Производные 1, 2, 4-тиадиазолия, фармацевтические композиции на их основе и их применение в качестве модуляторов рецепторов меланокортина

Производные 1, 2, 4-тиадиазолия, фармацевтические композиции на их основе и их применение в качестве модуляторов рецепторов меланокортина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка основывается на предварительной заявке США 60/337762, поданной 8 ноября 2001, которая полностью включена в данное описание в качестве ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным 1,2,4-тиадиазол-2-ия, которые могут применяться для лечения нарушения, опосредованного рецептором меланокортина. Более конкретно, соединения настоящего изобретения могут применяться для лечения метаболических нарушений, нарушений, связанных с ЦНС, и дерматологических нарушений, таких как ожирение, пониженная толерантность к глюкозе при пероральном применении, повышенные уровни глюкозы в крови, диабет типа II, синдром X, диабетическая ретинопатия, острые нейродегенеративные нарушения, хронические нейродегенеративные нарушения, плексопатии, эректильная дисфункция у самцов, сухие глаза, угри, сухая кожа, старая кожа, себорейный дерматит, розовые угри, избыточная ушная сера, заболевание мейбомиевой железы, псевдофолликулит, дрожжевые инфекции, перхоть, гнойный гидраденит, красные глаза и заболевание эккринной железы.

Предпосылки создания изобретения

Меланокортины представляют собой нейропептиды, образующиеся из проопиомеланокортина (POMC - pro-opiomelanocortin), который преимущественно экспрессируется в аркуатном ядре гипоталамуса, долях гипофиза и в ядре отдельного пучка ствола головного мозга. [Gantz, I., et al., Molecular Cloning, Expression, and Gene Localization of a Fourth Melanocortin Receptor, J. Biolog. Chem., 1993, 268, 15174-15179.] Данные пептиды включают ACTH, α-MSH, β-MSH, γ_1-3-MSH, а также синтетический аналог NDP-αMSH (Wikberg, J E S, Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery, Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 11(1), 61-76).

Данные пептиды связываются с пятью типами рецепторов меланокортина (MC1-MC5), представляющими собой рецепторы, сопряженные с G-белком, все из которых положительно модулируют аденилатциклазу. Рецепторы MC4 и MC5 широко распространены в мозге и спинном мозге, тогда как рецептор MC3 преимущественно локализован в гипоталамусе. [Gantz,I., et al., supra.] Рецептор MC4 избирательно активируется αMSH и может вызывать рост аксонов в клетках Neuro 2A. (Adan R. A. H, et al., Molecular Brain Research, 1996, 36, pp 37-44; Mountjoy, K.G., Mortud, M.T., Low, M. J., Simerly, R.B. and Cone, R. D., Mol. Endocrinol., 1994, 8, p.1298-1308). ACHT является менее эффективным активатором рецептора MC4, чем αMSH. (Adan, R. A. H., Cone, R.D., Burbach, J. P. H. and Gispen, W. H., mol. pharmacol., 1994, 46, p.1182-1190). Рецептор MC5 активируется, в порядке возрастания, под действием NDP ≈ α-MSH > ACHT (1-24) ≥ αMSH ACHT (1-39)=βMSH >> γMSH (The Melanocortin Receptors, Cone, R.D., Editor, Human Press Inc., Totowa, N. J., 2000, Chen, W., p.449-472).

Проводимые на интактных животных исследования модели измельченного седалищного нерва крысы показали, что α-MSH увеличивает рост аксонов и, как наиболее активный из производных от ACTH пептидов, в значительной степени стимулирует ветвление нервных окончаний, обуславливает величину площади и периметра концевой области. [Bijlsma, W. A., et al., The Enhanced Recovery of Sensorimotor Function in Rats is Related to the Melantropic Moiety of ACTH/MSH Neuropeptides, Eur. J. Pharmacol, 1983, 92, 231-236; Van der Neut. R., et al., Stimulation by Melanocortins of Neurite Outgrowth from Spinal and Sensory Neurons In Vitro, Peptides, 1992, 13, 1109-1115; Van Der Zee, C. E. E. M., et al., α-MSH and Org 2766 in Peripheral Nerve Regeneration: Different Route of Delivery, Eur. J. Pharmacol., 1988, 147, 351-357; Strand, F. L., et al., Melanocortins as Factors in Somatic Neuromuscular Growth and Regrowth, Pharmac. Ther., 1994, 62, 1-27]. Кроме того, при применении αMSH и других меланокортинов восстановление двигательной функции после повреждения нерва происходит быстрее. [Strand, F. L., et al., supra].

Мыши, у которых рецептор MC4 приведен в неактивное состояние путем направленного воздействия на ген, становятся тучными, что позволяет предположить, что рецептор MC4 участвует в процессе усвоения пищи. [Huszar, D., et al., Targeted Disruption of the Melanocortin-4 Receptor Results in Mice, Cell, 1997, 88, 131-141]. Это подтверждается тем фактом, что различные агонисты пептида MC4 ингибируют пищевое поведение у агутиевых мышей. [Fan, W., et al., Role of Melanocortingenic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome, Nature, 1997, 385, 165-168]. α-MSH вызывает груминг у крыс, значение данного факта не ясно и, возможно, этот процесс не опосредуется рецептором MC4. [Adan, R. A. H., et al., Differential Effects of Melanocortin Peptides on Neural Melanocortin Receptors, Molecular Pharmacology, 1994, 46, 1182-1190].

Также известно, что меланокортины αMSH и ACTH способны стимулировать пигментацию и секрецию глюкокортикоидов в надпочечниках, соответственно. Роль меланокортинов, особенно αMSH, в регуляции активности сальной железы (экзокринная железа с голокринным типом секреции) вначале была продемонстрирована на крысах. Более конкретно, исследования показали, что удаление промежуточной доли гипофиза (которая продуцирует пептиды POMC) приводит к уменьшению продукции сальных липидов, с полным возвращением к нормальным уровням после заместительной терапии αMSH (Thody, A. J. and Shuster, Nature, 237, 346-347, 1972). В эксперименте на крысах после тотальной гипофизэктомиии, обработка αMSH приводит к увеличению продукции кожного сала, хотя полное восстановление продукции кожного сала достигается только после обработки сочетанием αMSH с тестостероном (Thody, A. J., Shuster, S., J. Endocr. 64, 503-510, 1975; Ebling, F. J., Ebling, E., Randall, V. and Skinner, J., J. Endocr. 66, 407-412, 1975). Было обнаружено, что мыши с выбитым геном, у которых отсутствует рецептор MC5, обладают тяжелым дефектом водоотталкивания и терморегуляции, вследствие уменьшения продукции сальных липидов (Chen, W. Kelly, M. A., Opitz-Araya, X., Thomas, R. E., Low, M. J., and Cone, R., Cell, 91, 788-798, 1997).

Известно, что рецептор MC5 экспрессируется в сальных железах человека, и что он может участвовать в регуляции синтеза сальных липидов. Человеческий MC5-R клонировали и охарактеризовали (Chhajlani, V., Muceniece, R., Wikberg, JES., Biochem. Biophys. Res. Commun. 195, 866-873, 1993). Кроме того, методом ревертазо-ПЦР было показано, что в человеческих сальных железах присутствует мРНК MC5-R, белок определяли методами иммуногистохимии и вестерн-блоттинга (Thiboutot, D., Sivarajah, Gililand, K., Cong, Z. and Clawson, G., J. Invest. Dermatol. 115 (4), 614-619, 2000).

Человеческое кожное сало отличается по составу от кожного сала других млекопитающих. Основными липидами человеческого кожного сала являются триглицериды, сложные эфиры воска и сквален (Greene, R. S., Downing, D. T., Poci, P. E., Strauss, J. S., JID 54, 240-247, 1970). Например, сквален не обнаружен у многих млекопитающих за исключением выдры и бобра. Триглицерид, который представляет собой основной компонент человеческого кожного сала, плохо представлен у других видов, а у многих (например, у шимпанзе), по-видимому, совсем отсутствует (Thody, A. J., Shuster, S., Physiolog. Rev. 69, 383-415, 1989). Кроме того, действие меланокортинов на клетки может различаться у разных видов. Например, и αMSH (EC₅₀=3,7 нМ), и ACTH (EC₅₀=16,4 нМ) являются активными липолитическими агентами для кроличьих адипоцитов, тогда как у крыс только ACTH (EC₅₀=1,34 нМ) обладает высокой липолитической активностью (Ramachadran, J., Lee, V., 428, 339-346, 1987; Richter, W. O., Schwandt, P., Neuropeptides 9, 59-74, 1987). Несмотря на липолитическую активность, проявляемую у грызунов и кроликов, ACTH оказывает очень слабое воздействие на липолиз в выделенных адипоцитах человека и отличных от человека приматов, даже при таких высоких концентрациях, как 1 мкМ (Ng, T. B. Comparative Biochem. 97, 441-446, 1990). Таким образом, установление роли меланокортинов и их рецепторов на животных модельных системах сальных желез не всегда позволяет предсказать их роль в регуляции человеческих сальных липидов.

Недавно Basu et. al. в публикации WIPO WO99/55679 описали изохинолиновые производные, небольшие молекулы непептидных соединений, которые обладают низким микромолярным сродством к рецепторам MC1 и MC4, уменьшают воспаление кожи, вызванное арахидоновыми кислотами, а также уменьшают массу тела и потребление пищи.

Nargund et.al., в публикации WIPO WO99/64002 описали производные спиропиперидина в качестве агонистов рецепторов меланокортина, которые могут применяться для лечения таких заболеваний и нарушений, как ожирение, диабет и половая дисфункция.

Таким образом, существует потребность в низкомолекулярных модуляторах рецепторов меланокортина, более конкретно, рецепторов меланокортина-3, меланокортина-4 и/или меланокортина-5.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

где

R¹ выбран из группы, включающей арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил и циклоалкилалкил; где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная, гетероциклоалкилалкильная или циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси; галогенированного алкила, галогенированного алкокси, амино, алкиламино или ди(алкил)амино;

R² выбран из группы, включающей арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкилалкил; где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси; галогенированного алкила, галогенированного алкокси, амино, алкиламино или ди(алкил)амино;

R³ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил и алкинил; где в образовании двойной связи в алкенильной группе, или тройной связи в алкинильной группе, участвует по меньшей мере один атом углерода, удаленный от точки присоединения;

R⁴ выбран из группы, включающей арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкилалкил; где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси; галогенированного алкила, галогенированного алкокси, амино, алкиламино или ди(алкил)амино;

Х^- выбран из группы, включающей бромид, хлорид, иодид, ацетат, бензоат, цитрат, лактат, малат, нитрат, фосфат, дифосфат, сукцинат, сульфат, тартрат и тозилат;

при условии, что, если R¹ представляет собой фенил, хлорфенил или бензил, R² представляет собой фенил или бензотиенил, а R⁴ представляет собой фенил или аралкил, то R³ выбран из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил; где в образовании двойной связи в алкенильной группе, или тройной связи в алкинильной группе, участвует по меньшей мере один атом углерода, удаленный от точки присоединения;

а также при условии, что, если R¹ представляет собой бензил или метилфенил, R² представляет собой фенил или метилфенил, а R⁴ представляет собой метилфенил или 4-метоксифенил, то R³ выбран из группы, включающей алкил, алкенил и алкинил; где в образовании двойной связи в алкенильной группе, или тройной связи в алкинильной группе, участвует по меньшей мере один атом углерода, удаленный от точки присоединения;

кроме того, при условии, что, если R¹ представляет собой фенил, R² представляет собой фенил и R⁴ представляет собой фенил, то R³ выбран из группы, включающей С_3-6алкил (т. е., не является метилом или этилом), алкенил и алкинил; предпочтительно R³ выбран из группы, включающей алкенил и алкинил; где в образовании двойной связи в алкенильной группе, или тройной связи в алкинильной группе, участвует по меньшей мере один атом углерода, удаленный от точки присоединения;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также касается способа лечения нарушения, опосредованного рецептором меланокортина, включающего введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где

R¹ выбран из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкил и циклоалкилалкил; где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная, гетероциклоалкилалкильная, циклоалкильная или циклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси; галогенированного алкила, галогенированного алкокси, амино, алкиламино или ди(алкил)амино;

R² выбран из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкилалкил; где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси; галогенированного алкила, галогенированного алкокси, амино, алкиламино или ди(алкил)амино;

R³ выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил и алкинил; где в образовании двойной связи в алкенильной группе, или тройной связи в алкинильной группе, участвует по меньшей мере один атом углерода, удаленный от точки присоединения;

R⁴ выбран из группы, включающей водород, алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкилалкил; где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси; галогенированного алкила, галогенированного алкокси, амино, алкиламино или ди(алкил)амино;

Х^- выбран из группы, включающей бромид, хлорид, иодид, ацетат, бензоат, цитрат, лактат, малат, нитрат, фосфат, дифосфат, сукцинат, сульфат, тартрат и тозилат;

и его фармацевтически приемлемых солей.

Иллюстративным примером данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Иллюстрацией данного изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем смешивания любого из описанных выше соединений с фармацевтически приемлемым носителем. Иллюстрацией данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из описанных выше соединений с фармацевтически приемлемым носителем.

Иллюстрацией данного изобретения являются способы лечения нарушений, опосредованных рецептором меланокортина, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.

Воплощением настоящего изобретения является применение любого из описанных здесь соединений для лечения нарушения, выбранного из группы, включающей метаболические нарушения, нарушения, связанные с ЦНС, и дерматологические нарушения.

Примером данного изобретения является способ лечения нарушения, выбранного из группы, включающей ожирение, пониженную толерантность к глюкозе при пероральном применении, повышенный уровень глюкозы в крови, диабет типа II, синдром X, диабетическую ретинопатию, повреждение спинного мозга, повреждение нерва, острые нейродегенеративные нарушения, хронические нейродегенеративные нарушения, плексопатию, эректильную дисфункцию у самцов, сухие глаза, угри, сухую кожу, старую кожу, себорейный дерматит, розовые угри, избыточную ушную серу, заболевание мейбомиевой железы, псевдофолликулит, дрожжевые инфекции, перхоть, гнойный гидраденит, красные глаза и заболевание эккринной железы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или фармацевтических композиций.

Другим примером данного изобретения является применение любого из описанных здесь соединений при получении лекарственного средства для лечения: (a) ожирения, (b) пониженной толерантности к глюкозе при пероральном применении, (c) повышенных уровней глюкозы в крови, (d) диабета типа II, (e) синдрома X, (f) диабетической ретинопатии, (g) острого нейродегенеративного нарушения, (h) хронического нейродегенеративного нарушения, (i) плексопатии, (j) эректильной дисфункции у самцов, (k) сухих глаз,(l) угрей, (m) сухой кожи, (n) старой кожи, (o) себорейного дерматита, (p) розовых угрей, (q) избыточной ушной серы, (r) заболевания мейбомиевой железы, (s) псевдофолликулита, (t) дрожжевых инфекций, (u) перхоти, (v) гнойного гидраденита, (w) красных глаз или (x) заболевания эккринной железы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным 1,2,4-тиадиазол-2-ия, которые могут применяться для лечения нарушений, опосредованных рецептором меланокортина. Более конкретно, настоящее изобретение касается соединений формулы (I)

где X, R¹, R², R³ и R⁴ такие, как указано выше, которые могут использоваться как агонисты или антагонисты рецептора меланокортина.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения, опосредованного рецептором меланокортина, предпочтительно, нарушения, чувствительного к лечению агонистом или антагонистом рецептора меланокортина. Предпочтительно рецептор меланокортина выбран из группы, включающей рецептор меланокортина-3, меланокортина-4 и меланокортина-5, более предпочтительно, рецептор меланокортина представляет собой рецептор меланокортина-4 или меланокортина-5.

Предпочтительно, R¹ выбран из группы, включающей арил, аралкил и гетероарил; где арильная, аралкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси; тригалогенметила, тригалогенметокси, амино, алкиламино или ди(алкил)амино. Более предпочтительно, R¹ выбран из группы, включающей арил; где арильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси. Еще более предпочтительно, R¹ выбран из группы, включающей фенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил и 4-метоксифенил. Наиболее предпочтительно, R¹ представляет собой 2-метоксифенил.

Предпочтительно, R² выбран из группы, включающей арил, аралкил и гетероарил; где арильная, аралкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси; тригалогенметила, тригалогенметокси, амино, алкиламино или ди(алкил)амино. Более предпочтительно, R² выбран из группы, включающей арил; где арильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси. Еще более предпочтительно, R² выбран из группы, включающей фенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил и 4-метоксифенил. Наиболее предпочтительно, R² выбран из группы, включающей фенил и 2-метоксифенил.

Предпочтительно, R³ выбран из группы, включающей водород и алкил. Более предпочтительно, R³ выбран из группы, включающей водород и метил.

Предпочтительно, R⁴ выбран из группы, включающей арил, аралкил и гетероарил; где арильная, аралкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, алкила, алкокси; тригалогенметила, тригалогенметокси, амино, алкиламино или ди(алкил)амино. Более предпочтительно, R⁴ выбран из группы, включающей арил, аралкил и гетероарил; где арильная или аралкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси. Еще более предпочтительно, R⁴ выбран из группы, включающей фенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, бензил, 2-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2,6-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил и 3-пиридил. Наиболее предпочтительно, R⁴ выбран из группы, включающей фенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил и 4-метоксифенил.

Данное изобретение охватывает соединения формулы (I), где R¹, R² и R⁴ каждый независимо выбран из арила и замещенного арила; а R³ представляет собой водород.

Предпочтительно Х^- выбран из группы, включающей бромид, хлорид, иодид, ацетат, бензоат, цитрат, лактат, малат, нитрата, фосфат, дифосфат, сукцинат, сульфат, тартрат и тозилат. Более предпочтительно Х^- выбран из группы, включающей бромид, хлорид и иодид. Наиболее предпочтительно Х^- представляет собой бромид.

В данном описании, если не указано иначе, термин "нарушения, опосредованные рецептором меланокортина" включает, не ограничиваясь ими, ожирение, пониженную толерантность к глюкозе при пероральном применении, повышенные уровни глюкозы в крови, диабет типа II, синдром X, диабетическую ретинопатию, острые нейродегенеративные нарушения, хронические нейродегенеративные нарушения, плексопатии, эректильную дисфункцию у самцов, сухие глаза, угри, сухую кожу, старую кожу, себорейный дерматит, розовые угри, избыточную ушную серу, заболевание мейбомиевой железы, псевдофолликулит, дрожжевые инфекции, перхоть, гнойный гидраденит, красные глаза и заболевание эккринной железы.

В данном описании, если не указано иначе, термин "метаболические нарушения" включает, не ограничиваясь ими, ожирение, пониженную толерантность к глюкозе при пероральном применении, повышенные уровни глюкозы в крови, диабет типа II и синдром X.

В данном описании, если не указано иначе, термин "нарушения, связанные с ЦНС" включает, не ограничиваясь ими, диабетическую ретинопатию, острые нейродегенеративные нарушения, хронические нейродегенеративные нарушения и плексопатии.

В данном описании, если не указано иначе, термин "дерматологические нарушения" включает, не ограничиваясь ими, сухие глаза, угри, сухую кожу, старую кожу, себорейный дерматит, розовые угри, избыточную ушную серу, заболевание мейбомиевой железы, псевдофолликулит, дрожжевые инфекции, перхоть, гнойный гидраденит, красные глаза и заболевание эккринной железы.

В данном описании, острые нейродегенеративные нарушения включают разные типы острых нейродегенеративных нарушений, связанные с гибелью или нарушением нормального функционирования нервных клеток, включая цереброваскулярную недостаточность, очаговую или диффузную мозговую травму, диффузное повреждение мозга и повреждение спинного мозга, то есть, ишемию или инфаркт головного мозга, в том числе эмболическую окклюзию и тромбозную окклюзию, реперфузию после острой ишемии, перинатальное гипоксическое ишемическое повреждение, остановку сердца, а также внутричерепное кровоизлияние любого типа (включая, не ограничиваясь ими, эпидуральное, сабдуральное, субарахноидальное и внутримозговое), внутричерепные и внутрипозвоночные повреждения (включая, не ограничиваясь ими, контузию, проникающее повреждение, повреждение в результате сдвига, сжатия и разрыва), и детский синдром хлыстового потрясения.

В данном описании к хроническим нейродегенеративным нарушениям, включенным в способы настоящего изобретения, относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, деменция, ассоциированная с тельцами Леви, синдром прогрессирующего супрануклеарного паралича (синдром Стила-Ричардсона), сочетанное вырождение (синдром Шая-Дрейджера), хронические эпилептические состояния, связанные с нейродегенерацией, заболевания мотонейронов, в том числе боковой амиотрофический склероз, дегенеративная атаксия, корковая базальная дегенерация, гуамский комплекс ALS-болезнь Паркинсона-слабоумие, подострый склерозирующий панэнцефалит, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, синуклеинопатии (в том числе множественная атрофия), первичная прогрессирующая афазия, стриатонигральное вырождение, болезнь Мачадо-Джозефа/спинально-церебральная атаксия типа 3 и оливомостомозжечковые вырождения, болезнь Жилль де ла Туретта, бульбарный и псевдобульбарный паралич, спинальная и спинобульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди), первичный латеральный склероз, семейная спастическая параплегия, болезнь Верднига-Хоффмана (Werdnig-Hoffmann), болезнь Кугельберга-Веландера, болезнь Тей-Сача (Tay-Sach), болезнь Сэндхоффа (Sandhoff), семейное спастическое заболевание, болезнь Вохлфарта-Кугельберга-Веландера (Wohlfart-Kugelberg-Welander), спастический парапарез, прогрессирующая мультифокальная лейкоцеребральная дистрофия, семейная вегетативная дисфункция (синдром Райли-Дея), и прионные заболевания (включающие, без ограничения, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Страусстера-Шейнкера (Gerstmann-Sträusster-Scheinker), куру-куру и летальную семейную инсомнию).

В данном описании плексопатии включают параличи сплетений, многофокальные невропатии, сенсорные невропатии, двигательные невропатии, сенсорно-двигательные невропатии, инфекционные невропатии, автономные невропатии, сенсорно-автономные невропатии, демиелинизирующие невропатии (включающие, без ограничения, синдром Гийена-Барре и хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию), другие воспалительные и иммунные невропатии, невропатии, вызванные лекарственными средствами, невропатии, вызванные фармакологическим лечением, невропатии, вызванные токсинами, травматические невропатии (включающие, без ограничения, компрессионную невропатию, невропатию, связанную с раздроблением, разрывом, и сегментационную невропатию), метаболические невропатии, эндокринные и паранеопластические невропатии, а также другие невропатии, такие как наследственная невральная амиотрофия (связанная с типами 1a, 1b, 2, 4a, 1-X), атаксия Фридрейха, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Рефсума, адреномиелоневропатия, атаксия-телеангиэктазия, наследственная гипертрофическая невропатия Дежерина-Сотта (Déjerine-Sottas) (типы A и B), синдром Итона-Ламберта, а также заболевания черепных нервов.

В данном описании, если не указано иначе, термин "галоген" включает иод, бром, хлор и фтор.

В данном описании термин "алкил", используемый либо отдельно, либо как часть замещающей группы, включает прямые и разветвленные цепи, содержащие от одного до восьми атомов углерода. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.п. Если не указано иначе, "низший", в применении к алкилу, означает углеродную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода.

Термин "алкенил", используемый либо отдельно, либо как часть замещающей группы, включает прямые и разветвленные алкеновые цепи, содержащие от двух до восьми атомов углерода. Подходящие примеры включают винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-изобутрет-2-енил и т.п. Аналогично, термин "алкинил", используемый либо отдельно, либо как часть замещающей группы, включает прямые и разветвленные алкиновые цепи, содержащие от двух до восьми атомов углерода. Подходящие примеры включают 2-пропинил, 2-бутинил, 1-бутинил, 1-пентинил и т.п.

В данном описании, если не указано иначе, "алкокси" относится к кислород-содержащему радикалу простого эфира описанных выше алкильных групп с прямой или разветвленной цепью. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т.п.

В данном описании, если не указано иначе, термин "циклоалкил" обозначает насыщенные моноциклические замкнутые структуры, содержащие от трех до восьми атомов углерода в цикле, предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода. Подходящие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

В данном описании термин "арил" относится к ароматическим карбоциклическим структурам, таким как фенил, нафтил и т.п.

В данном описании, если не указано иначе, "аралкил" обозначает любую низшую алкильную группу, замещенную арильной группой. Например, бензил, фенилэтил, фенилпропил, нафтилметил и т.п.

В данном описании, если не указано иначе, "гетероарил" обозначает любую пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую от одного до трех других гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, N и S; или девяти- или десятичленную бициклическую ароматическую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую от одного до четырех других гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, N и S. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому атому углерода цикла, при условии, что в результате получается стабильная структура.

Примеры подходящих гетероарильных групп включают, не ограничиваясь ими, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пуразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, изоксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил; изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и т.п. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, тиенил и имидазолил.

В данном описании термин "гетероциклоалкил" обозначает любую пяти-семичленную моноциклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую замкнутую структуру, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую от одного до трех других гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, N и S; или девяти-десятичленную насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую бициклическую замкнутую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую от одного до четырех других гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, N и S. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена по любому атому углерода цикла, при условии, что в результате получается стабильная структура.

Примеры подходящих гетероциклоалкильных групп включают, не ограничиваясь ими, пирролинил, пирролидинил, диоксаланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил и т.п.

В данном описании символ "*" означает наличие центра стерической изомерии.

Если соединения данного изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центров, они могут также существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все указанные изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, которые специально включены в настоящее изобретение. В дополнение к вышесказанному, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т. е., гидраты) или с традиционными органическими растворителями, и такие сольваты также специально включены в объем данного изобретения.

Если конкретная группа является "замещенной" (например, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклоалкил), данная группа может иметь один или несколько заместителей, предпочтительно, от одного до пяти заместителей, более предпочтительно, от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно, от одного до двух заместителей, независимо выбранных из списка заместителей.

Предполагается, что определение какого-либо заместителя или вариабельного фрагмента в конкретном положении молекулы является независимым по отношению к его определениям в других участках данной молекулы. Следует понимать, что специалист в данной области должен выбирать заместители и замещающие фрагменты так, чтобы получить химически стабильное соединение, которое можно легко синтезировать с помощью известных в данной области методов, а также приведенных в данном описании способов.

В соответствии со стандартной номенклатурой, используемой в данном описании, первым описывается концевой фрагмент определяемой боковой цепи, затем соседняя функциональная группа по направлению к месту присоединения. Так, например, заместитель "фенилC₁-C₆алкиламинокарбонилC₁-C₆алкил" обозначает группу формулы

Термин "субъект" в данном описании относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или исследования.

В данном описании подразумевается, что термин "композиция" относится к продукту, содержащему определенные ингредиенты в заданных количествах, а также к любому продукту, который получается, непосредственно или косвенно, в результате сочетания определенных ингредиентов в заданных количествах.

Термин "терапевтически эффективное количество" в данном описании означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает такой биологический или медицинский ответ в тканевой системе, у животного или у человека, определяемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который вызывает облегчение симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению.

Из солей соединений данного изобретения в медицине используются нетоксичные "фармацевтически приемлемые соли". Другие соли, однако, можно использовать для получения соединений данного изобретения или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения включают кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут быть получены путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой килоты, такой, как хлористоводородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота.

В объем настоящего изобретения входят пролекарственные формы соединений данного изобретения. Как правило, такие пролекарственные формы представляют собой функциональные производные соединений, легко превращающиеся in vivo в целевое соединение. Так, в способах лечения настоящего изобретения, термин "введение" охватывает лечение различных описанных нарушений с использованием конкретно раскрытого соединения, или использованием конкретного описанного соединения, или с использованием соединения, которое может не быть конкретно описанным, но которое превращается в заданное соединение in vivo после введения пациенту. Традиционные методы отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

В настоящем описании, в частности, в схемах и примерах, используются следующие сокращения:

BHT = 2,6-бис-(трет-бутил)-4-метил-фенол

БСА = бычий сывороточный альбумин

цАМФ или циклический АМФ = циклический аденозинмонофосфат

ДХЭ = 1,2-дихлорэтан

DEAD = диэтилазодикарбоксилат

DM = дифференцировочная среда

ДМФ = диметилформамид

DMEM = минимальная поддерживающая среда Дульбекко

ДМСО = диметилсульфоксид

DPBS = физиологический раствор с фосфатным буфером по Дульбекко

EDTA = этилендиаминтетрауксусная кислота

FBS = фетальная бычья сыворотка

GDP = гуанозиндифосфат

GTP = гуанозинтрифосфат

GM = среда для выращивания

HBSS = забуференный солевой раствор Хенкса

HEPES = 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперизинэтансульфоновая кислота

HS = человеческая сыворотка

IgG = иммуноглобулин G

% Инг. = процент ингибирования

MEM = минимальная поддерживающая среда

NBS = N-бромсукцинимид

NCS = N-хлорсукцинимид

NDP αMSH = [Nle⁴, D-Phe⁷]αMSH, аналог αMSH

PBS = физиологический раствор с фосфатным буфером

ПЭГ = полиэтиленгликоль

PNC = пенициллин

кт или КТ = комнатная температура

SPA = сцинтилляционный проксимальный анализ (Scintillation Proximity Assay)

STM = стрептомицин

ТСХ = тонкослойная хроматография

TM = переходная среда

TMS = триметилсилил

Соединения формулы (I), где R³ обозначает водород, могут быть получены по способу, изображенному на схеме 1.

Схема 1

Более конкретно, подходящим образом замещенное циано-соединение формулы (III), известное соединение или соеди