или 3;

X представляет собой линкер, выбранный из -O-, -O-СН₂-, -O-СН₂-СН₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -СН₂-, -S-CH₂-CH₂-, -СН₂-, -С(=СН₂)-, -NH-, -N(алкил)-, -С(=O)-, -C(=S)-,

Y представляет собой О, S, SO₂ или NR', где R' представляет собой водород или алкил.

В более предпочтительном воплощении данного аспекта хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы II, где представляет собой одинарную (ковалентную) связь.

В другом предпочтительном воплощении данного аспекта хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы II, где n представляет собой 1, 2 или 3.

В третьем предпочтительном воплощении данного аспекта хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы II, где Х представляет собой линкер, выбранный из -O-, -О-СН₂-, -O-СН₂-СН₂-, -S- и -СН₂-.

В четвертом предпочтительном воплощении данного аспекта хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы II, где Y представляет собой О, S, SO₂ или NR', где R' представляет собой водород или алкил.

В наиболее предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению формулы II представляет собой

(±)-3-(дибензофуран-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан;

или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, или его ониевую соль.

В еще одном предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы III

где

представляет собой возможную двойную связь;

n представляет собой 1, 2 или 3;

X представляет собой линкер, выбранный из -O-, -O-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CH₂-, -S-CH₂-CH₂-, -CH₂-, -C(=CH₂)-, -NH-, -N(алкил)-, -С(=O)-, -C(=S)-,

В представляет собой моноциклическую или полициклическую, карбоциклическую или гетероциклическую группу, возможно, замещенную один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила, или другой моноциклической или полициклической, карбоциклической или гетероциклической группой, причем эта дополнительная моноциклическая или полициклическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа может, возможно, быть замещена один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила.

В более предпочтительном воплощении данного аспекта хинуклидиновое производное по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы III, где представляет собой одинарную (ковалентную) связь.

В другом предпочтительном воплощении данного аспекта хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы III, где n представляет собой 1, 2 или 3.

В третьем предпочтительном воплощении данного аспекта хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы III, где Х представляет собой линкер, выбранный из -O-, -O-CH₂-, -O-СН₂-СН₂-, -S- и -СН₂-.

В четвертом предпочтительном воплощении данного аспекта хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы III, где В представляет собой моноциклическую или полициклическую, карбоциклическую или гетероциклическую группу, возможно, замещенную один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила, или другой моноциклической или полициклической, карбоциклической или гетероциклической группой, причем эта дополнительная моноциклическая или полициклическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа может, возможно, быть замещена один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, гидрокси-алкокси, алкокси-алкила, алкокси-алкокси, циклоалкокси, циклоалкокси-алкила, циклоалкокси-алкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂, карбокси, карбамоила, амидо, сульфамоила и фенила.

В пятом предпочтительном воплощении данного аспекта хинуклидиновое производное по изобретению представляет собой соединение формулы III, где В представляет собой фенильную группу, причем данный фенил, возможно, замещен один или два раза заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, галогено, CF₃, CN, NO₂, NH₂ и фенила.

В наиболее предпочтительном воплощении хинуклидиновое производное по изобретению формулы III представляет собой

(±)-3-(2-фенил-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-илокси)-1-аза-бицикло[2.2.2]октан;

или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, или его ониевую соль.

Считается, что любая комбинация двух или более чем двух воплощений, описанных здесь, находится в рамках данного изобретения.

Определение заместителей

В контексте данного изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо. Таким образом, тригалометильная группа представляет собой, например, трифторметильную группу, трихлорметильную группу и подобные тригалоидзамещенные метильные группы.

В контексте данного изобретения алкильная группа обозначает унивалентную, насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную цепь. Углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до восемнадцати атомов углерода (С_1-18алкил), более предпочтительно от одного до шести атомов углерода (C_1-6-алкил; низший алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой С_1-4-алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения алкил представляет собой С_1-3-алкильную группу, которая, в частности, может представлять собой метил, этил, пропил или изопропил.

В контексте данного изобретения циклоалкильная группа обозначает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до семи атомов углерода (С_3-7-циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В контексте данного изобретения циклоалкил-алкильная группа обозначает циклоалкильную группу, как определено выше, причем данная циклоалкильная группа замещена по алкильной группе, так же как определено выше. Примеры предпочтительных циклоалкил-алкильных групп по изобретению включают в себя циклопропилметил и циклопропилэтил.

В контексте данного изобретения алкокси-группа обозначает "алкил-O-" группу, где алкил такой, как определено выше. Примеры предпочтительных алкокси-группп по настоящему изобретению включают метокси и этокси.

В контексте данного изобретения гидрокси-алкокси группа обозначает алкокси-группу, как определено выше, причем данная алкокси-группа замещена одной или более чем одной гидрокси-группами. Предпочтительные гидрокси-алкокси группы по настоящему изобретению включают в себя 2-гидрокси-этокси, 3-гидрокси-пропокси, 4-гидрокси-бутокси, 5-гидрокси-пентокси и 6-гидрокси-гексокси.

В контексте данного изобретения циклоалкокси группа обозначает "циклоалкил-O-" группу, где циклоалкил такой, как определено выше.

В контексте данного изобретения алкокси-алкильная группа обозначает "алкил-O-алкил-" группу, где алкил такой, как определено выше. Примеры предпочтительных алкокси-алкильных групп по настоящему изобретению включают в себя метокси-метил, метокси-этил, этокси-метил и этокси-этил.

В контексте данного изобретения алкокси-алкокси группа обозначает "алкил-О-алкил-O-" группу, где алкил такой, как определено выше. Примеры предпочтительных алкокси-алкокси групп по настоящему изобретению включают в себя метокси-метокси, метокси-этокси, этокси-метокси и этокси-этокси.

В контексте данного изобретения циклоалкокси-алкильная группа обозначает "циклоалкил-O-алкил" группу, где циклоалкил и алкил такие, как определено выше.

В контексте данного изобретения циклоалкокси-алкоси группа обозначает "циклоалкил-О-алкил-O-" группу, где циклоалкил и алкил такие, как определено выше.

В контексте данного изобретения моно- или полициклическая карбоциклическая группа представляет собой моно- или полициклическую карбоциклическую группу, содержащую углерод только в качестве атома в составе кольца. Кольцевая структура может, в частности, быть ароматической (то есть арильная группа), или насыщенной, или частично насыщенной.

Предпочтительные моно- или полициклические карбоциклические группы по настоящему изобретению включают фенил; инданил, в частности 4-инданил и 5-инданил; инденил, в частности 1-инденил, 2-инденил и 3-инденил; нафтил, в частности 1-нафтил и 2-нафтил; 5,6,7,8-тетрадигро-нафтил, в частности 5,6,7,8-тетрадигро-1-нафтил и 5,6,7,8-тетрадигро-2-нафтил; азуленил, в частности 1-азуленил, 2-азуленил и 3-азуленил; флуоренил, в частности 1-флуоренил, 2-флуоренил, 3-флуоренил и 4-флуоренил; и антраценил, в частности 1-антраценил и 2-антраценил.

Моно- или полициклическая карбоциклическая группа может, в частности, быть ароматической группой (арильной). Предпочтительные арильные группы по настоящему изобретению включают фенил; инденил, в частности 1-инденил, 2-инденил и 3-инденил; нафтил, в частности 1-нафтил и 2-нафтил; азуленил, в частности 1-азуленил, 2-азуленил и 3-азуленил; и антраценил, в частности 1-антраценил и 2-антраценил.

В контексте данного изобретения моно- или полициклическая гетероциклическая группа представляет собой моно- или полициклическое соединение, которое содержит один или более чем один гетероатом в своей кольцевой структуре. Термин полигетероциклические группы включает в себя бензоконденсированные пяти- и шестичленные гетероциклические кольца, содержащие один или более чем один гетероатом. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S). Одна или более из этих кольцевых структур может, в частности, быть ароматической (то есть представлять собой гетероарил).

Предпочтительные моноциклические гетероциклические группы по настоящему изобретению включают в себя пиридил, в частности пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; тиенил, в частности тиен-2-ил и тиен-3-ил; фуранил, в частности фуран-2-ил и фуран-3-ил; пиридазинил, в частности пиридазин-3-ил и пиридазин-4-ил; тиазолил, в частности тиазол-2-ил, тиазол-4-ил и тиазол-5-ил; и тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил.

Предпочтительные полициклические гетероциклические группы по настоящему изобретению включают индолил, в частности индол-2-ил и индол-3-ил; изоиндолил, в частности изоиндол-2-ил; хинолинил, в частности хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил и хинолин-6-ил; хиноксалинил, в частности хиноксалин-2-ил и хиноксалин-3-ил; бензимидазолил, в частности бензимидазол-2-ил; бензоксазолил, в частности бензоксазол-2-ил; бензтиазолил, в частности бензтиазол-2-ил; бензизотиазолил, в частности бензизотиазол-3-ил; бензтриазолил, в частности 1,2,3-бензтриазол-1-ил; имидазо[1,2-b]пиридазинил, в частности имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил; и дибензофуранил, в частности дибензофуран-2-ил.

Фармацевтически приемлемые соли

Хинуклидиновое производное по настоящему изобретению может быть предложено в любой форме, подходящей для планируемого введения. Подходящие формы включают в себя фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарственные формы хинуклидинового производного по настоящему изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные соли присоединения неорганических и органических кислот, как, например, гидрохлорид, полученный из соляной кислоты, гидробромид, полученный из бромистоводородной кислоты, нитрат, полученный из азотной кислоты, перхлорат, полученный из перхлорной кислоты, фосфат, полученный из фосфорной кислоты, сульфат, полученный из серной кислоты, формиат, полученный из муравьиной кислоты, ацетат, полученный из уксусной кислоты, аконат, полученный из аконитовой кислоты, аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, полученный из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, полученный из бензойной кислоты, циннамат, полученный из коричной кислоты, цитрат, полученный из лимонной кислоты, эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты, энантат, полученный из энантовой кислоты, фумарат, полученный из фумаровой кислоты, глутамат, полученный из глутаминовой кислоты, гликолят, полученный из гликолевой кислоты, лактат, полученный из молочной кислоты, малеат, полученный из малеиновой кислоты, малонат, полученный из малоновой кислоты, манделат, полученный из миндальной кислоты, метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, полученный из фталевой кислоты, салицилат, полученный из салициловой кислоты, сорбат, полученный из сорбиновой кислоты, стеарат, полученный из стеариновой кислоты, сукцинат, полученный из янтарной кислоты, тартрат, полученный из винной кислоты, толуол-лара-сульфонат, полученный из пара-толуолсульфоновой кислоты, и тому подобное. Такие соли могут быть получены с помощью процедур, хорошо известных и описанных в данной области техники.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые не могут считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны при получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении химического соединения по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения по настоящему изобретению включают, без ограничения, соль натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия, лития, холина, лизина и аммония и тому подобное химического соединения по настоящему изобретению, содержащего анионную группу. Такие катионные соли могут быть получены с помощью процедур, хорошо известных и описанных в данной области техники.

В контексте данного изобретения "ониевые соли" N-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли (азониевые соли). Предпочтительные азониевые соли включают алкилониевые соли, в частности метил- и этилониевые соли; циклоалкилониевые соли, в частности циклопропилониевые соли; и циклоалкилалкилониевые соли, в частности циклопропилметилониевые соли.

Стерические изомеры

Хинуклидиновые производные по настоящему изобретению могут существовать в (+) и (-) формах, а также в рацемических формах (±). Рацематы этих изомеров и отдельные изомеры сами по себе входят в рамки настоящего изобретения.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы с помощью известных способов и методик. Один путь разделения диастереомерных солей заключается в применении оптически активной кислоты и выделении оптически активного аминного соединения путем обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активном матриксе. Рацемические соединения по настоящему изобретению могут быть, таким образом, разделены на их оптические антиподы, например, путем фракционированной кристаллизации d- или I- (тартраты, манделаты или камфорсульфонаты) солей.

Хинуклидиновые производные по настоящему изобретению могут также быть разделены путем образования диастереомерных амидов путем взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как, например, кислота, полученная из (+) или (-) фенилаланина, (+) или (-) фенилглицина, (+) или (-) камфановой кислоты или путем образования диастереомерных карбаматов путем взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или тому подобным.

Дополнительные способы разделения оптических изомеров известны из области техники. Такие способы включают в себя те, что описаны Jagues J, Collet A & Wilen S в "Enantiomers. Racem