Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы

Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению производных тиоксантина в качестве ингибиторов фермента миелопероксидазы (МПО). Раскрыты также некоторые новые производные тиоксантина, а также способы их получения, композиции, содержащие эти соединения, и их применение в терапии.

Предшествующий уровень техники

Миелопероксидаза (МПО) представляет собой гем-содержащий фермент, который находят преимущественно в полиморфно-ядерных лейкоцитах (ПМЯЛ). МПО является одним из членов семейства разнообразных белков, представляющих собой пероксидазы млекопитающих, которое включает также эозинофильную пероксидазу, тироидную пероксидазу, пероксидазу слюны, лактопероксидазу, простагландин-Н-синтазу и другие. Зрелый фермент представляет собой димер, состоящий из двух идентичных субъединиц. Молекула каждой субъединицы содержит ковалентно связанный гем, который проявляет необычные спектральные свойства, являющиеся причиной характерного зеленого цвета МПО. Расщепление дисульфидного мостика, связывающего две субъединицы МПО, дает гемифермент, который проявляет спектральные и каталитические свойства, сходные со свойствами интактного фермента. Этот фермент использует перекись водорода для окисления хлорида в гипохлористую кислоту. Другие галогениды и псевдогалогениды (такие как тиоцианат) также являются физиологическими субстратами МПО.

ПМЯЛ имеют особое значение в борьбе с инфекциями. Эти клетки содержат МПО, бактерицидное действие которой хорошо подтверждено. ПМЯЛ действуют неспецифично, поглощая микроорганизмы путем фагоцитоза и заключая их в вакуоли, называемые фагосомами, которые сливаются с гранулами, содержащими миелопероксидазу, с образованием фаголизосом. В фаголизосомах ферментативная активность миелопероксидазы приводит к образованию гипохлористой кислоты, действенного бактерицидного соединения. Гипохлористая кислота сама по себе является окислителем и чрезвычайно активно реагирует с тиолами и тиоэфирами, а также превращает амины в хлорамины и хлорирует ароматические аминокислоты. Макрофаги представляют собой крупные фагоцитирующие клетки, которые, как и ПМЯЛ, способны фагоцитировать микроорганизмы. Макрофаги могут генерировать перекись водорода и при активации также продуцируют миелопероксидазу. МПО и перекись водорода могут также высвобождаться из клеток во внеклеточное пространство, где взаимодействие с хлоридом может индуцировать повреждение соседней ткани.

Тесная связь миелопероксидазной активности с заболеванием была установлена для неврологических заболеваний с нейровоспалительной реакцией, включающих в себя рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и удар, а также другие воспалительные заболевания или состояния, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, атеросклероз, воспалительная болезнь кишечника, поражение почечных клубочков и ревматоидный артрит. Предполагают также, что рак легких связан с высокими уровнями МПО.

WO 01/85146 раскрывает различные соединения, которые являются ингибиторами МПО и поэтому полезны в лечении хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). 3-н-Пропил-2-тиоксантин раскрыт в Drug Development Research, 1999, 47, 45-53. 3-Изобутил-6-тиоксантин раскрыт в J. Chem. Soc., 1962, 1863. 2-Тиоксантин имеется в продаже.

Настоящее изобретение относится к группе производных тиоксантина, которые неожиданно проявляют полезные свойства в качестве ингибиторов фермента МПО. Описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предложено применение соединения формулы (Ia) или (Ib)

или

где

один из X и Y представляет собой S, а другой представляет собой О или S;

R¹ представляет собой водород или С_1-6алкил;

R² представляет собой водород или С_1-6алкил, причем указанная алкильная группа, возможно, замещена:

1) насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, возможно, замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С_1-6алкокси и С_1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или С_1-6алкокси; или

2) С_1-6алкокси; или

3) ароматическим кольцом, выбранным из фенила, фурила или тиенила, причем указанное ароматическое кольцо, возможно, замещено галогеном, C_1-6алкилом или С_1-6алкокси;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил;

или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО.

Соединения формулы (Ia) или (Ib) могут существовать в энантиомерных формах. Поэтому все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси включены в объем изобретения.

Следует понимать, что когда R³ в формулах (Ia) и (Ib) представляет собой водород, тогда два альтернативных изображения (Ia) и (Ib) представляют собой таутомерные формы того же соединения. Все такие таутомеры и смеси таутомеров включены в объем настоящего изобретения.

В более конкретном аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения или профилактики нейровоспалительных заболеваний.

В соответствии с изобретением предложен также способ лечения или снижения риска заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО, включающий введение субъекту, страдающему указанным заболеванием или состоянием или подверженному риску возникновения указанного заболевания или состояния, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.

Более подробно, предложен также способ лечения или снижения риска нейровоспалительных заболеваний у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного риску возникновения указанного заболевания или состояния, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО.

В другом более частном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике нейровоспалительных заболеваний.

В одном воплощении предложено применение соединения формулы (Ia) или (Ib), где по меньшей мере один из Х и Y представляет собой S, а другой представляет собой О или S; R¹ представляет собой водород или C_1-6алкил; R² представляет собой водород или С_1-6алкил, причем указанная алкильная группа, возможно, замещена С_3-7циклоалкилом, С_1-4алкокси или ароматическим кольцом, выбранным из фенила, фурила или тиенила, причем указанное ароматическое кольцо,возможно, замещено галогеном, С_1-4алкилом или С_1-4алкокси; R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера или рацемата в изготовлении лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО.

В другом воплощении предложено применение соединения формулы (Ia) или (Ib), где по меньшей мере один из Х и Y представляет собой S, а другой представляет собой О или S; R¹ представляет собой водород или C_1-6алкил; R² представляет собой водород или C_1-6алкил, причем указанная алкильная группа, возможно, замещена: 1) насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, возможно, замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С_1-6алкокси и C_1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или С_1-4алкокси; или 2) С_1-4алкокси; или 3) ароматическим кольцом, выбранным из фенила, фурила или тиенила, причем указанное ароматическое кольцо, возможно, замещено галогеном, С_1-4алкилом или С_1-4алкокси; R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил; или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО.

В одном воплощении данное изобретение относится к применению соединений формулы (Ia) или (Ib), где Х представляет собой S, a Y представляет собой О.

В другом воплощении R³ в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой водород.

В другом воплощении R² в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой, возможно, замещенный С_1-6алкил.

В другом воплощении R² в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой C_1-6алкил, замещенный насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, возможно, замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С_1-6алкокси и C_1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или C_1-6алкокси.

В другом воплощении R² в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой метилен, этилен или триметилен, замещенный циклопропилом, циклогексилом, тетрагидрофуранилом или морфолинилом.

В другом воплощении R² в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой С_1-6алкил, замещенный С_1-6алкокси.

В другом воплощении R² в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой этилен или триметилен, замещенный метокси или этокси.

Когда Х представляет собой S, и Y представляет собой О, дополнительное воплощение включает соединения формулы (Ia) или (Ib), где R¹ представляет собой водород.

Когда Х представляет собой S, и Y представляет собой О, дополнительное воплощение включает соединения формулы (Ia) или (Ib), где R⁴ представляет собой водород.

Когда Х представляет собой О, и Y представляет собой S, дополнительное воплощение включает соединения формулы (Ia) или (Ib), где R¹ представляет собой С_1-6алкил.

Когда Х представляет собой О, и Y представляет собой S, дополнительное воплощение включает соединения формулы (Ia) или (Ib), где R⁴ представляет собой С_1-6алкил.

В одном воплощении данное изобретение относится к применению соединений формулы (Ia) или (Ib), где Х представляет собой S, а Y представляет собой О; R² представляет собой, возможно, замещенный С_1-6алкил; и каждый R¹, R³ и R⁴ представляет собой водород.

В одном воплощении данное изобретение относится к применению соединений формулы (Ia) или (Ib), где Х представляет собой S, а Y представляет собой О; R² представляет собой С_1-6алкил, замещенный насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, возможно, замещено одним или более чем один заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С_1-6алкокси и С_1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или С_1-6алкокси; и каждый R¹, R³ и R⁴ представляют собой водород.

В одном воплощении данное изобретение относится к применению соединений формулы (Ia) или (Ib), где Х представляет собой S, а Y представляет собой О; R² представляет собой С_1-6алкил, замещенный С_1-6алкокси; и каждый R¹, R³ и R⁴ представляет собой водород.

Конкретный аспект данного изобретения относится к применению следующих соединений формулы (Ia) или (Ib), которые представляют собой:

1,3-диизобутил-8-метил-6-тиоксантин;

1,3-дибутил-8-метил-6-тиоксантин;

3-изобутил-1,8-диметил-6-тиоксантин;

3-(2-метилбутил)-6-тиоксантин;

3-изобутил-8-метил-6-тиоксантин;

3-изобутил-2-тиоксантин;

3-изобутил-2,6-дитиоксантин;

3-изобутил-8-метил-2-тиоксантин;

3-изобутил-7-метил-2-тиоксантин;

3-циклогексилметил-2-тиоксантин;

3-(3-метоксипропил)-2-тиоксантин;

3-циклопропилметил-2-тиоксантин;

3-изобутил-1-метил-2-тиоксантин;

3-(2-тетрагидфурилметил)-2-тиоксантин;

3-(2-метокси-этил)-2-тиоксантин;

3-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиоксантин;

3-(2-фурил-метил)-2-тиоксантин;

3-(4-метоксибензил)-2-тиоксантин;

3-(4-фторбензил)-2-тиоксантин;

3-фенетил-2-тиоксантин;

(+)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;

(-)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;

3-н-бутил-2-тиоксантин;

3-н-пропил-2-тиоксантин;

3-изобутил-6-тиоксантин;

2-тиоксантин;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Если не указано иначе, упомянутый здесь термин "С_1-6алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, 1-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин "С_1-4алкил" следует интерпретировать аналогично.

Если не указано иначе, упомянутый здесь термин "С_3-7циклоалкил" обозначает циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Если не указано иначе, упомянутый здесь термин "C_1-6алкокси" обозначает группу алкокси с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси и трет-бутокси.

Термин "С_1-4алкокси" следует интерпретировать аналогично.

Если не указано иначе, упомянутый здесь термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Примеры насыщенного или частично ненасыщенного 3-7-членного кольца, возможно, включающего один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающего карбонильную группу, включают в себя циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопентанон, тетрагидрофуран, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, пирролидинон и пиперидинон. Конкретные примеры включают в себя циклопропил, циклогексил, тетрагидрофуранил (тетрагидрофурил) и морфолинил.

Некоторые соединения формулы (Ia) или (Ib) являются новыми. Поэтому в еще одном аспекте данного изобретения предложены следующие новые соединения формулы (Ia) или (Ib)

или

где

Х представляет собой S, a Y представляет собой О;

R¹ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R² представляет собой C_1-6алкил, замещенный насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, замещено, одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, C_1-6алкокси и C_1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или С_1-6алкокси;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном аспекте изобретения предложены следующие новые соединения формулы (Ia) или (Ib):

1,3-диизобутил-8-метил-6-тиоксантин;

1,3-дибутил-8-метил-6-тиоксантин;

3-изобутил-1,8-диметил-6-тиоксантин;

3-(2-метилбутил)-6-тиоксантин;

3-изобутил-8-метил-6-тиоксантин;

3-изобутил-2-тиоксантин;

3-изобутил-2,6-дитиоксантин;

3-изобутил-8-метил-2-тиоксантин;

3-изобутил-7-метил-2-тиоксантин;

3-циклогексилметил-2-тиоксантин;

3-(3-метоксипропил)-2-тиоксантин;

3-циклопропилметил-2-тиоксантин;

3-изобутил-1-метил-2-тиоксантин;

3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;

3-(2-метокси-этил)-2-тиоксантин;

3-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиоксантин;

3-(2-фурил-метил)-2-тиоксантин;

3-(4-метоксибензил)-2-тиоксантин;

3-(4-фторбензил)-2-тиоксантин;

3-фенетил-2-тиоксантин;

(+)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;

(-)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;

3-н-бутил-2-тиоксантин;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще один аспект изобретения относится к применению новых соединений формулы (Ia) или (Ib) в качестве лекарственного средства.

Согласно данному изобретению авторами предложен также способ получения новых соединений формулы (Ia) или (Ib) или их фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, диастереомера или рацемата, включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы (11а) или (11b)

или

где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено.в формуле (Ia) или (Ib), X представляет собой О или S; и Y представляет собой О;

с сульфирующим соединением, таким как реагент Лавессона (Lawesson) или пентасульфид фосфора, с получением соответствующего соединения, в котором Y представляет собой S; или

(б) взаимодействие диамина формулы (IIIa) или (IIIb)

или

где R¹, R², R³, X и Y такие, как определено в формуле (Ia) или (Ib); с муравьиной кислотой или с триалкилортоэфиром;

и, при необходимости, превращение полученного соединения формулы (Ia) или (Ib) или другой его соли в его фармацевтически приемлемую соль; или превращение полученного соединения формулы (Ia) или (Ib) в другое соединение формулы (Ia) или (Ib); и, при желании, превращение полученного соединения формулы (Ia) или (Ib) в его оптический изомер.

В способе (а) соединение формулы (IIa) или (IIb) и сульфирующий агент, такой как реагент Лавессона или пентасульфид фосфора, растворяют или суспендируют в подходящем сухом органическом растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, дихлорметан или диоксан, и затем нагревают до температуры, варьирующей от 30°С до температуры дефлегмации растворителя, до тех пор, пока реакция не завершится, обычно в течение периода от одного до 30 часов. Реакционную смесь затем охлаждают и фильтруют для удаления нерастворимых твердых веществ. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают колоночной хроматографией или перекристаллизацией.

В способе (б) диамин формулы (IIa) или (IIb) обрабатывают при подходящей температуре избытком подходящего ортоэфира, такого как триэтилортоформиат, триэтилортоацетат, триэтилортопропионат, триэтилортобутаноат, трипропилортоформиат, трибутилортоформиат и триизопропилортоформиат, возможно, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, до тех пор, пока реакция не завершится. Обычно температура близка к температуре дефлегмации реакционной смеси, и время реакции обычно находится в интервале от 30 минут до одной ночи. В одном воплощении ортоэфир представляет собой триэтилортоформиат с этанолом в качестве возможного растворителя.

В качестве альтернативы в способе (б) диамин формулы (IIIa) или (IIIb) обрабатывают 98%-ной муравьиной кислотой при подходящей температуре, варьирующей от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации реакционной смеси. Этот процесс продолжается в течение соответствующего периода времени, обычно от 0,5 часа до 5 часов. После удаления муравьиной кислоты путем обработки подходящим водным основанием, например, 10%-ным водным раствором гидроксида натрия, получают соединение формулы (I). Обработку основанием осуществляют в течение соответствующего периода времени при подходящей температуре, например, от примерно 10 минут до 4 часов при температуре, варьирующей от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации реакционной смеси.

Другие способы превращения диамина формулы (IIIa) или (IIIb) в соединение формулы (Ia) или (Ib) описаны в литературе и должны быть хорошо известны специалисту в данной области.

Настоящее изобретение включает соединения формулы (Ia) или (Ib) в форме солей, в частности, солей присоединения кислот. Подходящие соли включают соли, образованные как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Такие соли присоединения кислот обычно будут фармацевтически приемлемыми, хотя соли не приемлемых с фармацевтической точки зрения кислот могут быть использованы для получения и очистки рассматриваемого соединения. Таким образом, предпочтительные соли включают соли, образованные из соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, лимонной, винной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, фумаровой, малеиновой, метансульфоновой и бензолсульфоновой кислот.

Соли соединений формулы (Ia) или (Ib) могут быть образованы путем взаимодействия свободного основания или его соли, энантиомера или рацемата, с одним или более чем одним эквивалентом подходящей кислоты. Эту реакцию можно проводить в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например, в воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которую можно удалить в вакууме или лиофилизацией. Эта реакция может представлять собой также обменный процесс, или ее можно осуществлять на ионообменной смоле.

Соединения формул (IIa) или (IIb) и соединения формул (IIIa) или (IIIb) либо известны в литературе, либо могут быть получены с использованием известных способов, которые будут вполне очевидны специалисту в данной области.

Соединения по изобретению и промежуточные соединения для них могут быть выделены из их реакционных смесей и, при необходимости, дополнительно очищены стандартными методами.

Соединения формулы (Ia) или (Ib) могут существовать в энантиомерных формах. Поэтому все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси включены в объем изобретения. Разные оптические изомеры могут быть выделены путем разделения рацемической смеси соединений с помощью стандартных методов, например, фракционной кристаллизацией или ВЭЖХ. В качестве альтернативы, разные оптические изомеры могут быть получены непосредственно при использовании оптически активных исходных веществ.

Промежуточные соединения также могут существовать в энантиомерных формах и могут быть использованы в виде очищенных энантиомеров, диастереомеров, рацематов или смесей.

Соединения формулы (Ia) или (Ib) и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными, так как обладают фармакологической активностью в качестве ингибиторов фермента МПО.

Соединения формул (Ia) и (Ib) и их фармацевтически приемлемые соли показаны к применению для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых желательна модуляция активности фермента миелопероксидазы (МПО). В частности, тесная связь активности МПО с заболеванием была установлена для нейровоспалительных заболеваний. Поэтому соединения по настоящему изобретению особенно показаны к применению для лечения нейровоспалительных состояний или заболеваний у млекопитающих, включая человека. Такие состояния или заболевания будут вполне очевидны для специалиста в данной области.

Состояния или заболевания, которые могут быть особо упомянуты, включают рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз и удар, а также другие воспалительные заболевания или состояния, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, синдром острой дыхательной недостаточности, синусит, ринит, псориаз, дерматит, увеит, гингивит, атеросклероз, воспалительная болезнь кишечника, поражение почечных клубочков, фиброз печени, сепсис, проктит, ревматотидный артрит и воспаление, связанное с повреждением при реперфузии, повреждение спинного мозга и повреждение/рубцевание/спайкообразование/отторжение ткани. Предполагают также, что рак легких связан с высокими уровнями МПО. Ожидают, что эти соединения будут полезны также в лечении боли.

Считают, что профилактика особенно важна при лечении субъектов, которые пострадали от предыдущего случая, или же которые, как предполагают, имеют повышенный риск возникновения рассматриваемого заболевания или состояния. К числу субъектов с риском развития конкретного заболевания или состояния обычно относят субъектов, которые имеют семейный анамнез этого заболевания или состояния, или субъектов, которые были выявлены генетическим тестированием или скринингом как особо предрасположенные к развитию этого заболевания или состояния.

Для вышеупомянутых терапевтических показаний вводимая доза будет, конечно, варьировать в зависимости от используемого соединения и желаемого способа введения или лечения. Однако в большинстве случаев удовлетворительные результаты получают, когда соединения вводят в дозах, которые для твердой формы находятся в диапазоне от 1 мг до 2000 мг в день.

Соединения формул (Ia) или (Ib) и их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы сами по себе или в форме подходящих фармацевтических композиций, в которых соединение или производное находится в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Таким образом, другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей новое соединение формулы (Ia) или (Ib), или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Введение может быть осуществлено, но не ограничено ими, энтеральным путем (включая пероральный, сублингвальный или ректальный), интраназальным, ингаляционным, внутривенным, местным или другими парентеральными путями. Общепринятые методы выбора и приготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит менее 80% и более предпочтительно менее 50% соединения формул (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложен способ приготовления такой фармацевтической композиции, включающий смешивание ингредиентов.

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые ни в коей мере не ограничивают объем данного изобретения:

Спектры ЯМР (¹Н и ¹³С) регистрировали либо на приборе Bruker DPX при 300 мГц, либо на спектрометре Varian Unity при 400 мГц при 25°С. Использовали следующие эталонные сигналы: средняя линия от ДМСО-d₆ δ 39,5 (¹³С); ДМСО-d₆ δ 2,50 (¹Н). Все масс-спектры регистрировали на приборе Waters LCMS (2790) для жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на алюминиевых пластинках Merck TLC с предварительно нанесенным слоем силикагеля 60 F254 (толщина слоя 0,2 мм). Для колоночной хроматографии использовали силикагель 60 от фирмы Merck (0,063-0,200 мм). ВЭЖХ-анализ выполняли на Gynkotek P580 HPG с градиентным насосом и детектором для ультрафиолетовой и видимой областей спектра Gynkotek UVD 170S, на колонке Waters symmetry C18, 5 мкм, 3,9×150 мм. Препаративную жидкостную хроматографию выполняли на Gynkotek P580 HPG с градиентным насосом и детектором для ультрафиолетовой и видимой областей спектра Gynkotek UVD 170S, на колонке Waters symmetry C18, 5 мкм, 19×100 мм.

Исходные материалы получали. в соответствии со следующими ссылками:

1. Merlos, M.; Gomez, L; Vericat, M.L; Bartroli, J.; Garcia-Rafanell, J.; Forn, J.; Ear. J. Med. Chem. Chim. Then; 25; 8; 1990; 653-658.

2. Kjellin, P. G.; Persson, С.G. A., EP 0010531.

3. Katritzky, A. R.; Drewniak, M., Tet. Lett. (1988), 29 (15), 1755-1758.

4. Van der Goot, H.; Schepers, M.J.P.; Sterk, G.J.; Timmerman, H., Eur. J. Med. Chem. (1992), 27 (5). 511-517.

Пример 1

1,3-Диизобутил-8-метил-6-тиоксантин

1,3-Диизобутил-8-метил-ксантин¹ (0,20 г, 0,72 ммоль) и реагент Лавессона (1,5 г, 3,6 ммоль) суспендировали в толуоле (8 мл) и нагревали при 100°С в течение 21 ч. Эту реакционную смесь охлаждали и фильтровали для удаления нерастворимых твердых веществ. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан (1:1), с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, выход 43%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13.1 (s, 1Н), 4.28 (d, 2H, J 7.2 Гц), 3.84 (d, 2H, J 7.5 Гц), 2.40 (s, 3Н), 2.28-2.35 (m, 1Н), 2.17-2.25 (m, 1Н), 0.85-0.88 (m, 12H).

MC (ЭР) m/z 295(M+1).

Пример 2

1,3-Дибутил-8-метил-6-тиоксантин

1,3-Дибутил-8-метилксантин¹ (0,20 г, 0,72 ммоль) и реагент Лавессона (0,87 г, 2,2 ммоль) суспендировали в толуоле (8 мл) и нагревали при 120°С в течение 30 ч. Полученную коричневую смесь охлаждали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Коричневатый твердый остаток суспендировали в 10%-ном гидроксиде натрия (25 мл) и перемешивали в течение ночи. Затем рН раствора доводили 10%-ной уксусной кислотой до рН 4. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Этот сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, выход 69%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13.1 (s, 1Н), 4.40 (t, 2H, J 7.6 Гц), 3.99 (t, 2H, J 7.3 Гц), 2.40 (s, 3Н), 1.57-1.69 (m, 4H), 1.28-1.35 (m, 4H), 0.88-0.93 (m, 6H).

¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 173.5, 154.2, 148.9, 143.2, 118.9, 45.61, 43.13, 29.24, 28.37, 19.51, 19.31, 14.42, 13.60.

MC (ЭР) m/z 295 (M+1).

Пример 3

3-Изобутил-1,8-диметил-6-тиоксантин

3-Изобутил-1,8-диметил-ксантин¹ (0,150 г, 6,35 ммоль, 1,0 экв.) и реагент Лавессона (0,128 г, 3,17 ммоль, 0,5 экв.) растворяли в толуоле (10 мл), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Конверсия была менее 10% согласно ВЭЖХ. Добавляли реагент Лавессона (0,5 г), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали, и оставшееся коричневое твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 49%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13.16 (s, 1Н), 3.92 (d, 2H), 3.77 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2,35 (m, 1H),0.97 (d, 6H).

Пример 4

3-(2-Метилбутил)-6-тиоксантин

3-(2-Метилбутил)-ксантин² (3 г, 0,013 моль) и пентасульфид фосфора (5 г, 0,025 моль) в диоксане (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Отгоняли почти 150 мл диоксана и охлаждали раствор. Добавляли воду (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2 н. гидроксид натрия (75 мл), раствор фильтровали и нейтрализовали 5 н. соляной кислотой. Неочищенные кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 51%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13.53 (s, 1Н), 12.32 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 3.85 (dd, 1Н, ²J, 13.1 Гц, ³J 7.1 Гц), 3.78 (dd, 1Н, ²J 13.1 Гц, ³J 8.1 Гц), 2.00 (m, 1Н), 1.36 (m, 1 Н), 1.14 (m, 1 Н), 0.87 (t, 3Н, J 7.6), 0.82 (d, 3Н, J 6.6).

¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 175.11, 149.19, 145.73, 143.62, 118.32, 48.11, 32.93, 26.40,16.57,11.05.

Пример 5

3-Изобутил-8-метил-6-тиоксантин

3-Изобутил-8-метил-ксантин² (4,5 г, 0,02 моль) и пентасульфид фосфора (8 г, 0,04 моль) в диоксане (400 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Отгоняли почти 200 мл диоксана и охлаждали раствор. Добавляли воду (250 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2 н. гидроксид натрия (150 мл), раствор фильтровали и нейтрализовали 5 н. соляной кислотой, и этот раствор оставляли стоять на ночь. Неочищенные кристаллы фильтровали и промывали водой, получая целевой продукт (4,3 г). Часть продукта (2,3 г) перекристаллизовывали из уксусной кислоты с получением чистого продукта (1,5 г, общий выход 31%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13.13 (s, 1Н), 12.16 (s, 1H), 3.77 (d, 2H, J8.1 Гц), 2.38 (s, 3Н), 2.20 (m, 1H), 0.86 (d, 3H J, 7.1).

¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 173.19, 154.23, 149.14, 146.11, 118.56, 49.29, 26.63, 19.73, 14.54.

Пример 6

3-Изобутил-2-тиоксантин

а) 6-Амино-1-изобутил-2-тиоксо-2.3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он

Изобутилтиомочевину³ (3,8 г, 29 ммоль) и этилцианоацетат (3,9 г, 34 ммоль) добавляли к раствору этоксида натрия [полученного из натрия (0,72 г, 32 ммоль) и абсолютного этанола (30 мл)]. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении. К вязкому сиропу добавляли 10%-ную уксусную кислоту. Полученный осадок собирали фильтрацией, и твердое вещество промывали водой. Перекристаллизация из смеси метанол/вода давала целевой продукт (4,0 г, 70%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 11.8 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.61 (широкий s, 1 Н), 2.29 (m, 1 Н), 0.87 (d, 6H, J 6.6 Гц).

MC (ЭР) m/z 200(M+1).

б) 6-Амино-1-изобутил-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он

6-Амино-1-изобутил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,0 г, 5,0 ммоль) суспендировали в 10%-ной уксусной кислоте (20 мл). Добавляли нитрит натрия (0,38 г, 5,5 ммоль) и полученную смесь нагревали при 75°С в течение 1 ч. Реакционная смесь становилась сначала розовой, а затем пурпурной. Пурпурную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли воду (20 мл) и пурпурное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход 92%). Это твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13.1 (широкий s, 1H), 12.8 (широкий s, 1H), 9.1 (широкий s, 1H), 4.80 (широкий s, 1H), 3.78 (широкий s, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.3 Гц).

MC (ЭР) m/z 229 (M+1).

в) 5,6-Диамино-1-изобутил-2-тиоксо-2.3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он

6-Амино-1-изобутил-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,1 г, 4,5 ммоль) суспендировали в 32%-ном водном аммиаке (10 мл) и добавляли воду (10 мл). Эту смесь красного цвета нагревали при 75°С. Добавляли малыми порциями дитионит натрия. При добавлении 1,8 г (10 ммоль) дитионита цвет раствора изменялся от красного к бледно-желтому. В этот момент все твердое вещество растворялось. После нагревания в течение еще 5 минут в растворе образовывался осадок. Реакционную смесь убирали из масляной бани и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. рН раствора доводили 10%-ной уксусной кислотой до нейтрального рН. Желтый осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением диамина (0,76 г, 77%). Этот продукт использовали без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 11.3 (широкий s, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.94 (широкий s, 1H), 3.70 (широкий s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J6.1 Гц).

MC (ЭР) m/z 215 (M+1)

г) 3-Изобутил-2-тиоксантин

5,6-Диамино-1-изобутил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он (0,22 г, 1,0 ммоль) суспендировали в муравьиной кислоте (1,5 мл) и этот раствор нагревали при 100°С в течение 1 ч. Избыток муравьиной кислоты выпаривали при пониженном давлении. К оранжевому твердому веществу добавляли 10%-ный гидроксид натрия (1,5 мл) и полученный раствор нагревали при 100°С в течение 15 минут. Добавляли воду и рН раствора доводили разбавленной уксусной кислотой до рН 4. Полученную суспензию перемешивали в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды, затем осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Выход: (0,21 г, 90%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13.82 (s, 1Н), 12.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.31 (d, 2H, J 7.6 Гц), 2.50 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J6.6 Гц).

¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 173.81, 152.57, 149.79, 141.19, 110.68, 54.04, 26.11, 19.79.

MC (ЭР) m/z 215(M+1).

Пример 7

3-Изобутил-2,6-дитиоксантин

3-Изобутил-2-тиоксантин (0,20 г, 0,89 ммоль) и реагент Лавессона (1,1 г, 2,7 ммоль) суспендировали в толуоле (8 мл). Эту смесь нагревали при 120°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли 10%-ный гидроксид натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Этот раствор фильтровали для удаления нерастворимых твердых веществ и твердое вещество промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Щелочной фильтрат доводили разбавленной уксусной кислотой до рН 4. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Сушка вещества давала указанное в заголовке соединение (0,16 г, 73%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 13.9 (s широкий, 1H), 13.5 (s широкий, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.32 (d, 2H, J7.5 Гц), 2.48-2.55 (m, 1H), 0.89 (d, 6H, J6.7 Гц).

¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 173.3, 172.0, 144.9, 144.5, 122.8, 54.9, 26.3, 20.2.

MC (ЭР) m/z 241 (M+1).

Пример 8

3-Изобутил-8-метил-2-тиоксантин

Смесь 5,6-диамино-1-изобутил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он