2323941 - Рилизинг-пептиды ростового гормона

Рилизинг-пептиды ростового гормона

Иллюстрации

Показать все

Раскрываются рилизинг-пептиды ростового гормона формулы (I): R¹-A¹-A²-A³-A⁴-A⁵-R², где: А¹ обозначает Aib, Apc или Inp; А² обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp; А³ обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-2Ser(Bzl) или D-Trp; А⁴ обозначает 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl); А⁵ обозначает Ape, Dab, Dap, Lys, Orn или делетирован; R¹обозначает водород; и R² обозначает NH₂; и их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции и способы их применения. 9 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Пульсирующее высвобождение гормона роста на основе соматотропных гормонов гипофиза регулируется нейропептидами гипоталамуса: рилизинг-фактором ростового гормона и соматостатином. Рилизинг-фактор ростового гормона стимулирует высвобождение ростового гормона, тогда как соматостатин ингибирует секрецию ростового гормона (Frohman et al., Endocr. Rev. 1986, 7, 223-253 and Strobi et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34).

Высвобождение ростового гормона из соматотропных гормонов гипофиза может также регулироваться рилизинг-пептидами ростового гормона (РФРГ). Было показано, что гексапептид His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys амид (РФРГ-6, (GHRP-6)) зависимым от дозы образом высвобождает ростовой гормон из соматотропных гормонов у нескольких видов, включая человека (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). Последующие исследования химии РФРГ-6 привели к идентификации других мощных средств, способствующих секреции ростового гормона, таких как РФРГ-1, РФРГ-2 и гексарелин (Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C.Y. Novel GH-Releasing Peptides. In: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S. Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, 1993, 153-157, and Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328).

РФРГ-1	Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂;
РФРГ-2	D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH₂;
Гексарелин:	His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂.

РФРГ-1, РФРГ-2, РФРГ-6 и гексарелин представляют собой синтетические средства, способствующие секреции гормона роста (СГР). СГР стимулируют секрецию ростового гормона по механизму, отличному от действия рилизинг-фактора ростового гормона (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers C.Y. Novel GH-Releasing Peptides. In: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, 1993, 153-157, and Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328).

Низкая пероральная биодоступность (<1%) пептидильных средств, способствующих секреции ростового гормона, стимулировала поиски непептидных соединений, имитирующих действие РФРГ-8 гипофиза. Имеются сообщения о нескольких бензолактамах и спироинданах, которые стимулируют высвобождение ростового гормона у разных видов животных и человека (Smith et al., Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005, and Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169). Конкретным примером небольшого спироиндана является MK-0677 (Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005):

Действие указанных выше СГР (пептидной и непептидной природы), по всей видимости, опосредовано специфическим рецептором средств, способствующих секреции ростового гормона (рецептора СГР). (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, and Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). Указанный рецептор присутствует в гипофизе и гипоталамусе разных видов млекопитающих (GHSR1a) и отличается от рецептора рилизинг-фактора ростового гормона (РФРГ). Рецептор СГР был также обнаружен в других зонах центральной нервной системы и в периферических тканях, например в надпочечнике и щитовидной железе, сердце, легком, почке и скелетных мышцах (Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169, Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 и McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434). Имеются сообщения о наличии усеченного варианта GHSR1a (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977).

Рецептор СГР представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Эффекты активации рецептора СГР включают деполяризацию и ингибирование калиевых каналов, повышение внутриклеточной концентрации трифосфата инозита (ИФ3) и временное повышение концентрации внутриклеточного кальция (Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 and McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434).

Грелин представляет собой природный пептид, который рассматривают как эндогенный лиганд для рецептора СГР (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). Известны нативные структуры грелинов, полученные из нескольких видов млекопитающих и из животных, отличных от млекопитающих (Kalya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; Заявка на Международный патент PCT/JP00/04907 (WO 01/07475)). Было показано, что присутствующий в грелине ядерный участок обеспечивает активность рецептора СГР. Ядерный участок включает четыре N-концевых аминокислоты, где серин в положении 3 в норме модифицирован N-октановой кислотой. Однако кроме ацилирования N-октановой кислотой грелин, как было показано, может быть ацилирован N-декановой кислотой (Kalya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448). Аналоги грелина обладают множеством различных направлений терапевтического применения, а также использования в качестве инструментов исследования.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пептидильным аналогам, активным в отношении рецептора СГР. Аналоги по настоящему изобретению могут связываться с рецептором СГР и предпочтительно осуществлять сигнальную трансдукцию.

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

R¹-A¹-A²-A³-A⁴-A⁵-R²

или к его фармацевтически приемлемой соли, где:

А¹ обозначает Aib, Apc или Inp;

А² обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp;

A³ обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp;

А⁴ обозначает 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl);

A⁵ обозначает Apc, Dab, Dap, Lys, Orn или делетирован;

R¹ обозначает водород, (С_1-6)алкил, (С_5-14)арил, (С_1-6)алкил(С_5-14)арил, (С_3-8)циклоалкил или (С_2-10)ацил; и

R² обозначает OH или NH₂;

при условии, что

когда A⁵ обозначает Dab, Dap, Lys или Orn, то

А² обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или

A³ обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или

А⁴ обозначает 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl) или Pff,

когда А⁵ делетирован, то

A³ обозначает D-Bip, D-Bpa или D-Dip; или

А⁴ обозначает 2Fua, Pff, Taz или Thr(Bzl); или

А¹ обозначает Apc и

А² обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или

A³ обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или

А⁴ обозначает 2Thi, 3Thi, Orm, 2Pal, 3Pal или 4Pal.

Предпочтительное соединение формулы (I), обозначенное как соединение из группы 1, представляет собой соединение формулы (I), где:

А¹ обозначает Aib, Apc или Н-Inp;

А² обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp;

A³ обозначает D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, или D-Trp;

А⁴ обозначает Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi или Thr(Bzl); и

A⁵ is Apc, Lys, или делетирован

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительное соединение из группы 1, обозначенное как соединение из группы 1A, представляет собой соединение, определемое следующей формулой:

A¹ обозначает Apc или H-Inp;

A² обозначает D-Bal, D-Bip, D-1Nal или D-2Nal;

A³ обозначает D-Bal, D-1Nal, D-2Nal или D-Trp;

A⁴ обозначает 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi или Thr(Bzl);

или их фармацевтически приемлемые соли.

Другое предпочтительное соединение формулы (I), обозначенное как соединение из группы 2, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NHa

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH₂; или

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH₂; или

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительное соединение из группы 2, обозначенное как соединение из группы 2A, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-BalI-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH₂; или

H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительное соединение из группы 2А, обозначенное как соединение из группы 2В, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂; или

H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительное соединение из группы 2В, обозначенное как соединение из группы 2В-1, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂; или

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительное соединение из группы 2В-1, обозначенное как соединение из группы 2В-1а, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Более предпочтительное соединение из группы 2В-1, обозначенное как соединение из группы 2В-1b, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂; или

H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще более предпочтительное соединение из группы 2В-1, обозначенное как соединение из группы 2В-1с, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Особенно предпочтительное соединение из группы 2B-1c представляет собой соединение, определяемое формулой:

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое еще более предпочтительное соединение из группы 2В-1, обозначенное как соединение из группы 2В-1d, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое предпочтительное соединение из группы 2В, обозначенное как соединение из группы 2В-2, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-Nal-D-Dip-Phe-NH₂;

H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;

H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim; или

H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительное соединение из группы 2В-2, обозначенное как соединение из группы 2В-2а, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim; или

H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;

или их фармацевтически приемлемую соль.

Другое предпочтительное соединение из группы 2, обозначенное как соединение из группы 2С, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH₂;

H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH₂;

H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH₂; или

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительное соединение из группы 2С, обозначенное как соединение из группы 2С-1, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH₂;

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH₂; или

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Особенно предпочтительное соединение по настоящему изобретению, обозначенное как соединение из группы 3, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:

H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂;

H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH₂; или

H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу определения способности соединения связываться с рецептором СГР, где указанный способ включает стадию определения способности соединения воздействовать на связывание соединения по настоящему изобретению формулы (I) или относящегося к любой из указанных ниже групп 1, 1A, 2, 2A, 2B, 2B-1, 2B-1a, 2B-1b, 2B-1c, 2B-1d, 2B-2, 2B-2a, 2C или 2C-1, к указанному рецептору, к фрагменту указанного рецептора, к полипептиду, включающему указанный фрагмент указанного рецептора, или к производному указанного полипептида.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу достижения благоприятного эффекта у субъекта, включающему стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество является эффективным для оказания помощи в лечении (например, для излечивания или снижения тяжести состояния) или для предупреждения (например, для снижения вероятности начала проявления или ухудшения состояния) заболевания или расстройства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу стимуляции секреции гормона роста у субъекта при необходимости такой стимуляции, включающему стадию введения указанному субъекту эффективного количества агониста грелина формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой количество, по меньшей мере, достаточное для достижения заметного повышения секреции гормона роста, и предпочтительно для достижения благоприятного эффекта у пациента.

В одном варианте указанного аспекта осуществления изобретения рассматриваемая стимуляция секреции гормона роста показана для лечения состояния, дефицитного по гормону роста, с целью повышения мышечной массы, повышения плотности кости, лечения расстройств половой функций у мужчин или у женщин, содействия наращиванию веса, для облегчения поддержания веса, для облегчения поддержания активного физического состояния, для облегчения восстановления физической функции и/или с целью содействия повышения аппетита. Предпочтительно указанное облегчение в наращивании веса, облегчение поддержания веса и/или содействие повышению аппетита показаны для пациента, имеющего соответствующее заболевание или расстройство, или который подготавливается к лечению, сопровождаемому снижением веса. Более предпочтительно указанные заболевания или расстройства, сопровождаемые снижением веса, включает анорексию, булимию, раковую кахексию, СПИД, (например, истощение), кахексию и истощение у слабых пожилых людей. Также предпочтительно указанные виды лечения, сопровождаемые снижением веса, включают химиотерапию, лучевую терапию, временную или постоянную иммобилизацию и диализ.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу подавления секреции гормона роста у субъекта при необходимости в таком подавлении, включающему стадию введения указанному субъекту эффективного количества антагониста грелина формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой по меньшей мере количество, достаточное для достижения заметного снижения секреции гормона роста, и предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.

В одном варианте осуществления указанного аспекта подавление секреции ростового гормона показано для лечения заболевания или состояния, характеризующегося избыточной секрецией ростового гормона, для содействия в снижении веса, для содействия в снижении аппетита, для облегчения поддержания веса, для лечения ожирения, для лечения диабета, для лечения осложнений диабета, включающих ретинопатию и/или для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

В предпочтительном варианте осуществления указанного аспекта настоящего изобретения избыточный вес представляет собой фактор, влияющий на течение заболевания или состояния, включающих гипертензию, диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистые заболевания, камни желчного пузыря, остеоартрит и различные виды рака. Более предпочтительно указанное содействие в снижении веса позволяет уменьшить вероятность таких заболеваний или состояний. Кроме того, более предпочтительно указанное содействие в снижении веса включает, по меньшей мере частично, лечение таких заболеваний или состояний.

Способ проявления эффекта агониста грелина у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту эффективного количества одного или более агонистов грелина формулы (I), относящихся к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой количество, по меньшей мере, достаточное для достижения заметного повышения секреции ростового гормона и, предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу проявления эффекта антагониста грелина у субъекта, включающему стадию введения субъекту эффективного количества одного или более антагонистов грелина формулы (I), относящихся к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой количество, по меньшей мере, достаточное для достижения заметного снижения секреции ростового гормона, и предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.

Соединения по настоящему изобретению являются соединениями активными в отношении рецептора СГР. Указанные соединения могут связываться с рецептором и предпочтительно стимулировать активность рецептора. Таким образом, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве функционального аналога грелина, причем как инструмент для исследования, так и/или как лекарственное средство.

В аспекте применения в качестве инструмента для исследований в основном рассматривается использование соединения по настоящему изобретению при наличии рецептора СГР или его фрагмента. Рецептор СГР может присутствовать в различном окружении, таком как субъект, относящийся либо к млекопитающему, либо к целой клетке, либо к фрагменту клеточной мембраны. Примеры применения в качестве инструмента для исследования включают скрининг соединений, активных в отношении рецептора СГР, определение наличия рецептора СГР в образце или препарате и выявление роли или эффекта грелина.

Один аспект настоящего изобретения относится к способу скрининга агонистов грелина и/или антагонистов грелина. Скрининг агонистов грелина может быть проведен, например, при использовании соединения формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, в конкурентном эксперименте с использованием исследуемых соединений. Скрининг антагонистов грелина может быть проведен, например, при использовании соединения формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, для генерирования активности в отношении рецептора СГР с последующим определением способности исследуемого соединения изменять активность рецептора СГР.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу скрининга соединения, способного связываться с рецептором СГР. Указанный способ включает стадию определения способности исследуемого соединения воздействовать на связывание соединения формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли с рецептором, с фрагментом рецептора, включающим сайт связывания грелина, полипептидом, включающим указанный фрагмент, или с производным такого полипептида.

Агонисты грелина могут использоваться для достижения благоприятного эффекта у субъекта. Например, грелин индуцирует высвобождение ростового гормона из клеток первичной культуры гипофиза зависимым от дозы образом, без стимуляции высвобождения других гормонов гипофиза. При внутривенной инъекции анестезированным крысам грелин стимулирует пульсирующее высвобождение ростового гормона (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). Таким образом, неисчерпывающий перечень примеров, для которых такой благоприятный эффект может быть показан, включает: лечение состояния, дефицитного по ростовому гормону, повышение мышечной массы, повышение плотности кости, лечение половых расстройств у мужчин или женщин, содействие наращиванию веса, облегчение поддержания веса, облегчение поддержания активного физического состояния, облегчение восстановления физической функции и/или содействие повышения аппетита. Содействие наращиванию веса, содействие поддержанию веса или повышению аппетита в особенности полезны в случае субъекта, имеющего соответствующее заболевание или состояние, или который подвергается лечению, сопровождаемому снижением веса. Заболевания или состояния, сопровождаемые снижением веса, включают, например, анорексию, булимию, раковую кахексию, СПИД, (например, истощение), кахексию, истощение у слабых пожилых людей и т.п. Виды лечения, сопровождаемые снижением веса, включают, например, химиотерапию, лучевую терапию, временную или постоянную иммобилизацию, диализ и т.п.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу достижения благоприятного эффекта у субъекта, где указанный способ включает стадию введения указанному субъекту эффективного количества одного или более соединений формулы (I), относящихся к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество является эффективным для достижения благоприятного эффекта в помощи при лечении (например, для излечивания или снижения тяжести состояния) или для предупреждения (например, для снижения вероятности начала проявления или ухудшения состояния) заболевания или расстройства.

В предпочтительном варианте описанного выше способа осуществления настоящего изобретения указанное благоприятное воздействие включает стимуляцию секреции ростового гормона у субъекта при необходимости такой стимуляции, включающую стадию введения субъекту эффективного количества одного или более соединений формулы (I), относящихся к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой количество, по меньшей мере достаточное для достижения заметного повышения секреции ростового гормона, и предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.

В более предпочтительном варианте описанного выше способа указанная стимуляция секреции ростового гормона показана для лечения со

Рилизинг-пептиды ростового гормона

Патент 2323941