Производное 1-замещенного 4-нитроимидазола и способ его получения

Производное 1-замещенного 4-нитроимидазола и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к производному 1-замещенного 4-нитроимидазола и способу его получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Производное 4-нитроимидазола и его соли, представленные общей формулой (2),

[где Х представляет собой атом галогена или группу формулы -S(O)_n-R¹; n является 0 или целым числом 1 или 2; и R¹ представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце],

может быть использовано в качестве промежуточного соединения для синтеза различных фармацевтических препаратов и сельскохозяйственных химикатов, более конкретно, в качестве промежуточного соединения для получения противотуберкулезных средств.

В настоящее время известны способы получения производного 4-нитроимидазола общей формулы (2), например способы, показанные на следующей реакционной схеме-1 и реакционной схеме-2 [Cf. Jerzy SUWINSKI, Ewa SALWINSKA, Jan WATRAS и Maria WIDEL, Polish Journal of Chemistry, 56, 1261-1272, (1982)].

Реакционная схема-1

Реакционная схема-2

На реакционных схемах-1 и -2 Х^А представляет собой атом галогена.

Однако эти способы содержат некоторые недостатки, поэтому они не подходят в качестве промышленно применяемых способов получения. Например, в способе, показанном на реакционной схеме-1, соединение (6) и соединение (7) в качестве промежуточных соединений для реакции являются химически нестабильными соединениями, поэтому для этих соединений имеется опасность взрыва от ударов капающей жидкости, трения или чего-либо другого. Более того, при реакции получения соединения (7) путем нагревания (до примерно 130°С) соединения (6) эта температура превышает температуру TNR (температуру гарантированной безопасности: максимально допустимую температуру примерно от 60 до 70°С, при которой соединение (6) может быть безопасно обработано в оборудовании для химических процессов), по этой причине такой способ заключает в себе большую опасность при осуществлении его в крупных масштабах промышленного производства этих целевых соединений.

Хотя по способу, показанному на реакционной схеме-2, реакция представляет собой нитрование соединения (8), однако этим нитрованием целевое соединение (2а) может быть получено только с низким выходом, поэтому этот способ является промышленно невыгодным.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производному 1-замещенного-4-нитроимидазола или его соли и способу его получения.

Одной целью настоящего изобретения является разработка способа получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а), высокой степени чистоты и с высоким выходом, при помощи более безопасного метода, который меньше подвержен таким опасностям, как взрывы и тому подобное. Другой целью настоящего изобретения является разработка нового производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10), и производных 4-нитроимидазола, представленных общими формулами (2b) или (2с), которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении противотуберкулезных средств.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследовательские работы для достижения указанных целей, которые позволили разработать способы получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а), и нового производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении противотуберкулезных средств. В результате авторы обнаружили, что вышеуказанные цели могут быть достигнуты путем применения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (3), производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (4), производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25), производного 1-нитроимидазола, представленного общей формулой (26), производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10) или производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2b) или (2с), в качестве промежуточных соединений, и нитрованием производного имидазола, представленного общей формулой (15), новым способом.

Таким образом, согласно исследовательским работам, сделанным авторами изобретения, были обнаружены факты, что:

1) удалением R^A'-группы из производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (1а), полученного восстановлением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (3), 2) восстановлением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (4), или 3) нитрованием новым способом производного имидазола, представленного общей формулой (15); более безопасным способом, который несет меньше опасностей, может быть получено с высоким выходом производное 4-нитроимидазол, представленное общей формулой (2а), высокой степени чистоты.

Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что производное 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленное общей формулой (1), образующееся при осуществлении этого способа, является новым соединением, которое до этого не встречалось в литературе.

Настоящее изобретение основано на вышеуказанных открытиях и знаниях. Таким образом, настоящее изобретение представляет собой следующее:

1) Настоящее изобретение относится к производному 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленному общей формулой (1),

[где R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную цианогруппой, фенил-низшую алкильную группу, которая может иметь низшую алкоксигруппу в качестве заместителей фенильного кольца, или группу формулы -СН₂R^А; R^А представляет собой группу следующей формулы,

где R^B представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; Х обозначает атом галогена или группу формулы -S(O)_n-R¹; n является 0 или целым числом 1 или 2; и R¹ представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппы, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; при условии, что, когда Х является атомом галогена, то R не может быть атомом водорода], или его соль.

2) Настоящее изобретение относится к способу приготовления производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а),

[где Х^А представляет собой атом галогена],

который характеризуется восстановлением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (3),

[где R^А' представляет собой низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкоксигруппой, низшую алкильную группу, замещенную цианогруппой, фенил-низшую алкильную группу, которая может иметь низшую алкоксигруппу в качестве заместителя фенильного кольца; Х^А и Х¹, каждый, представляют собой атом галогена]

и удалением группы R^А' из полученного производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (1а),

[где R^А' и Х^А являются такими, как определено выше].

3) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2а),

[где Х^А является таким, как определено выше],

который характеризуется восстановлением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (4),

[где Х^А и Х¹ являются такими, как определено выше].

4) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10),

[где R^А и Х являются такими, как определено выше],

который характеризуется взаимодействием производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2),

[где Х является таким, как определено выше],

с глицидилбензолсульфонатом, представленным общей формулой (11)

[где R^А является группой следующей формулы

где R^В представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R^С представляет собой группу формулы

где R^D представляет собой нитрогруппу; R^Е представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; а является 0, или целым числом 1 или 2; при условии, что, если а является 2, то два из R^Е могут быть одинаковыми или разными].

5) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2b) или (2с),

[где R¹ и n являются такими, как определено выше],

который характеризуется удалением группы R^А' из производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25) или (25а),

[где R^А', n и R¹ являются такими, как определено выше].

6) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2b),

[где R¹ является таким, как определено выше],

который характеризуется перегруппировкой производного 1-нитроимидазола, представленного общей формулой (26),

[где R¹ является таким, как определено выше].

7) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25а), (2с) или (10d),

[где R¹ и R являются такими, как определено выше: n₁ является целым числом 1 или 2],

который характеризуется окислением производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (25), (2b) или (10с),

[где R¹ и R являются такими, как определено выше].

8) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (15а),

[где Х¹ является таким, как определено выше],

который характеризуется нитрованием производного имидазола, представленного общей формулой (15),

[где Х¹ является таким, как определено выше],

в присутствии галогенированного бората нитрония.

9) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, как указано выше в разделе 8), где галогенированный борат нитрония представляет собой тетрафторборат нитрония.

10) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, как указано выше в разделе 9), где нитрование проводят в нитрометане.

11) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (10с),

[где R¹ и R^А являются такими, как определено выше],

который характеризуется нитрованием производного 1-замещенного имидазола, представленного общей формулой (27),

[где R¹ и R^А являются такими, как определено выше].

12) Настоящее изобретение относится к способу получения производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (41),

[где Х^В представляет собой атом брома или группу -S(O)_nR¹ (где R¹ и n являются такими, как определено выше); R^J представляет собой группу формулы,

(где R^К и R^L, каждый, представляет собой соответственно тетрагидропиранильную группу, три(низший алкил)силильную группу, низшую алканоильную группу, фенил-низшую алкильную группу, которая может иметь низшие алкоксигруппы в качестве заместителей фенильного кольца, или атом водорода)] или его соль.

13) Настоящее изобретение включает (S)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

14) Настоящее изобретение включает (R)-2-бром-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

15) Настоящее изобретение включает (S)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

16) Настоящее изобретение включает (R)-2-хлор-1-(2-метил-2-оксиранилметил)-4-нитроимидазол или его соль.

Метод осуществления изобретения

Согласно настоящему изобретению производные 1-замещенного 4-нитроимидазола общей формулы (1) и производные 1-замещенного 4-нитроимидазола общей формулы (10) являются новыми соединениями, которые до этого не были известны из литературы.

Производные 1-замещенного 4-нитроимидазола общей формулы (1) могут быть использованы как промежуточные соединения для синтеза различных фармакологических препаратов и сельскохозяйственных химикатов, в частности как промежуточные соединения для синтеза производных 4-нитроимидазола общей формулы (2), которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений для синтеза противотуберкулезных средств. Кроме того, производные 1-замещенного 4-нитроимидазола общей формулы (10) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении противотуберкулезных средств.

Каждая из групп, представленных в вышеуказанной общей формуле (1), более подробно описана далее.

В качестве примеров атомов галогена могут быть приведены атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

В качестве примера низшей алкильной группы, замещенной низшей алкоксигруппой, может быть указана алкильная группа с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, в которой 1 или 2 алкоксигруппы с линейной цепью или разветвленной цепью являются замещенными и имеют от 1 до 6 атомов углерода, например метоксиметил, 3-метоксипропил, этоксиметил, диэтоксиметил, диметоксиметил, 1-этоксиэтил, 3-этоксипропил, 4-этоксибутил, 5-изопропоксипентил, 6-(н-пропокси)гексил, 1,1-диметил-2-бутоксиэтил, 2-метил-3-трет-бутоксипропил, 2-(н-пентилокси)этил, н-гексилоксиметил и т.п. группы.

В качестве примера низшей алкильной группы, замещенной фенил-низшей алкоксигруппой, может быть указана алкильная группа с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, в которой фенилалкоксигруппа замещена, где алкоксигруппа является алкоксигруппой с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например бензилоксиметил, (2-фенилэтокси)метил, (1-фенилэтокси)метил, 3-(3-фенилпропокси)пропил, 4-(4-фенилбутокси)бутил, 5-(5-фенилпентилокси)пентил, 6-(6-фенилгексилокси)гексил, 1,1-диметил-(2-фенилэтокси)этил, 2-метил-3-(3-фенилпропокси)пропил, 2-бензилоксиэтил, 1-бензилоксиэтил, 3-бензилоксипропил, 4-бензилоксибутил, 5-бензилоксипентил, 6-бензилоксигексил и т.п. группы.

В качестве примера фенил-низшей алкильной группы, которая может иметь алкоксигруппы с линейной цепью или разветвленной цепью в качестве заместителей фенильного кольца, может быть указана фенилалкильная группа, в которой алкильная группа является алкильной группой с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и фенильное кольцо может иметь от 1 до 3 алкоксигрупп с линейной цепью или разветвленной цепью, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, например бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил, 1,1-диметил-2-фенилэтил, 2-метил-3-фенилпропил, 4-метоксибензил, 3-метоксибензил, 2-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2-(4-этоксифенил)этил, 1-(3-пропоксифенил)этил, 3-(2-бутоксифенил)пропил, 4-(4-пентилоксифенил)бутил, 5-(4-гексилоксифенил)пентил, 6-(2,4-диэтоксифенил)гексил, 1,1-диметил-2-(3-метокси-4-этоксифенил)этил, 2-метил-3-(2-метокси-6-пропоксифенил)пропил и т.п. группы.

В качестве примера цианозамещенной низшей алкильной группы может быть указана цианоалкильная группа, в которой алкильная группа является алкильной группой с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, например цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил, 5-цианопентил, 6-цианогексил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, 2-метил-3-цианопропил и т.п. группы.

В качестве примера фенильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппы, атом галогена и низшую алкильную группу в фенильном кольце, может быть приведена фенильная группа, которая имеет от 1 до 3 заместителей фенильного кольца, выбранных из группы, включающей нитрогруппы, атома галогена и алкильной группы с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода в фенильном кольце, например фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 4-изопропилфенил, 3-бутилфенил, 4-пентилфенил, 4-гексилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,4-диэтилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4,5-триметилфенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 3,4-динитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,5-динитрофенил, 2,6-динитрофенил, 3,4,5-тринитрофенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 4-йодфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-йодфенил, 3-йодфенил, 2,3-дибромфенил, 2,4-дийодфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2-хлор-4-нитрофенил, 3-нитро-4-метилфенил, 3-этил-2-нитрофенил, 2-фтор-4-нитро-6-метилфенил и т.п. группы.

В качестве примера низшей алкильной группы может быть указана алкильная группа с линейной цепью и разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил.

В производные 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленные общей формулой (10) по настоящему изобретению, включены соединения, представленные общей формулой (10a) и (10b).

Способ получения производного 4-нитроимидазола общей формулы (2) по настоящему изобретению описан далее.

Производное 4-нитроимидазола общей формулы (2) получают, следуя следующей реакционной схеме-3.

Реакционная схема-3

[где R^A',Х^А и Х¹ являются такими же, как определено выше; Х² представляет собой атом галогена или низшую алкоксигруппу].

В качестве примера низшей алкоксигруппы может быть указана алкоксигруппа с линейной цепью или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси и т.п. группы, и более конкретно, более предпочтительны метоксигруппа и этокси группа.

Согласно приведенной реакционной схеме-3 реакция получения соединения (4) из соединения (5) может быть осуществлена в подходящем растворителе и в присутствии галогенирующего агента.

В качестве примеров галогенирующих агентов, предназначенных для использования в реакции, могут быть указаны, например, молекулы галогенов, таких как бром, хлор, йод и т.п., хлорид йода, сульфурилхлорид, соединения меди, такие как бромид меди (II), N-галонгенированные сукцинимиды, такие как N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид и т.п., галогенированные алканы, такие как гексахлорэтан и т.п. Галогенирующий агент может быть использован обычно в количестве от эквимолярного до 10-кратного мольного избытка, предпочтительно от эквимолярного до 5-кратного мольного избытка на одномолярное количество соединения (5).

В качестве примеров растворителей могут быть указаны, например, вода; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п.; эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметоксиэтан и т.п.; алифатические углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан и т.п.; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота, пропановая кислота и т.п.; дисульфид углерода и т.п.; и смеси других растворителей и т.п.

При осуществлении реакции в реакционную систему может быть добавлено неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид калия, карбонат калия, гидрокарбонат калия или тому подобное; алкиллитий, такой как н-бутиллитий.

Обычно реакцию проводят при температуре от -50 до 150°С, предпочтительно от -50 до 100°С, в течение примерно от 5 минут до 10 часов.

При взаимодействии соединения (4) с соединением (9), когда Х² является атомом галогена, реакцию проводят в сильном растворителе и в присутствии или в отсутствие основания.

В качестве примеров растворителей, предназначенных для использования в реакции, могут быть указаны ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметоксиэтан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол и т.п.; уксусная кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; ацетонитрил, пиридин, 2,4,6-коллидин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), триамид гексаметилфосфора; и смеси этих растворителей и т.п.

В качестве примеров оснований могут быть указаны неорганические основания, например карбонаты металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и т.п.; и гидрид натрия, калий, натрий, амид натрия; алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и т.п.; и органические основания, например пиридин, 2,4,6-коллидин, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен-7 (DBU), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) и т.п.

Обычно количество основного соединения может составлять от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).

Обычно количество соединения (9), по меньшей мере, эквимолярно количеству предпочтительно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (4).

Обычно реакцию проводят при температуре от -50 до 200°С, предпочтительно при от -50 до 150°С, и обычно в течение примерно от 1 до 30 часов. В реакционную систему могут быть добавлены галогениды щелочных металлов, такие как йодид натрия или тому подобное.

При взаимодействии соединения (4) с соединением (9), если Х² представляет собой группу низшего алкокси, при условиях вышеуказанной реакции вместо основного соединения может быть использована кислота, например сульфоновая кислота, такая как камфорсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.

Обычно количество кислоты может представлять собой каталитическое количество предпочтительно от 0,01 до 0,2 моль на один моль соединения (4).

Реакцию получения соединения (1а) из соединения (3) и реакцию получения соединения (2а) из соединения (4) проводят в подходящем растворителе и в присутствии восстановителя.

В качестве восстановителя, предназначенного для использования в реакции, может быть указан сульфит металла, такой как сульфит натрия, гидросульфит натрия и т.п.; боргидриды тетра-низший алкил аммония, такие как боргидрид тетраметиламмония, боргидрид тетраэтиламмония, боргидрид тетра-н-бутиламмония, цианборгидрид тетра-н-бутиламмония и т.п.; гидридные восстановители, такие как цианборгидрид натрия, цианборгидрид лития, боргидрид натрия, диборан и т.п.

В качестве растворителей, предназначенных для использования в реакции, могут быть указаны, например, вода, низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т.п., кетоны, такие как ацетон, метиэтилкетон и т.п., эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, диглим, 1,4-диоксан, диметоксиэтан и т.п., ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), и смеси таких растворителей и т.п.

В случае использования диборана в качестве восстановителя предпочтительно может быть использован безводный растворитель.

Количество восстановителя обычно составляет, по меньшей мере, эквимолярное количество предпочтительно примерно от 1 до 10 молярных количеств на 1 моль соединения (3) или соединения (4).

Обычно реакцию проводят при температуре примерно от 0 до 150°С, предпочтительно при примерно от 0 до 120°С, и завершают в течение примерно 1-30 часов.

Соединение (1а) или (2а) может быть получено при помощи реакции в подходящем растворителе, которую проводят с использованием восстановителя, например восстановителя каталитического гидрирования, такого как палладий, палладиевая чернь, палладий-уголь, гидроксид палладия-уголь, родий-алюминий, платина, оксид платины, хромит меди, никель Ренея, ацетат палладия и т.п.; и жирных кислот, солей аммония жирных кислот или солей жирных кислот щелочных металлов, таких как муравьиная кислота, формиат натрия, формиат аммония, ацетат натрия и т.п., при температуре реакции обычно от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С в течение от 1 до 30 часов.

Растворитель, предназначенный для использования в такой реакции, представляет собой любой растворитель, который может быть использован в восстановлении с использованием вышеуказанных восстановителей каталитического гидрирования. В такую реакцию могут быть добавлены амины, такие как триэтиламин и тому подобное, и соединения фосфора, такие как три-орто-толилфосфин и тому подобное.

Количество восстанавливающего агента для каталитического гидрирования обычно может составлять примерно от 0,1 до 40% по массе, предпочтительно от 0,1 до 20% по массе на 1 моль соединения (3) или соединения (4). Количество жирной кислоты, соли аммония жирной кислоты или соли металла жирной кислоты обычно может составлять примерно эквимолярное количество, предпочтительно от 1 до 20 моль на 1 моль соединения (3) или соединения (4).

Реакцию можно проводить в подходящем растворителе восстановлением соединения (3) или соединения (4) в присутствии восстанавливающего агента для каталитического гидрирования. В качестве растворителя, который может быть использован в реакции, могут быть указаны, например, вода; алифатические кислоты, такие как уксусная и т.п.; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т.п.; алифатические углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан и т.п.; эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, моноглим, диглим, диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат и т.п.; апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP) и т.п.; и смеси этих растворителей. В качестве восстановительного агента каталитического гидрирования могут быть указаны, например, палладий, ацетат палладия, палладиевая чернь, палладий-уголь, гидроксид палладия-уголь, родий-алюминий, платина, оксид платины, хромит меди, никель Ренея и т.п. Количество восстановительного агента для каталитического гидрирования обычно составляет примерно от 0,02 до 1 части по массе на 1 моль соединения (3) или соединения (4). Температура реакции обычно может быть примерно от -20 до 100°С, предпочтительно примерно от 0 до 80°С, и давление водорода обычно может составлять от 1 до 10 атмосфер. Обычно реакция завершается за примерно от 0,5 до 20 часов. Реакция успешно проходит при добавлении в реакционную систему аминов, таких как триэтиламин.

Соединение (1а) или соединение (2а) могут быть получены взаимодействием в подходящем растворителе в присутствии катализатора, обычно при температуре от комнатной до 200°С, предпочтительно при температуре от комнатной до 150°С, в течение от 1 до 10 часов. В качестве растворителя, предназначенного для использования в реакции, может быть использован любой растворитель, предназначенный для использования в вышеприведенном восстановлении с восстановительным агентом для гидрирования. В качестве катализатора могут быть указаны соединения палладия, такие как ацетат палладия-трифенилфосфин, тетракис(трифенилфосфин) палладия и т.п. Количество катализатора может составлять примерно от 0,01 до 5 моль, предпочтительно примерно от 0,01 до эквимолярного количества на 1 моль соединения (3) или соединения (4). Реакция успешно проходит при добавлении в реакционную систему алкилсилана, такого как триэтилсилан.

Согласно такой реакции восстановления может быть получено желаемое соединение общей формулы (1а) или (2а), в котором 5-е положение кольца имидазола селективно дегалогенируется, этот факт был впервые обнаружен авторами настоящего изобретения.

Реакция получения соединения (2а) из соединения (1а) может быть проведена в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии основания или кислотного соединения.

В качестве растворителей, предназначенных для использования в такой реакции, могут быть указаны, например, вода; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксиэтан и т.п.; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат и т.п.; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и т.п.; N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон (NMP) и смеси таких растворителей и т.п.

В качестве оснований могут быть использованы общеизвестные соединения. Может быть использовано любое из оснований, используемых в реакции соединения (4) с соединением (9), если Х² представляет собой атом галогена.

В качестве кислот могут быть использованы такие хорошо известные как, например, минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная и т.п.; муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота; ароматические сульфоновые кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота.

Реакция обычно протекает при примерно от 0 до 150°С, предпочтительно при от 0 до 100°С и обычно завершается в течение от 5 минут до 30 часов.

В случае использования кислоты в такой реакции в реакционную систему может быть добавлен анизол и ему подобное соединение.

Производное 1-замещенный-4-нитроимидазол, представленное общей формулой (10), получают, например, следуя нижеследующей реакционной схеме-4.

Реакционная схема-4

[R^A, R^C и X являются такими, как определено выше].

Взаимодействие производного 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2), с соединением (11) проводят в подходящем растворителе в присутствии основания.

В качестве растворителя, предназначенного для использования в реакции, могут быть указаны, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, o-хлорбензол, м-хлорбензол, 2,3-дихлорбензол и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметоксиэтан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода и т.п.; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и т.п.; уксусная кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, н-бутилацетат и т.п.; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т.п.; ацетонитрил, пиридин, 1-метил-2-пирролидинон (NMP), 2,4,6-коллидин, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора; и смеси этих растворителей и т.п.

В качестве основания могут быть использованы хорошо известные неорганические основания и органические основания.

В качестве неорганических оснований могут быть указаны, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.п.; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, такие как фосфат натрия, фосфат калия и т.п.; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; щелочные металлы, такие как натрий, калий и т.п.; амиды щелочных металлов, такие как амид натрия и т.п.; алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и т.п.

В качестве органических оснований могут быть указаны, например, пиридин, триметиламин, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, 2,4,6-коллидин, диметиланилин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин, N,N-диметил-4-аминопиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и т.п.

Такие основания используются индивидуально или в виде смеси двух или более.

Количество соединения (2) обычно составляет примерно от 0,1 до 5 моль, предпочтительно примерно от 0,5 до 3 моль на 1 моль соединения (11). Количество основания обычно составляет примерно от 1 до 10 моль, предпочтительно примерно от 1 до 5 моль на 1 моль соединения (11).

Взаимодействие соединения (2) с соединением (11) обычно проводят при примерно от 0 до 150°C, предпочтительно при примерно от 0 до 100°C, и обычно реакция завершается в течение от 1 до 100 часов.

В вышеуказанной реакции в реакционную смесь может быть добавлено производное галогена, такое как фторид цезия.

Более конкретно, производное 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленное общей формулой (10a), получают взаимодействием соединения (2) с соединением (11a), как показано на следующей реакционной схеме, и производное 1-замещенного 4-нитроимидазола, представленное общей формулой (10b), получают взаимодействием соединения (2) с соединением (11b), как показано на следующих реакционных схемах.

В вышеуказанной реакции соединение (2), предназначенное для использования в качестве исходного вещества, получают, например, согласно вышеуказанной реакционной схеме-2, реакционной схеме-3 или реакционной схеме-8, представленным ниже.

С другой стороны, соединение (11) [соединение (11а) или соединение 11(b)], предназначенное для использования в качестве другого исходного вещества, получают из хорошо известного соединения (12) согласно нижеследующей реакционной схеме-5.

Реакционная схема-5.

[где R^B, R^C и X¹ являются такими, как определено выше].

Соединение (11а) получают с помощью окислителя (12), и, таким образом, полученное окисленное соединение взаимодействует с соединением (13).

Окисление соединения (12) проводят в подходящем растворителе в присутствии правовращающегося оптически активного соединения, используемого в качестве окислителя.

В качестве окислителя, предназначенного для использования в реакции, могут быть использованы хорошо известные пероксиды, в качестве примера могут быть приведены, например, гидропероксид кумола, трет-бутилпероксид и т.п.

В качестве растворителей могут быть приведены, например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлорофо