Производные бензотиазола, характеризующиеся агонистической активностью к бета-2-адренорецепторам

Производные бензотиазола, характеризующиеся агонистической активностью к бета-2-адренорецепторам

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

в свободной форме или форме соли,

где X означает -R¹-Ar-R² или -R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группой из ряда: галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, фенил, C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенильной группой или фенил, замещенный C₁-С₁₀алкоксигруппой;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и либо R¹ означает C₁-С₁₀алкилен, a R² означает водород, C₁-С₁₀алкил или галоген,

R^a означает связь или C₁-С₁₀алкилен, необязательно замещенный группой из ряда: гидрокси, C₁-С₁₀алкокси, C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₄аралкил; и

Y означает C₁-С₁₀алкил, или C₂-С₁₀алкинил, необязательно замещенный гидроксигруппой,

C₃-С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольных колец и необязательно замещенный группой из ряда: C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, C₃-С₁₀циклоалкил, C₇-С₁₄аралкил, C₇-С₁₄аралкилокси или С₆-С₁₀арил, где группы C₇-С₁₄аралкил, C₇-С₁₄аралкилокси или C₆-С₁₀арил необязательно замещены группой из ряда: галоген, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси;

C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группой из ряда: галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, C₁-С₁₀галогеналкил, фенокси, C₁-С₁₀алкилтио, C₆-С₁₀арил, 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота;

фенокси, необязательно замещенный C₁-С₁₀алкоксигруппой;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один или два атома азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группой из ряда: C₁-С₁₀алкил, C₆-С₁₀арил, C₇-С₁₄аралкил, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C₁-С₁₀)алкил, содержащий в цикле один атом азота;

-NR^dR^e, где R^d означает водород или C₁-С₁₀алкил, a R^e означает C₁-С₁₀алкил, или R^e означает C₆-С₁₀арил, или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено галогензамещенной фенильной группой или R^e означает C₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкиламино или ди(C₁-С₁₀алкил)амино;

-SR^f, где R^f означает C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₄аралкил, необязательно замещенный группой из ряда: галоген или C₁-С₁₀галогеналкил; или

-CONHR^g, где R^g означает C₆-С₁₀арил,

при условии, что если R^a означает связь, то Y не означает C₁-С₅алкил.

2. Соединение по п.1, где

X означает -R¹-Ar-R² или R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группой галоген, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси или C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенилом;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R¹ означает C₁-С₁₀алкилен, a R² означает водород,

R^a означает связь или C₁-С₁₀алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₄аралкил; и

Y означает C₁-С₁₀алкил или C₂-С₁₀алкинил; C₃-С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил, C₃-С₁₀циклоалкил, C₇-С₁₄аралкил, C₇-С₁₄аралкилокси, необязательно замещенный галогеном или группой C₆-С₁₀арил, необязательно замещенной C₁-С₁₀алкилом или C₁-С₁₀алкокси;

C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, фенокси, C₁-С₁₀алкилтио, C₆-С₁₀арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота, фенокси, необязательно замещенный группой C₁-С₁₀алкокси;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атом азота или кислорода, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами C₁-С₁₀алкил, C₆-С₁₀арил, C₇-С₁₄аралкил, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или 5-7-членным гетероциклил(C₁-С₁₀)алкил;

-NR^dR^e, где R^d означает водород или C₁-С₁₀алкил, a R^e означает C₁-С₁₀алкил, или R^e означает 5-6-членный гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R^e означает C₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(C₁-С₁₀алкил)амино;

-SR^f, где R^f означает C₆-С₁₀арил или C₆-С₁₄аралкил, необязательно замещенный галогеном или C₁-С₁₀галогеналкилом; или

-CONHR^s, где R^g означает C₆-С₁₀арил.

3. Соединение по п.2, где

X означает -R¹-Ar-R² или -R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси, замещенный фенилом;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R¹ означает C₁-С₄алкилен, a R² означает водород,

R^a означает связь или С₁-С₄алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C₆-С₈арил или C₇-С₁₀аралкил; и

Y означает С₁-С₄алкил, C₂-С₄алкинил;

C₃-С₆-циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₇-С₁₀аралкил, С₇-С₁₀аралкилокси, необязательно замещенный группами галоген или C₆-С₈арилом, необязательно замещенным группами С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси;

С₆-С₈арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С₁-С₄алкил, фенокси, С₁-С₄алкилтио, С₆-С₈арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,

фенокси, необязательно замещенный C₁-С₄алкоксигруппой;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота или кислорода, причем указаное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами С₁-С₄алкил, C₆-С₈арил, C₇-С₁₀аралкил, С₁-С₄алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(С₁-С₄)алкил;

-NR^dR^e, где R^d означает водород или С₁-С₄алкил, a R^e означает C₁-С₄алкил, или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R^e означает C₆-С₈-арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(С₁-С₄алкил)амино;

-SR^f, где R^f означает С₆-С₈арил или C₇-С₁₀аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С₁-С₄галогеналкил; или -CONHR^g где R^g означает С₆-С₈арил.

4. Соединение по п.1 в свободной форме или в форме соли, где

X означает -R¹-Ar-R² или -R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, фенил, C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенилом, или фенил, замещенный группой C₁-С₁₀алкокси;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R¹ означает C₁-С₁₀алкилен, a R² означает водород, C₁-С₁₀алкил или галоген,

R^a означает связь или группу C₁-С₁₀алкилен, необязательно замещенную группами гидрокси, C₁-С₁₀алкокси, C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₄аралкил; и

Y означает C₁-С₁₀алкил или C₂-С₁₀-алкинил, необязательно замещенный гидроксигруппой,

C₃-С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, C₃-С₁₀циклоалкил, С₇-С₁₄аралкил, C₇-С₁₄аралкилокси или С₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси;

C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси, C₁-С₁₀галогеналкил, фенокси, C₁-С₁₀алкилтио, C₆-С₁₀арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,

фенокси, необязательно замещенный C₁-С₁₀алкоксигруппой;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один или два атом азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами C₁-С₁₀алкил, C₆-С₁₀арил, C₇-С₁₄аралкил, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C₁-С₁₀)алкил;

-NR^dR^e, где R^d означает водород или C₁-С₁₀алкил, a R^e означает C₁-С₁₀алкил, или R^e означает C₆-С₁₀арил или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R^e означает C₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группой C₁-С₁₀алкиламино или ди(C₁-С₁₄алкил)амино;

-SR^f, где R^f означает C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₄аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C₁-С₁₀галогеналкил; или

-CONHR^g, где R^g означает C₆-С₁₀арил.

5. Соединение по п.4, где

X означает -R¹-Ar-R² или -R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкокси или C₁-С₁₀алкокси, замещенный фенилом;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и R¹ означает C₁-С₁₀алкилен, a R² означает водород,

R^a означает связь или группу C₁-С₁₀алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C₆-С₁₀арил или С₇-С₁₄аралкил; и

Y означает C₁-С₁₀алкил или C₂-С₁₀алкинил;

C₃-С₁₀циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C₁-С₁₀алкил, C₃-С₁₀циклоалкил, C₇-С₁₄аралкил, C₇-С₁₄аралкилокси или C₆-С₁₀арил;

C₆-С₁₀арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C₁-С₁₀алкил, фенокси, C₁-С₁₀алкилтио, C₆-С₁₀арил, 5-6-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,

фенокси, необязательно замещенный группой C₁-С₁₀алкокси;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами C₁-С₁₀алкил, C₆-С₁₀арил, С₇-С₁₄аралкил, C₁-С₁₀алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(C₁-С₁₀)алкил;

-NR^dR^e, где R^d означает водород или C₁-С₁₀алкил, a R^e означает C₁-С₁₀алкил, или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R^e означает C₆-С₁₀арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(C₁-С₁₀алкил)амино;

-SR^f, где R^f означает C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₄аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C₁-С₁₀галогеналкил; или -CONHR^g, где R^g означает C₆-С₁₀арил.

6. Соединение по п.4, где

X означает -R¹-Ar-R² или -R^a-Y;

Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси, замещенный фенилом;

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и

R¹ означает С₁-С₄алкилен, a R² означает водород,

R^a означает связь или группу С₁-С₄алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, C₆-С₈арил или C₇-С₁₀аралкил; и

Y означает С₁-С₄алкил или С₂-С₄алкинил;

C₃-С₆циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С₁-С₄алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₇-С₁₀аралкил, C₇-С₁₀аралкилокси или С₆-С₈арил;

C₆-С₈арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С₁-С₄алкил, фенокси, С₁-С₄алкилтио, C₆-С₈арил, 5-6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,

фенокси, необязательно замещенный группой С₁-С₄алкокси;

5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота или кислорода, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено группами С₁-С₄алкил, C₆-С₈арил, C₇-С₁₀аралкил, С₁-С₄алкоксикарбонил или 5-7-членный гетероциклил(С₁-С₄)алкил;

-NR^dR^e, где R^d означает водород или С₁-С₄алкил, a R^e означает С₁-С₄алкил, или R^e означает 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в цикле один атом азота или серы, при этом кольцо необязательно замещено группой фенил, замещенной галогеном, или R^e означает С₆-С₈арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди(С₁-С₄алкил)амино;

-SR^f, где R^f означает С₆-С₈арил или C₇-С₁₀аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С₁-С₄ галогеналкил; или -CONHR^g, где R^g означает С₆-С₈арил.

7. Соединение по п.1 формулы II

в свободной форме или в форме соли, где

Ar означает фенилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген, C₁-С₈алкил, C₁-С₈алкокси, C₁-С₈алкокси, замещенный фенилом или фенил, замещенный группой C₁-С₈алкокси,

R¹ и R² присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и

R¹ означает C₁-С₈алкилен, a R² означает водород, C₁-С₈алкил или галоген.

8. Соединение по п.7 формулы III

в свободной форме или форме соли,

где R¹ означает C₁-С₄алкилен, a R² означает водород, R³ и R⁶ каждый означает водород, R⁴ означает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси, замещенный фенилом, a R⁵ означает водород или С₁-С₄алкил.

9. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой

4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он,

4-гидрокси-7-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-3Н-бензотиазол-2-он,

4-гидрокси-7-{1-гидрокси-2-[(R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-он,

4-гидрокси-7-{1-гидрокси-2-[2-(4-изобутилфенил)этиламино]этил}-ЗН-бензотиазол-2-он,

4-гидрокси-7-{1-гидрокси-2-[2-(4-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-он,

гидрохлорид 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(4-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,

гидрохлорид 4-гидрокси-7-{(S)-1-гидрокси-2-[2-(4-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,

7-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,

гидрохлорид 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(3-пропилфенил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,

трифторацетат 7-{(R)-2-[2-(4-этокси-3-метоксифенил)этиламино]-1-гидроксиэтил}-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-она,

7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,

7-{(R)-2-[2-(3,4-диэтилфенил)этиламино)-1-гидроксиэтил}-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,

формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она,

7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он,

7-[(R)-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он.

10. Соединение по любому из пп.1-9, предназначенное для использования в качестве фармацевтического средства, обладающего агонистической активностью в отношении бета-2-адренорецепторов.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении бета-2-адренорецепторов, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми разбавителем или носителем.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, которое можно предотвратить или снизить интенсивность симптомов при активации β₂-адренорецептора.

13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении бета-2-адренорецепторов, предназначенного для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей.

14. Способ получения соединения формулы I по п.1, согласно которому в соединении формулы IV

где X имеет значение, указанное в п.1, a R⁷ означает защитную группу,

отщепляют защитную группу R⁷, заменяя ее на водород, и выделяют соединение формулы I в свободной форме или в форме соли.

15. Способ получения соединения формулы I по п.1, согласно которому в соединении формулы V

где X и R⁷ имеют значения, указанные в п.1, и R⁸ и R⁹ каждый независимо означает защитную группу, отщепляют защитные группы R⁸ и R⁹, заменяя их на водород, и выделяют соединение формулы I в свободной форме или в форме соли.

Приоритет по пунктам:

09.08.2002 по пп.1-15;

10.09.2002 по пп.1-15.