Полиморфные и аморфные формы {2-фтор-5-[3-((е)-2-пиридин-2-илвинил)-1н-индазол-6-иламино]фенил}амида 2,5-диметил-2н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Полиморфные и аморфные формы {2-фтор-5-[3-((е)-2-пиридин-2-илвинил)-1н-индазол-6-иламино]фенил}амида 2,5-диметил-2н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к полиморфным и аморфным формам {2-фтор-5-[3-((Е)-2-пиридин-2-илвинил)-1Н-индазол-6-иламино]фенил}амида 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и к терапевтическому или профилактическому использованию таких соединений и фармацевтическим композициям, изготовленных с ними, для лечения рака и других болезненных состояний, связанных с нежелательным ангиогенезом и/или клеточной пролиферацией.

Предпосылки создания изобретения

Патент США № 6531491, который включен сюда в виде ссылки во всей полноте, относится к индазольным соединениям, которые модулируют и/или ингибируют активность некоторых протеинкиназ. Такие соединения пригодны для лечения рака и других заболеваний, связанных с ангиогенезом или клеточной пролиферацией, опосредуемой протеинкиназами. Одним из соединений, описанных в патенте США № 6531491, является {2-фтор-5-[3-((Е)-2-пиридин-2-илвинил)-1Н-индазол-6-иламино]фенил]амид 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, структура которого показана ниже в качестве формулы I:

Формула I

Другим названием соединения формулы I является 6-[N-(3-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбоксамидо)-4-фторфенил)амино]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]-1Н-индазол.

Чтобы получить фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I для введения млекопитающим в соответствии с требованиями регистрационных органов здравоохранения международных и США (например, FDA's Good Manufacturing Practices ("GMP")), необходимо получить соединение формулы I в стабильной форме, такой как устойчивая кристаллическая форма, обладающая постоянными физическими свойствами. Кроме того, в данной области технологии существует потребность в получении улучшенных форм соединения формулы I, обладающих улучшенными свойствами, такими как улучшенная растворимость или биодоступность при пероральном приеме.

Краткое изложение изобретения

В одном из аспектов данное изобретение представляет четырнадцать полиморфных форм и одну аморфную форму соединения формулы I. В одном из воплощений данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, где полиморф обозначается как форма I и имеет порошковую рентгенограмму (PXRD), содержащую пики при дифракционных углах (2Θ), равные 5,5 и 28,4. Более конкретно форма полиморфа I имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 5,5; 9,5; 10,7 и 28,4. Еще конкретнее форма полиморфа I имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такие, как представлено на фигуре 1А. Еще боле конкретно, форма полиморфа I характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу, таким же, как показано на фигуре 1С.

В другом воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначается как форма II и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 12,1 и 16,7. Конкретнее форма II полиморфа имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ) 5,5; 9,5; 10,7 и 28,4. Еще конкретнее форма II полиморфа имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такую же, как показано на фигуре 2А. И еще конкретнее форма полиморфа II характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу, таким же, как показано на фигуре 2С.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем полиморф назван формой III и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 6,4 и 23,4. Конкретнее форма полиморфа III имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 6,4; 23,4; 25,0 и 27,3. Еще конкретнее форма III полиморфа имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такую же, как показано на фигуре 3А. И еще конкретнее полиморф формы III характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу, таким же, как представленно на фигуре 3С.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем полиморф назван формой IV и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 24,5 и 34,1. Конкретнее форма полиморфа IV имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 12,8; 15,8; 24,5 и 34,1. Еще более конкретно полиморф формы IV имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такие, как представлено на фиг. 4А. Еще конкретнее полиморф формы IV характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу, таким же, как представлено на фигуре 4С. И еще конкретнее полиморф формы IV можно охарактеризовать началом эндотермы плавления кристаллов при примерно 118°С при скорости сканирования 10°С в минуту. И еще конкретнее форма IV полиморфа имеет термограмму DSC, по существу, такую, как представлено на фигуре 4В.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначен как форма V и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 8,4 и 26,0. Конкретнее форма полиморфа V имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 8,4; 14,2; 22,2; 26,0. Еще более конкретно полиморф формы V имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такие же, как и представленные на фигуре 5А. И еще конкретнее полиморф формы V характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу, таким же, как представлено на фигуре 5С.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначен как форма Ia и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 5,5 и 25,2. Конкретнее форма полиморфа Ia имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 5,5; 10,6; 18,9; 25,2. И еще конкретнее полиморф формы Ia имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такие же, как представлено на фигуре 6А.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначен как форма Ib и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 10,2 и 13,8. Конкретнее форма полиморфа Ib имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 10,2; 13,8; 20,1; 26,2. Еще конкретнее полиморф формы Ib имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такие же, как и представленные на фигуре 7А. И еще конкретнее полиморф формы Ib характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу, таким же, как и представленный на фигуре 7С.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначен как форма IIa и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 12,8 и 22,9. Конкретнее форма полиморфа IIa имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 12,8; 16,0; 22,9; 31,2. И еще конкретнее полиморф формы IIa имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такие же, как и представленные на фигуре 8А.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначен как форма IIb и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 14,3 и 19,0. Конкретнее форма полиморфа IIb имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 7,9; 14,3; 19,0; 27,0. Еще более конкретно полиморф формы IIb имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такие же, как и представленные на фигуре 9А. И еще конкретнее полиморф формы IIb характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу, таким же, как представленный на фигуре 9С.

В другом воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначен как форма IIIa и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 24,9 и 36,2. Конкретнее форма полиморфа IIIa имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 14,7; 21,0; 24,9 и 36,2. И еще конкретнее полиморф формы IIIa имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ) по существу такие же, как и представленные на фигуре 10А.

В другом воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначен как форма IIIb и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 6,8 и 14,5. Конкретнее форма полиморфа IIIb имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 6,8; 14,5; 20,8; 24,8. Еще более конкретно полиморф формы IIIb имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ) по существу такие же, как и представленные на фигуре 11А. И еще конкретнее полиморф формы IIIb характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как представленный на фигуре 11С.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем полиморф назван формой IVa и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 13,5 и 32,5. Конкретнее форма полиморфа IVa имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 13,5; 15,8; 27,0 и 32,5. Еще более конкретно полиморф формы IVa имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такие же, как и представленные на фиг. 12А. И еще конкретнее полиморф формы IVa имеет начало эндотермы дегидратации при примерно 63°С и начало эндотермы плавления кристаллов при примерно 123°С при скорости сканирования 10°С в минуту. И кроме того, форма IVa полиморфа имеет термограмму DSC, по существу, такую же, как и представленную на фигуре 12В.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначен как форма Va и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 19,2 и 33,9. Конкретнее форма полиморфа Va имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 11,5; 19,2; 24,4; 33,9. Еще более конкретно полиморф формы Va имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), по существу, такие же, как и представленные на фигуре 13А. И еще конкретнее полиморф формы Va характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как и представленный на фигуре 13С.

В другом воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф обозначен как форма VI и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 7,7 и 26,8. Конкретнее форма полиморфа VI имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равных 7,7; 12,9; 18,5; 26,8. Еще конкретнее полиморф формы VI имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ) по существу, такие же, как и представленные на фигуре 14А. И еще конкретнее, полиморф формы VI характеризуется спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как представленный на фигуре 14С.

В другом воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем данный полиморф имеет PXRD, представляющую широкий пик при углах дифракции (2Θ) в интервале 4 - 40°С без каких-либо острых пиков, характерных для кристаллической формы. Конкретнее аморфная форма характеризуется тем, что имеет PXRD, по существу, такую же, как и представленное на фигуре 15А. И еще конкретнее аморфная форма характеризуется спектром комбинационного рассеяния, включающим сдвиги пиков (см^-1), по существу, такие же, как представленные на фигуре 15В.

В еще одном воплощении данное изобретение представляет твердую форму соединения, представляемого формулой I, причем данная твердая форма является смесью, состоящей из, по меньшей мере, двух из следующих твердых форм: полиморф форм I, II, III, IV, V, Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, Va, VI и аморфной формы.

В другом воплощении данное изобретение представляет, по существу, чистый полиморф соединения, представленного формулой I, причем полиморф обозначен как форма Ibm-2, которая является смесью форм Ib и VI и имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 12,9 и 13,8. Конкретнее форма полиморфа Ibm-2 имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ), равные 12,9; 13,8; 20,1; 26,8. Еще конкретнее полиморф формы Ibm-2 имеет PXRD, содержащую пики при углах дифракции (2Θ) по существу, такие же, как и представленные на фигуре 16.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, каждая из которых содержит кристаллическую или аморфную форму соединения формулы I. Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей смесь, по меньшей мере, двух из любых форм полиморфа и аморфных форм.

В дополнительном аспекте данное изобретение представляет способы лечения рака, а также других болезненных состояний, связанных с нежелательным ангиогенезом и/или клеточной пролиферацией, включающие введение терапевтически эффективного количества полиморфа/аморфного соединения данного изобретения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Данное изобретение относится также к способу модуляции и/или ингибирования киназной активности VEGF-R (рецепторов фактора роста эндотелиальных клеток сосудов), FGF-R (рецепторов фактора роста фибробластов), комплекса CDK (циклинозависимой киназы), СНК1, LCK (известной так же, как лимфоцитоспецифическая тирозинкиназа), ТЕК (известной так же, как Tie-2), FAK (киназы фокальной адгезии) и/или фосфорилазкиназы путем введения соединения данного изобретения. Предпочтительные соединения данного изобретения обладают селективной киназной активностью, т.е. они обладают значительной активностью против одной или более из специфических киназ, в то же время обладая меньшей или минимальной активностью против одной или более из других киназ. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения полиморф/аморфные соединения данного изобретения представляют собой соединения, которые обладают, по существу, более высокой активностью против тирозинкиназы рецепторов VEGF-R, чем против тирозинкиназы FGF-R1 рецепторов. Данное изобретение относится также к способам модуляции активности тирозинкиназы рецепторов VEGF без значительной модуляции тирозинкиназной активности рецепторов FGF.

Соединения данного изобретения можно использовать преимущественно в комбинации с другими известными терапевтическими средствами. Например, полиморф/аморфные формы соединения формулы I, которые обладают противоангиогенной активностью, можно совместно вводить с цитотоксическими химиотерапевтическими средствами, такими как таксол, таксотере, винбластин, цис-платин, доксорубицин, адриамицин и тому подобное, для получения усиленного противоопухолевого действия. Аддитивное или синергидное повышение терапевтического эффекта может быть также получено совместным применением соединения данного изобретения, которое обладает противоангиогенной активностью с другими противоангиогенными средствами, такими как комбретастатин А-4, эндостатин, приномастат, целекоксиб, рофококсиб, ЕМD121974, IМ862, противо-VEGF моноклональные антитела и противо-KDR моноклональные антитела.

Краткое описание фигур

Описав таким образом данное изобретение в общих чертах, теперь обратимся к сопровождающим фигурам, где:

фиг. 1А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы I полиморфа данного изобретения;

фиг. 1В является термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы I полиморфа данного изобретения;

фиг. 1С является диаграммой спектрального комбинационного рассеяния формы I полиморфа данного изобретения;

фиг. 2А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы II полиморфа данного изобретения;

фиг. 2В является термограммой DSC формы II полиморфа данного изобретения;

фиг. 2С является диаграммой спектрального комбинационного рассеяния формы II полиморфа данного изобретения;

Фиг. 3А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы III полиморфа данного изобретения;

фиг. 3В является термограммой DSC формы III полиморфа данного изобретения;

фиг. 3С является диаграммой спектрального комбинированного рассеяния формы III полиморфа данного изобретения;

фиг. 4А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы IV полиморфа данного изобретения;

фиг. 4В является термограммой DSC формы IV полиморфа данного изобретения;

фиг. 4С является диаграммой спектрального комбинированного рассеяния формы IV полиморфа данного изобретения;

фиг. 5А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы V полиморфа данного изобретения;

фиг. 5В является термограммой DSC формы V полиморфа данного изобретения;

фиг. 5С является диаграммой спектрального комбинированного рассеяния формы V полиморфа данного изобретения;

фиг. 6А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы Ia полиморфа данного изобретения;

фиг. 6В является термограммой DSC формы Ia полиморфа данного изобретения;

фиг. 7А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы Ib полиморфа данного изобретения;

фиг. 7В является термограммой DSC формы Ib полиморфа данного изобретения;

фиг. 7С является диаграммой спектрального комбинированного рассеяния формы Ib полиморфа данного изобретения;

фиг. 8А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы IIa полиморфа данного изобретения;

фиг. 8В является термограммой DSC формы IIa полиморфа данного изобретения;

фиг. 9А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы IIb полиморфа данного изобретения;

фиг. 9В является термограммой DSC формы IIb полиморфа данного изобретения;

фиг. 9С является диаграммой спектрального комбинированного рассеяния формы IIb полиморфа данного изобретения;

фиг. 10А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы IIIa полиморфа данного изобретения;

фиг. 11А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы IIIb полиморфа данного изобретения;

фиг. 11В является термограммой DSC формы IIIb полиморфа данного изобретения;

фиг. 11С является диаграммой спектрального комбинированного рассеяния формы IIIb полиморфа данного изобретения;

фиг. 12А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы IVa полиморфа данного изобретения;

фиг. 12В является термограммой DSC формы IVa полиморфа данного изобретения;

фиг. 13А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы Va полиморфа данного изобретения;

фиг. 13В является термограммой DSC формы Va полиморфа данного изобретения;

фиг. 13С является диаграммой спектрального комбинированного рассеяния формы Va полиморфа данного изобретения;

фиг. 14А является диаграммой порошковой рентгенограммы формы VI полиморфа данного изобретения;

фиг. 14В является термограммой DSC формы VI полиморфа данного изобретения;

фиг. 14С является диаграммой спектрального комбинированного рассеяния формы VI полиморфа данного изобретения;

фиг. 15А является диаграммой порошковой рентгенограммы аморфной формы данного изобретения;

фиг. 15В является диаграммой спектрального комбинированного рассеяния аморфной формы данного изобретения; и

фиг. 16 является диаграммой порошковой рентгенограммы формы Ibm-2 полиморфа данного изобретения.

Подробное описание данного изобретения

Данное изобретение теперь будет описано более подробно. Данное изобретение, однако, может быть воплощено во многих разных формах и не должно истолковываться как ограниченное воплощениями, представленными здесь; точнее эти воплощения представлены так, что это описание будет исчерпывающим и полным и будет полностью представлять объем данного изобретения специалистам в данной области.

Определения

Следующие термины, которые использованы здесь, имеют указанные значения.

В соответствии с описанием и прилагаемой формулой изобретения формы единственного числа включают и множественное число объектов ссылки, если контекст ясно не диктует иное.

Термины «содержащий» или «включающий» использованы в открытом, не ограничивающем смысле.

Термин «полиморф» относится к кристаллической форме соединения с особой организацией пространственной решетки по сравнению с другими кристаллическими формами одного и того же соединения.

Термин «аморфное» относится к некристаллической форме соединения.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований конкретного соединения и которая не является биологически или иначе нежелательной. Соединение данного изобретения может обладать только кислотными, только основными или обеими группами и соответственно реагируют с любым из ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные реакцией соединений данного изобретения с минеральной или органической кислотой, или неорганическим основанием, причем такие соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфтаты, двухзамещенные гидрофосфаты, однозамещенные гидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафтален-1-сульфонаты, нафтален-2-сульфонаты и манделаты.

II. Полиморфные и аморфные формы соединения формулы I

Данное изобретение представляет несколько полиморфных кристаллических форм и аморфную форму соединения формулы I. Каждая кристаллическая или аморфная форма данного соединения может быть охарактеризована одним или более из следующих методов: порошковой рентгенограммой (т.е. пиками рентгеновской дифракции при разных углах дифракции (2Θ)), температурой начала плавления (и начала дегидратации для гидрированных форм), которые иллюстрируются эндотермами термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), диаграммой спектрального комбинационного рассеяния растворимостью в воде, устойчивостью к свету в условиях высокой интенсивности света по International Conference on Harmonization (ICH) и физической и химической стабильностью при хранении.

Картину порошковой рентгенограммы каждой полиморфной или аморфной формы данного изобретения определяли на рентгеновском дифрактометре Shimadzu XRD-6000, оборудованном Cu источником рентгеновского излучения, работающем при 40 кV и 50 мА. Образцы помещали в фиксатор образца, затем упаковывали и разглаживали предметным стеклом. Во время анализа образцы вращали со скоростью 60 об/мин и анализировали при углах 4 - 40° (Θ-2Θ) при 5°/мин с шагом 0,04° или при 2°/мин с шагом 0,02°. Если доступно ограниченное количество вещества, образцы помещали на силиконовую пластину (нулевой фон) и анализировали без вращения. Специалист в данной области поймет, что в положении пиков (2Θ) будет проявляться некоторая вариабельность от прибора к прибору, обычно такая как 0,1°. Соответственно, когда твердые формы данного изобретения описаны как имеющие порошковую рентгенограмму, по существу, такую же, как и показанная на данной фигуре, термин «по существу такая же», как подразумевается, охватывает такую вариабельность от прибора к прибору в положениях пиков дифракции.

Термограммы DSC получены на приборе Mettler Toledo DSC821^θ при скорости сканирования 10°/мин по температурному интервалу 30-250°С. Образцы отвешивали в 40 мкл алюминиевые тигли, которые герметично закрывали и прокалывали единственное отверстие. Рассчитывали температуру начала плавления и, где применимо, температуру начала дегидратации.

В зависимости от нескольких факторов эндотермы, демонстрируемые соединениями данного изобретения, могут изменяться (на примерно 0,01-5°С при плавлении кристаллического полиморфа и на примерно 0,01-20°С при дегидратации полиморфа) выше или ниже эндотерм, представленных на прилагаемых фигурах. Факторы, ответственные за такое расхождение, включают скорость нагревания (т.е. скорость сканирования), при которой проводят анализ DSK, определяют начальную температуру хода DSC и устанавливают применяемый стандарт калибровки, калибровку прибора, относительную влажность и химическую чистоту образца. Для каждого данного образца наблюдаемые эндотермы также могут различаться от прибора к прибору; однако обычно они будут находиться в пределах, указанных здесь, при условии, что приборы калиброваны таким же образом.

Были получены спектры комбинационного рассеяния с использованием спектрофотометра комбинационного рассеяния с преобразованием Фурье Kaiser Optical Instruments, Ramen RXN1-785. Источником возбуждающего света был лазер Invictus NIR, работающий при длине волны 785 нм. Детектором был Andor CCD. Разрешение было равно 34 см^-1.

Полиморфные или аморфные формы данного изобретения предпочтительно являются, по существу, чистыми, что означает, что каждая полиморфная или аморфная форма соединения формулы I включает менее 10%, предпочтительно менее 5%, предпочтительно менее 3%, предпочтительно менее 1% по весу примесей, включая другие полиморфные или аморфные формы данного соединения.

Твердые формы данного изобретения могут также существовать вместе в смеси. Смеси полиморфной и/или аморфной формы данного изобретения будет иметь пики дифракции рентгеновского излучения, характерные для каждого из полиморф и/или аморфных форм, представленных в смеси. Например, смесь двух полиморфных форм будут иметь диаграмму порошковой рентгенограммы, которая представляет собой поворот картин рентгеновской дифракции, соответствующая, по существу, чистым полиморфам.

А. Полиморфная форма I

Полиморфная форма I, безводная форма, может быть получена путем получения густой суспензии соединения формулы I в этаноле, а затем нагревания до кипячения с обратным холодильником в течение 30 минут с последующим медленным охлаждением до 23°С. Форма I имеет растворимость в воде, равную примерно 39 мкг/мл при рН 2 и примерно 0,4 мкг/мл при рН 7,4. Форма I устойчива к свету в условиях высокой интенсивности освещения по ICN и химически стабильна при 80°С и 40°С/75% ОВ в течение, по меньшей мере, 14 дней.

Форма I характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками в следующих примерных дифракционных углах (2θ): 4,80; 5,49; 7,06; 7,90; 9,52; 10,67; 12,33; 14,10; 15,08; 15,80; 18,12; 18,80; 19,72; 20,40; 21,09; 21,95; 23,00; 23,48; 24,52; 25,52; 26,16; 27,92; 28,36; 29,08; 29,88; 30,32; 30,96; 31,68; 33,59; 34,32; 34,72; 35,20; 36,64 и 38,00. Фигура 1А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы I.

Термограмма DSC для формы I, представленная на фигуре 1В, показывает начало эндотермы плавления кристаллов при примерно 183°С при скорости сканирования 10°С/минуту.

Диаграмма спектра комбинационного рассеяния для формы I, показанная на фигуре 1С, включает пики комбинационного сдвига (см^-1) при примерно 993, 1265, 1323, 1377, 1394, 1432, 1465, 1482, 1563, 1589 и 1640.

В. Полиморфная форма II

Полиморфная форма II, безводная форма, может быть получена путем прямой кристаллизации раствора соединения формулы I в тетрагидрофуране при 60°С с помощью гексанов. Форма II имеет растворимость в воде примерно 19 мкг/мл при рН 2 и примерно 0,7 мкг/мл при рН 7,4. Форма II устойчива к свету в условиях высокой интенсивности освещения по ICH.

Форма II характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками в следующих примерных дифракционных углах (2θ): 4,65; 6,9200; 7,36; 7,76; 9,81; 11,41; 12,08; 12,60; 13,03; 13,72; 14,24; 14,72; 16,06; 16,66; 17,80; 18,32; 18,80; 19,68; 20,32; 21,05; 21,89; 22,64; 23,00; 23,60; 25,45; 26,30; 27,18; 28,34; 29,04; 30,21; 31,14; 32,24; 34,14; 34,91; 36,97; 39,21 и 39,92. Фигура 2А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы II.

Термограмма DSC для формы II, представленная на фигуре 2В, показывает начало эндотермы плавления кристаллов при примерно 195°С при скорости сканирования 10°С/минуту.

Диаграмма спектра комбинационного рассеяния для формы I, показанная на фигуре 2С, включает пики комбинационного сдвига (см^-1) при примерно 993, 1265, 1323, 1377, 1394, 1432, 1465, 1482, 1563, 1589 и 1640.

С. Полиморфная форма III

Полиморфная форма III, безводная форма, может быть получена путем получения густой суспензии твердого соединения формулы I в минеральном масле при 192°С в течение 1,5 часов, с последующим промыванием гексаном и фильтрованием. Форма III имеет растворимость в воде, равную примерно 10 мкг/мл при рН 2 и примерно 0,6 мкг/мл при рН 7,4. Форма III устойчива к свету в условиях высокой интенсивности освещения по ICN.

Форма III характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками в следующих примерных дифракционных углах (2θ): 6,40; 6,87; 7,36; 9,73; 10,43; 13,20; 13,72; 14,04; 14,65; 15,20; 15,80; 17,60; 18,56; 19,56; 20,16; 20,56; 21,49; 21,96; 22,92; 23,40; 24,08; 24,98; 25,64; 27,32; 27,72; 28,35; 29,08; 29,56; 30,12; 30,58; 31,53; 33,58; 35,01; 36,84; 37,24; 37,60 и 39,51. Фигура 3А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы III.

Термограмма DSC для формы III, представленная на фигуре 3В, показывает начало эндотермы плавления кристаллов при примерно 210°С при скорости сканирования 10°С/минуту.

Диаграмма спектра комбинационного рассеяния для формы III, показанная на фигуре 3С, включает пики комбинационного сдвига (см^-1) при примерно 991, 1261, 1379, 1431, 1589 и 1634.

D. Полиморфная форма IV

Форма IV, безводная форма, может быть получена путем кристаллизации соединения формулы I в этилацетате и этаноле с помощью NaHCO₃:воды 1:1. Форма IV имеет растворимость в воде, равную примерно 7 мкг/мл при рН 2. Форма IV устойчива к свету в условиях высокой интенсивности освещения по ICN.

Форма IV характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками в следующих примерных дифракционных углах (2θ): 4,85; 7,95; 9,85; 11,51; 12,80; 13,53; 14,56; 14,92; 15,80; 16,32; 17,43; 18,08; 18,44; 19,31; 20,08; 21,08; 21,61; 22,64; 23,24; 23,84; 24,48; 25,08; 26,24; 27,02; 27,92; 28,76; 30,12; 30,72; 31,40; 32,52; 34,07; 37,48 и 38,20. Фигура 4А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы IV.

Термограмма DSC для формы IV, представленная на фигуре 4В, показывает начало эндотермы плавления кристаллов при примерно 118°С при скорости сканирования 10°С/минуту.

Диаграмма спектра комбинационного рассеяния для формы IV, показанная на фигуре 4С, включает пики комбинационного сдвига (см^-1) при примерно 998, 1269, 1314, 1340, 1371, 1436, 1463, 1483, 1562, 1592 и 1644.

Е. Полиморфная форма V

Полиморфная форма V, безводная форма, может быть получена путем получения густой суспензии твердых веществ формы IV в густом минеральном масле при 130°С, а затем 180°С в течение примерно 1,5 часов с последующим промыванием гексаном и фильтрованием. Форма V имеет растворимость в воде, равную примерно 8 мкг/мл при рН 2 и примерно 0,2 мкг/мл при рН 7,4. Форма V устойчива к свету в условиях высокой интенсивности освещения по ICN.

Форма V характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками в следующих примерных дифракционных углах (2θ): 4,23; 8,38; 11,74; 12,00; 12,47; 12,95; 13,58; 14,17; 15,15; 16,76; 16,96; 17,44; 17,92; 18,28; 18,70; 19,37; 20,26; 21,16; 21,62; 21,84; 22,16; 22,54; 23,28; 23,64; 24,17; 24,84; 25,12; 25,58; 25,98; 26,48; 27,02; 28,16; 28,54; 29,14; 29,89; 31,40; 32,23; 32,66 и 39,68. Фигура 5А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы V.

Термограмма DSC для формы V, представленная на фигуре 5В, показывает начало эндотермы плавления кристаллов при примерно 210°С при скорости сканирования 10°С/минуту.

Диаграмма спектра комбинационного рассеяния для формы V, показанная на фигуре 5С, включает пики комбинационного сдвига (см^-1) при примерно 989, 1230, 1298, 1374, 1433, 1466, 1481, 1562, 1586 и 1642.

F. Полиморфная форма Ia

Форма Ia, которая является гидратной формой, может быть получена путем взбалтывания густой суспензии соединения формы I в воде при комнатной температуре в течение семи дней. Форма Ia устойчива к свету в условиях высокой интенсивности освещения по ICN.

Форма Ia характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками в следующих примерных дифракционных углах (2θ): 4,84; 5,49; 7,07; 7,90; 9,55; 10,60; 10,96; 11,48; 12,20; 12,72; 13,48; 14,10; 14,56; 15,78; 17,54; 18,08; 18,52; 18,88; 19,44; 21,11; 21,93; 22,48; 23,06; 23,72; 24,20; 24,48; 25,20; 25,56; 26,12; 26,72; 27,12; 27,78; 28,75; 30,36; 30,68; 31,20; 31,64; 32,04; 34,64; 34,97; 36,16; 36,60; 36,92; 37,24; 37,68; 38,12; 38,48; и 39,80. Фигура 6А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы Ia.

Термограмма DSC для формы Ia, представленная на фигуре 6В, показывает начало эндотермы дегидратации при примерно 60°С и начало эндотермы плавления кристаллов при примерно 185°С при скорости сканирования 10°С/минуту.

G. Полиморфная форма Ib

Форма Ib, которая является моногидратом, может быть получена путем взбалтывания густой суспензии формы в воде при 90°С в течение трех дней или путем кристаллизации из этанола:воды при более 65°С. Форма Ib физически и химически стабильна в течение, по меньшей мере, трех месяцев при 60°С и 40°С/75%ОВ и устойчива к свету в условиях высокой интенсивности освещения по ICN.

Форма Ib характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками при следующих примерных дифракционных углах (2θ): 7,93; 10,23; 11,04; 13,12; 13,79; 14,88; 15,24; 15,81; 16,81; 17,40; 17,89; 18,64; 19,00; 20,11; 20,96; 21,53; 22,14; 22,87; 23,80; 24,16; 25,20; 26,20; 26,64; 27,76; 28,38; 28,84; 29,52; 29,92; 30,28; 30,92; 31,87; 32,80; 33,24; 34,07; 34,68; 35,74; 36,54 и 37,96. Фигура 7А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы Ib.

Диаграмма спектра комбинационного рассеяния для формы Ib, показанная на фигуре 7С, включает пики комбинационного сдвига (см^-1) при примерно 964, 1002, 1239, 1266, 1372, 1470, 1558 и 1641.

Н. Полиморфная форма IIa

Форма IIa, моногидрат, может быть получена путем взбалтывания густой суспензии соединения формы I в воде при комнатной температуре в течение семи дней. Форма IIa устойчива к свету в условиях высокой интенсивности освещения по ICN.

Форма IIa характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками в следующих примерных дифракционных углах (2θ): 4,77; 7,64; 8,80; 9,82; 11,41; 12,75; 13,48; 14,23; 15,96; 16,64; 17,68; 18,76; 21,67; 22,85; 25,38; 27,16; 28,24; 30,12; 31,23; 32,16; 34,02; 34,80; 35,92; 36,92; 38,32 и 39,25. Фигура 8А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы IIa.

Термограмма DSC для формы IIa, представленная на фигуре 8В, показывает начало эндотермы дегидратации при примерно 51°С и начало эндотермы плавления кристаллов при примерно 194°С при скорости сканирования 10°С/минуту.

I. Полиморфная форма IIb

Форма IIb, дигидрат, может быть получена путем взбалтывания густой суспензии соединения формы II в воде при температуре 90°С в течение трех дней и затем при комнатной температуре в течение 17 дней. Форма IIb устойчива к свету в условиях высокой интенсивности освещения по ICN.

Форма IIb характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками при следующих примерных дифракционных углах (2θ): 4,80; 7,86; 8,73; 11,44; 12,70; 13,41; 14,33; 15,71; 16,60; 17,43; 18,32; 19,03; 20,08; 21,56; 21,88; 22,56; 23,10; 23,76; 24,40; 25,04; 25,56; 26,20; 26,64; 27,02; 27,80; 28,64; 30,63; 31,36; 31,80; 32,28; 33,88; 35,95; 37,03; 37,80; 38,16 и 39,88. Фигура 9А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы IIb.

Термограмма DSC для формы IIb, представленная на фигуре 9В, показывает начало эндотермы дегидратации при примерно 64°С и начало эндотермы плавления кристаллов при примерно 197°С при скорости сканирования 10°С/минуту.

Диаграмма спектра комбинационного рассеяния для формы IIb, показанная на фигуре 9С, включает пики комбинационного сдвига (см^-1) при примерно 993, 1265, 1362, 1431, 1464, 1561, 1589 и 1639.

J. Полиморфная форма IIIa

Форма IIIa, дигидрат, может быть получена путем взбалтывания густой взвеси формы III в воде при комнатной температуре в течение семи дней или путем помещения формы III при 93% относительной влажности при комнатной температуре в течение десяти дней.

Форма IIIa характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками при следующих примерных дифракционных углах (2θ): 6,81; 7,36; 8,71; 9,37; 9,80; 10,51; 13,31; 13,72; 14,72; 15,28; 17,60; 18,20; 19,09; 19,92; 20,48; 21,03; 22,27; 22,68; 23,84; 24,36; 24,86; 25,60; 26,16; 26,66; 27,33; 28,22; 29,41; 30,29; 31,48; 32,27; 33,60; 35,35; 36,22 и 38,21. Фигура 10А представляет диаграмму порошковой рентгенограммы для формы IIIa.

К. Полиморфная форма IIIb

Форма IIIb, безводная форма, может быть получена путем сушки формы IIIa при 50°С под вакуумом.

Форма IIIb характеризуется диаграммой порошковой рентгенограммы с пиками при следующих пр