Производные инданола

Производные инданола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным инданола, обладающим антагонистической активностью в отношении тахикининовых рецепторов (NK₁, NK₂ и NK₃).

В патенте США № 6511975 описаны производные инданола, обладающие антагонистической активностью в отношении NK₁ рецепторов, NK₂ рецепторов и NK₃ рецепторов.

Настоящее изобретение отличается от соединений предшествующего уровня техники тем, что гидроксильная группа инданола является замещенной, и из предшествующего уровня техники не ясно, что может служить основанием для введения данного заместителя (группа, соответствующая R³ в общей формуле (I), будет описана ниже) в соединение, описанное в патенте США № 6511975.

Описание изобретения

В результате проведения обширных исследований антагонистов нейрокининовых рецепторов в течение многих лет авторы настоящего изобретения обнаружили соединения, которые обладают антагонистической активностью в отношении всех NK₁, NK₂ и NK₃ рецепторов и демонстрируют устойчивые фармакологические действия, которые стали объектом настоящего изобретения.

Кроме того, к другому объекту настоящего изобретения относится новый фармацевтический препарат, включающий вышеуказанное соединение в качестве его активного компонента, и примеры заболеваний, при которых данный фармацевтический препарат может применяться, включают заболевания центральной нервной системы, включая страх, депрессию, психические заболевания и шизофрению; нейродегенеративные заболевания, включая связанную со СПИД деменцию, старческую деменцию по типу Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, демиелинизирующее заболевание, боковой амиотрофический склероз, нейропатию, периферическую нейропатию и невралгию; респираторные заболевания, включая хроническое обструктивное заболевание легкого, бронхит, пневмонию, бронхиальный спазм, астму и кашель; воспалительные заболевания, включая воспалительную болезнь кишечника (IBD), псориаз, фиброз, остеоартрит, дегенеративный артрит и ревматоидный артрит; экзему; аллергические заболевания, включая ринит; состояния гиперчувствительности, включая заболевания гиперчувствительности к вьющимся растениям; офтальмологические заболевания, включая конъюнктивит, весенний конъюнктивит, весенний катар, деструкцию гематоофтальмического барьера, сопутствующую различным воспалительным заболеваниям глаз, повышенное внутриглазное давление и миоз; кожным заболеваниям, включая контактный дерматит, атопический дерматит, уртикарию и другие экземаподобные дерматиты; наркоманию, включая алкоголизм; вызываемые стрессом соматические заболевания; симпатическую рефлекторную дистрофию, включая синдром плеча; дистимию; заболевания относящиеся к нежелательным иммунным реакциям, включая отторжения трансплантата и иммунологическое отторжение или иммуносупрессию, включая системную эритематозную волчанку; заболевания органов пищеварения, включая заболевания, вызываемые пороками в нервах, контролирующих внутренние органы, колиты, язвенные колиты, синдром раздраженной толстой кишки и болезнь Крона; рвоту, включая рвоту, вызываемую рентгеновским облучением и хемиотерапевтическими средствами, ядами, токсинами, беременностью, вестибулярными растройствами, послеоперационными заболеваниями, гастроинтестинальной обструкцией, гастроинтестинальным нарушением моторики, висцералгией, мигренью, повышенным внутричерепным давлением, пониженным внутричерепным давлением или вредными побочными действиями, сопутствующими приему различных фармацевтических препаратов; функциональные заболевания мочевого пузыря, включая цистит и недержание мочи; эозинофилию, вызываемую коллагеновыми заболеваниями, склеродермией или печеночной инфекцией, вызываемой фасциолами; заболевания, вызываемые нарушениями кровообращения вследствие расширения сосудов или стеноза, включая стенокардию, мигрень и болезнь Рейно; боль, связанную с рецепцией болезненной пенетрации, включая мигрень, головную боль и зубную боль; и синдром апноэ во сне. Новый фармацевтический препарат по настоящему изобретению может использоваться в качестве профилактического или терапевтического средства для респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит и хроническая обструкция легких; аллергических заболеваний, таких как ринит; и/или в частности, недержание мочи.

Настоящее изобретение относится к

(1) соединению, представленному общей формулой (I):

(где

R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, арильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α, или гетероарильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α;

R³ представляет собой любую из следующих групп:

-CO-R⁴,

-CO-O-R⁴,

-CO-NH-R⁴,

-CO-CH₂-N(R^a)R^b,

-(CH₂)_m-CO-R⁵,

-(CH₂)_m-R⁵,

-CO-NH-CO-N(R^a)R^b,

-CO-NH-SO₂-N(R^a)R^b,

-CO-NH-CO-(CH₂)_m-N(R^a)R^b, и

-CO-NH₂;

R⁴ представляет собой низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, галоген низшую алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, низшую алкоксиалкильную группу, низшую алифатическую ацилоксиалкильную группу или низшую алкоксикарбонилалкильную группу;

R⁵ представляет собой гидроксильную группу, группу -OR⁴ или группу -N(R^a)R^b;

R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, гидрокси низшую алкоксигруппу, гидрокси низшую алкоксиалкильную группу, низшую алкокси низшую алкоксиалкильную группу, циано низшую алкильную группу, циано низшую алкоксиалкильную группу, карбокси низшую алкильную группу, карбокси низшую алкоксиалкильную группу, низшую алкоксикарбонил низшую алкоксиалкильную группу, карбамоил низшую алкильную группу, карбамоил низшую алкоксиалкильную группу, низшую алифатическую ациламино низшую алкильную группу, низшую алифатическую ациламино низшую алкоксиалкильную группу, низшую алкилсульфониламино низшую алкильную группу, низшую алкилсульфониламино низшую алкоксиалкильную группу, (N-гидрокси-N-метилкарбамоил) низшую алкильную группу, (N-гидрокси-N-метилкарбамоил) низшую алкоксиалкильную группу, (N-низшую алкокси-N-метилкарбамоил) низшую алкильную группу, (N-низшую алкокси-N-метилкарбамоил) низшую алкоксиалкильную группу или R⁴, или вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, представляют собой азотсодержащую гетероциклическую группу или азотсодержащую гетероциклическую группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α;

m равно целому числу от 1 до 6;

A представляет собой метиленовую группу, карбонильную группу или сульфонильную группу;

B представляет собой прямую связь, C₁-C₄ алкиленовую группу или C₂-C₄ алкениленовую группу;

D представляет собой атом кислорода или метиленовую группу;

E представляет собой C₁-C₄ алкиленовую группу или C₂-C₄ алкениленовую группу;

n равно целому числу от 1 до 3; и

группа заместителей α представляет собой группу заместителей, включающую атомы галогена, низшие алкильные группы, гидрокси низшие алкильные группы, галоген низшие алкильные группы, карбокси низшие алкильные группы, низшие алкоксигруппы, гидрокси низшие алкоксигруппы, гидрокси низшие алкоксиалкильные группы, низшие алкоксикарбонильные группы, карбоксильные группы, гидроксильные группы, низшие алифатические ацильные группы, низшие алифатические ациламиногруппы, (N-гидрокси-N-метилкарбамоил) низшие алкильные группы, (N-низший алкокси-N-метилкарбамоил) низшие алкильные группы, гидрокси низшие алифатическую ациламиногруппы, аминогруппы, карбамоильные группы и цианогруппы),

или их фармакологически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения из числа вышеуказанных соединений включают

(2) соединение, где R¹ представляет собой арильную группу или арильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α,

(3) соединение, где R¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α,

(4) соединение, где R¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген низшие алкильные группы, низшие алкоксигруппы и гидроксильные группы,

(5) соединение, где R¹ представляет собой фенил, замещенный 1-3 группами, выбранными из группы, включающей галоген низшие алкильные группы и низшие алкоксигруппы,

(6) соединение, где R¹ представляет собой 3,5-бис(трифторметил)фенил или 3,4,5-триметоксифенил,

(7) соединение, где R² представляет собой арильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α,

(8) соединение, где R² представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 атомами галогена,

(9) соединение, где R² представляет собой 3,4-дифторфенил или 3,4-дихлорфенил,

(10) соединение, где A представляет собой метиленовую группу или карбонильную группу,

(11) соединение, где A представляет собой карбонильную группу,

(12) соединение, где B представляет собой прямую связь или C₁-C₄ алкиленовую группу,

(13) соединение, где B представляет собой прямую связь,

(14) соединение, где D представляет собой атом кислорода или метиленовую группу,

(15) соединение, где E представляет собой C₁-C₄ алкиленовую группу,

(16) соединение, где E представляет собой этилен или триметилен,

(17) соединение, где n равно 1 или 2,

(18) соединение, где n равно 2,

(19) соединение, где R³ представляет собой -(CH₂)_m-CO-R⁵,

(20) соединение, где R³ представляет собой -CH₂-CO-N(R^a)R^b,

(21) соединение, где один из R^a и R^b представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу, а другой представляет собой гидрокси низшую алкильную группу, гидрокси низшую алкоксиалкильную группу, карбокси низшую алкильную группу, карбокси низшую алкоксиалкильную группу, низшую алкоксикарбонил низшую алкильную группу или низшую алкоксикарбонил низшую алкоксиалкильную группу, или R^a и R^b вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, образуют азотсодержащую гетероциклическую группу или азотсодержащую гетероциклическую группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α, и

(22) соединение, где -N(R^a)R^b представляет собой N-(3-гидроксипропил)-N-метиламино, N-(4-гидроксибутил)-N-метиламино, N-(5-гидроксипентил)-N-метиламино, N-(6-гидроксигексил)-N-метиламино, N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-N-метиламино, N-(2-гидроксиэтил)-N-метоксиамино, N-(3-карбоксипропил)-N-метиламино, 2-(3-гидроксипропил)пирролидино, 4-гидроксиметилпиперидино, 4-(2-гидроксиэтил)пиперидино, 4-(3-гидроксипропил)пиперидино, 4-(2-гидроксиэтокси)пиперидино, 4-(гидроксиацетамидо)пиперидино, 4-(2-гидроксиэтоксиметил)пиперидино или 4-(2-гидроксиэтил)пиперазино,

или их фармакологически приемлемые соли.

Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соединение, описанное в любом из вышеуказанных (1)-(22), или его фармакологически приемлемую соль (и, в частности, к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных NK₁, NK₂ и/или NK₃ рецепторами; фармацевтической композиции для профилактики или лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний и/или недержания мочи; и фармацевтической композиции для профилактики или лечения астмы, бронхита, хронического обструктивного легочного заболевания, ринита и/или недержания мочи), и, в частности, к фармацевтической композиции, содержащей, в качестве активного компонента, соединение, описанное в любом из вышеуказанных (1)-(22), или его фармакологически приемлемую соль, для пульмонального введения при профилактике или лечении респираторных заболеваний (в частности, астмы, бронхита и/или хронического обструктивного легочного заболевания).

Далее, настоящее изобретение относится также к применению в качестве активного компонента соединения или его фармакологически приемлемой соли, как описано в любом из вышеуказанных (1)-(22), при получении фармацевтической композиции (в частности, фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных NK₁, NK₂ и/или NK₃ рецепторами; фармацевтической композиции для профилактики или лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний и/или недержания мочи; и фармацевтической композиции для профилактики или лечения астмы, бронхита, хронического обструктивного легочного заболевания, ринита и/или недержания мочи), и, в частности, к применению в качестве активного компонента соединения, описанного в любом из вышеуказанных (1)-(22), или его фармакологически приемлемой соли, при получении фармацевтической композиции для пульмонального введения для профилактики или лечения респираторных заболеваний (в частности, астмы, бронхита и/или хронического обструктивного легочного заболевания).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения заболеваний, опосредованных NK₁, NK₂ и/или NK₃ рецепторами (в частности, респираторных заболеваний, аллергических заболеваний и/или недержания мочи; и астмы, бронхита, хронического обструктивного легочного заболевания, ринита и/или недержания мочи), путем введения эффективного количества соединения, описанного в любом из вышеуказанных (1)-(22), или его фармакологически приемлемой соли, млекопитающим (в частности, человеку), и, в частности, к способу профилактики или лечения респираторных заболеваний (в частности, астмы, бронхита и/или хронического обструктивного легочного заболевания) путем введения эффективного количества соединения, описанного в любом из вышеуказанных (1)-(22), или его фармакологически приемлемой соли, млекопитающим (в частности, человеку).

В вышеуказанной общей формуле (I) термин «арильная группа» и арильная группа «арильной группы, замещенной 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α», в определениях R¹ и R² означает C₆-C₁₀ арильную группу и обозначает предпочтительно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, в частности предпочтительно фенил.

Кроме того, вышеуказанная «C₆-C₁₀ арильная группа» может быть конденсирована с C₃-C₁₀ циклоалкильной группой (предпочтительно C₅-C₆ циклоалкильной группой).

В случае, когда R¹ представляет собой «арильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α», то она предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из гидроксила, метила, этила, метокси, этокси, дифторметила и трифторметильной группы, более предпочтительно фенильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из гидроксила, метокси и трифторметильной группы, в частности предпочтительно 3,4,5-триметоксифенил или 3,5-бис(трифторметил)фенил.

В случае, когда R² представляет собой «арильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α», то она предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и йода, более предпочтительно фенильную группу, замещенную 1 или 2 группами, выбранными из атомов фтора и хлора, еще более предпочтительно 3,4-дифторфенил или 3,4-дихлорфенил, в частности предпочтительно 3,4-дихлорфенил.

Термин «гетероарильная группа» и гетероарильная группа «гетероарильной группы, замещенной 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α», в определениях R¹ и R² означает 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота, примеры которой включают фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и азепинильную группы, предпочтительно 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома серы, атома кислорода и/или атома азота, например фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинильную группу, и более предпочтительно пиридил или пиримидинильную группу.

Кроме того, вышеуказанная «гетероарильная группа» может быть конденсирована с другой циклической группой [такой как C₆-C₁₀ арильная (предпочтительно фенильная) или C₃-C₁₀ циклоалкильная (предпочтительно C₅-C₆ циклоалкильная) группа], и примеры таких групп включают индолил, бензофуранил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, тетрагидрохинолил и тетрагидроизохинолильную группу.

Термин «низшая алкильная группа» в определениях R⁴ и группы заместителей α означает линейную или разветвленную C₁-C₆ алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метипентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутил, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил или 3,3-диметилбутил и более предпочтительно метил, этил, пропил или изопропил.

Термин «циклоалкильная группа» и циклоалкильная группа, «циклоалкильной группы, замещенной 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α», в определении R⁴ означает C₃-C₈ циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, предпочтительно C₅-C₆ циклоалкильную группу и более предпочтительно циклопентил или циклогексил.

Термин «низшая алкенильная группа» в определении R⁴ означает линейную или разветвленную C₂-C₆ алкенильную группу и обозначает предпочтительно винил или аллил.

Термин «низшая алкинильная группа» в определении R⁴ означает линейную или разветвленную C₂-C₆ алкинильную группу и обозначает предпочтительно ацетиленил или пропалгил.

Термин «галоген низшая алкильная группа» в определениях R⁴ и группы заместителей α означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» замещена атомом галогена, примеры которой включают трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 6-йодгексил и 2-дибромэтил. Для R⁴ более предпочтителен 2-фторметил, 2-хлорэтил или 2-бромэтил. Для группы заместителей α, в частности, предпочтителен трифторметил.

Термин «гидрокси низшая алкильная группа» в определениях R⁴ и группы заместителей α означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» является замещенной гидроксильной группой, примеры которой включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил и 4-гидроксибутил, предпочтительно гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил или 4-гидроксибутил и более предпочтительно гидроксиметил или 2-гидроксиэтил.

Термин «низшая алкоксигруппа» в определениях R^a, R^b и группы заместителей α; низший алкоксифрагмент «низшей алкоксиалкильной группы» и «низшая алкоксикарбонилалкильная группа» в определении R⁴; и низший алкоксифрагмент «низшей алкоксикарбонильной группы» в определении группы заместителей α означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» связана с атомом кислорода, примеры которой включают C₁-C₆ алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, н-гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутоксигруппу, предпочтительно C₁-C₆ алкоксигруппу и более предпочтительно метокси или этоксигруппу.

Термин «низшая алкоксиалкильная группа» в определении R⁴ означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» замещена вышеуказанной «низшей алкоксигруппой», и представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, этоксиметил, 2-этоксиэтил или пропоксиметил, более предпочтительно метоксиметил, 2-метоксиэтил, этоксиметил или 2-этоксиэтил и еще более предпочтительно метоксиметил, 2-метоксиэтил или 2-этоксиэтил.

Термин «низшая алифатическая ацильная группа» в определении группы заместителей α; низший алифатический ацильный фрагмент «низшей алифатической ацилоксиалкильной группы» в определении R⁴; низший алифатический ацильный фрагмент «низшей алифатической ациламино низшей алкильной группы» и «низшей алифатической ациламино низшей алкоксиалкильной группы» в определениях R^a и R^b, и низший алифатический ацильный фрагмент «низшей алифатической ациламиногруппы» в определении группы заместителей α означает C₁-C₆ алифатическую ацильную группу, примеры которой включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил и изоовалерил, предпочтительно формил, ацетил или пропионил, в частности предпочтительно ацетил.

Термин «низшая алифатическая ацилоксиалкильная группа» в определении R⁴ означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» замещена C₁-C₆ алифатической ацилокси (такой как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пентаноилокси, пивалоилокси, валерилокси или изовалерилокси), предпочтительно она представляет собой C₂-C₆ алифатическую ацилоксиалкильную группу, более предпочтительно формилоксиметил, 2-формилоксиэтил, ацетилоксиметил, 2-ацетилоксиэтил, 3-ацетилоксипропил или пропионилоксиметил, еще более предпочтительно ацетилоксиметил, 2-ацетилоксиэтил или 3-ацетилоксипропильную группу, в частности предпочтительно ацетилоксиметильную группу.

Термин «низшая алкоксикарбонильная группа» в определении группы заместителей α, низший алкоксикарбонильный фрагмент «низшей алкоксикарбонилалкильной группы» в определении R⁴ и низший алкоксикарбонильный фрагмент «низшей алкоксикарбонильной низшей алкоксиалкильной группы» в определении R^a и R^b означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкоксигруппа» связана с карбонильной группой, и предпочтительно она представляет собой C₂-C₅ алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил.

Термин «низшая алкоксикарбонилалкильная группа» в определении R⁴ означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» замещена вышеуказанной «низшей алкоксикарбонильной группой», предпочтительно она представляет собой C₃-C₉ алкоксикарбонилалкильную группу, более предпочтительно C₃-C₇ алкоксикарбонилалкильную группу, такую как метоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, этоксилкарбонилметил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-этоксикарбонилпропил, пропоксикарбонилметил, 2-пропоксикарбонилэтил или 3-пропоксикарбонилпропил, еще более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу, замещенную этоксикарбонилом, в частности предпочтительно этоксикарбонилметил, 2-этоксикарбонилэтил или 3-этоксикарбонилпропил.

Термин «гидрокси низшая алкоксигруппа» в определениях R^a, R^b и группы заместителей α означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкоксигруппа» замещена гидроксильной группой, примеры которой включают гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 2,3-дигидроксипропокси, 3-гидроксипропокси, 3,4-дигидроксибутокси и 4-гидроксибутокси, предпочтительно она представляет собой гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси или 4-гидроксибутокси и более предпочтительно 2-гидроксиэтокси или 3-гидроксипропокси.

Термин «гидрокси низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a, R^b и группы заместителей α означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкоксиалкильная группа» замещена гидроксильной группой, предпочтительно она представляет собой C₃-C₉ гидроксиалкоксиалкильную группу, более предпочтительно C₃-C₇ гидроксиалкоксиалкильную группу, такую как гидроксиметоксиметил, 2-(гидроксиметокси)этил, 3-(гидроксиметокси)пропил, 2-гидроксиэтоксиметил, 2-(2-гидроксиэтокси)этил, 3-(2-гидроксиэтокси)пропил, 3-гидроксипропоксиметил, 2-(3-гидроксипропокси)этил или 3-(3-гидроксипропокси)пропил, еще более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу, замещенную 2-гидроксиэтокси, в частности предпочтительно 2-гидроксиэтоксиметил, 2-(2-гидроксиэтокси)этил или 3-(2-гидроксиэтокси)пропил и наиболее предпочтительно 2-(2-гидроксиэтокси)этил.

Термин «низшая алкокси низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a и R^b означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкоксиалкильная группа» замещена низшей алкоксигруппой, предпочтительно она представляет собой C₁-C₄ алкокси C₃-C₉ алкоксиалкильную группу, более предпочтительно C₁-C₂ алкокси C₃-C₄ алкоксиалкильную группу, в частности предпочтительно 2-метоксиэтоксиметил или 2-(2-метоксиэтокси)этил и наиболее предпочтительно 2-(2-метоксиэтокси)этил.

Термин «циано низшая алкильная группа» в определениях R^a и R^b означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» замещена цианогруппой, примеры которой включают цианометил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил и 4-цианобутил, и предпочтительно она представляет собой 2-цианоэтил или 3-цианопропил.

Термин «циано низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a и R^b означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкоксиалкильная группа» замещена цианогруппой, предпочтительно она представляет собой циано C₃-C₉ алкоксиалкильную группу, более предпочтительно циано C₃-C₄ алкоксиалкильную группу, в частности предпочтительно 2-цианоэтоксиметил или 2-(2-цианоэтокси)этил и наиболее предпочтительно 2-(2-цианоэтокси)этил.

Термин «карбокси низшая алкильная группа» в определениях R^a, R^b и группы заместителей α означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» замещена карбоксигруппой, примеры которой включают карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил и 4-карбоксибутил, и предпочтительно она представляет собой 2-карбоксиэтил или 3-карбоксипропил.

Термин «карбокси низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a, R^b и группы заместителей α означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкоксиалкильная группа» замещена карбоксигруппой, предпочтительно она представляет собой карбокси C₃-C₉ алкоксиалкильную группу, более предпочтительно карбокси C₃-C₄ алкоксиалкильную группу, в частности предпочтительно 2-карбоксиэтоксиметил или 2-(2-карбоксиэтокси)этил и наиболее предпочтительно 2-(2-карбоксиэтокси)этил.

Термин «низшая алкоксикарбонильная низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a и R^b означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкоксиалкильная группа» замещена низшей алкоксикарбонильной группой, предпочтительно она представляет собой метоксикарбонил C₃-C₉ алкоксиалкильную группу, более предпочтительно метоксикарбонил C₃-C₄ алкоксиалкильную группу, в частности предпочтительно 2-метоксикарбонилэтоксиметил или 2-(2-метоксикарбонилэтокси)этил и наиболее предпочтительно 2-(2-метоксикарбонилэтокси)этил.

Термин «карбамоил низшая алкильная группа» в определениях R^a и R^b означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» замещена карбамоильной группой, примеры которой включают карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, 3-карбамоилпропил и 4-карбамоилбутил, и предпочтительно она представляет собой 2-карбамоилэтил или 3-карбамоилпропил.

Термин «карбамоил низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a и R^b означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкоксиалкильная группа» замещена карбамоильной группой, предпочтительно она представляет собой карбамоил C₃-C₉ алкоксиалкильную группу, более предпочтительно карбамоил C₃-C₄ алкоксиалкильную группу, в частности предпочтительно 2-карбамоилэтоксиметил или 2-(2-карбамоилэтокси)этил и наиболее предпочтительно 2-(2-карбамоилэтокси)этил.

Термин «низшая алифатическая ациламиногруппа» в определении группы заместителей α и низший алифатический ациламинофрагмент «низшей алифатической ациламино низшей алкильной группы» и «низшей алифатической ациламино низшей алкоксиалкильной группы» в определениях R^a и R^b означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной «низшей алифатической ацильной группой», примеры которой включают формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, пентаноиламино, пивалоиламино, валериламино и изовалериламино, предпочтительно она представляет собой формиламино, ацетиламино или пропиониламино, в частности предпочтительно ацетиламино.

Термин «низшая алифатическая ациламино низшая алкильная группа» в определениях R^a и R^b означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкильная группа» замещена вышеуказанной «низшей алифатической ациламиногруппой», в частности предпочтительно она представляет собой C₁-C₄ алкильную группу, замещенную ацетиламино и наиболее предпочтительно 2-ацетиламиноэтил, 3-ацетиламинопропил или 4-ацетиламинобутил.

Термин «низшая алифатическая ациламино низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a и R^b означает группу, в которой вышеуказанная «низшая алкоксиалкильная группа» замещена низшей алифатической ациламиногруппой, предпочтительно она представляет собой ацетиламино C₃-C₉ алкоксиалкильную группу, более предпочтительно ацетиламино C₃-C₄ алкоксиалкильную группу, в частности предпочтительно 2-ацетиламиноэтоксиметил или 2-(2-ацетиламиноэтокси)этил и наиболее предпочтительно 2-(2-ацетиламиноэтокси)этил.

«Низшая алкилсульфониламино низшая алкильная группа» в определениях R^a и R^b предпочтительно представляет собой C₁-C₂ алкил-SO₂NH-C₁-C₄ алкильную группу, более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу, замещенную метилсульфониламино и наиболее предпочтительно 2-метилсульфониламиноэтил, 3-метилсульфониламинопропил или 4-метилсульфониламинобутил.

«Низшая алкилсульфониламино низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a и R^b представляет собой предпочтительно C₁-C₂ алкил-SO₂NH-C₃-C₉ алкоксиалкильную группу, более предпочтительно метилсульфониламино-C₃-C₄ алкоксиалкильную группу, в частности предпочтительно 2-метилсульфониламиноэтоксиметил или 2-(2-метилсульфониламиноэтокси)этил и наиболее предпочтительно 2-(2-метилсульфониламиноэтокси)этил.

«(N-Гидрокси-N-метилкарбамоил) низшая алкильная группа» в определениях R^a, R^b и группы заместителей α представляет собой предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу, замещенную N-гидрокси-N-метилкарбамоилом и наиболее предпочтительно 2-(N-гидрокси-N-метилкарбамоил)этил, 3-(N-гидрокси-N-метилкарбамоил)пропил или 4-(N-гидрокси-N-метилкарбамоил)бутил.

«(N-Гидрокси-N-метилкарбамоил) низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a и R^b представляет собой предпочтительно C₃-C₉ алкоксиалкильную группу, замещенную N-гидрокси-N-метилкарбамоилом, более предпочтительно C₃-C₄ алкоксиалкильную группу, замещенную N-гидрокси-N-метилкарбамоилом, в частности предпочтительно 2-(N-гидрокси-N-метилкарбамоил)этоксиметил или 2-[2-(N-гидрокси-N-метилкарбамоил)этокси]этил и наиболее предпочтительно 2-[2-(N-гидрокси-N-метилкарбамоил)этокси]этил.

«(N-Низшая алкокси-N-метилкарбамоил) низшая алкильная группа» в определениях R^a, R^b и группы заместителей α представляет собой предпочтительно N-(C₁-C₂ алкокси)-N-метилкарбамоил-C₁-C₄ алкильную группу, более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу, замещенную N-метокси-N-метилкарбамоилом и наиболее предпочтительно 2-(N-метокси-N-метилкарбамоил)этил, 3-(N-метокси-N-метилкарбамоил)пропил или 4-(N-метокси-N-метилкарбамоил)бутил.

«(N-Низшая алкокси-N-метилкарбамоил) низшая алкоксиалкильная группа» в определениях R^a и R^b представляет собой предпочтительно N-(C₁-C₂ алкокси)-N-метилкарбамоил C₃-C₉ алкоксиалкильную группу, более предпочтительно C₃-C₄ алкоксиалкильную группу, замещенную N-метокси-N-метилкарбамоилом, в частности предпочтительно 2-(N-метокси-N-метилкарбамоил)этоксиметил или 2-[2-(N-метокси-N-метилкарбамоил)этокси]этил и наиболее предпочтительно 2-[2-(N-метокси-N-метилкарбамоил)этокси]этил.

«Азотсодержащая гетероциклическая группа» и азотсодержащая гетероциклическая группа «азотсодержащей гетероциклической группы, замещенной 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α», которые образованы R^a и R^b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет собой 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один атом азота и необязательно содержащую атом кислорода или атом серы, предпочтительно 4-6-членную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один атом азота и необязательно содержащую атом кислорода или атом серы, более предпочтительно азетидино, пирролидино, имидазолидино, 1-пиразолидинил, пиперидино, 4-оксопиперидино, пиперазино, 3-оксопиперазино, морфолино или тиоморфолино, в частности предпочтительно азетидино, пирролидино, пиперидино, 4-оксопиперидино, пиперазино, 3-оксопиперазино, морфолино или тиоморфолино и наиболее предпочтительно пирролидино, пиперидино или пиперазино.

В случае, когда R^a и R^b, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют «азотсодержащую гетероциклическую группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей α», указанная группа представляет собой предпочтительно азотсодержащую гетероциклическую группу, замещенную одной группой, выбранной из группы заместителей α, более предпочтительно азотсодержащую гетероциклическую группу, замещенную гидрокси низшей алкильной группой, гидрокси низшей алкоксигруппой, гидрокси низшей алкокси низшей алкильной группой, низшей алифатической ацильной группой, гидроксил низшей алифатической ациламиногруппой, гидроксильной группой или карбамоильной группой и наиболее предпочтительно пирролидино, пиперидино или пиперазино, замещенные гидрокси низшей алкильной группой, гидрокси низшей алкоксигруппой, гидрокси низшей алкокси низшей алкильной группой, низшей алифатической ацильной группой, гидрокси низшей алифатической ациламиногруппой или гидроксильной группой.

«C₁-C₄ алкиленовая группа» в определениях B и E представляет собой, например, метилен, метилметилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен или 3-метилтриметилен и предпочтительно C₁-C₃ алкилен. B представляет собой, в частности, предпочтительно метилен. E представляет собой, в частности, предпочтительно этилен или триметилен и наиболее предпочтительно этилен.

«C₂-C₄ алкениленовая группа» в определениях B и E представляет собой, например, этенилен, 2-пропенилен, 1-метил-2-пропенилен, 2-метил-2-пропенилен, 2-этил-2-пропенилен или 2-бутенилен,