4-пиперазинилбензолсульфонилиндолы, характеризующиеся сродством к рецептору 5-нт6

4-пиперазинилбензолсульфонилиндолы, характеризующиеся сродством к рецептору 5-нт6

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-пиперазинилиндола, характеризующимся сродством к рецептору 5-НТ6, и к фармацевтическим композициям на их основе, к способам применения в качестве терапевтических агентов и к способам их получения.

Действие нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (5НТ), основного модулирующего нейромедиатора в ткани мозга, опосредуется рядом членов семейства рецепторов, названных 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. Учитывая высокое содержание мРНК рецептора 5-НТ6 в ткани мозга, было установлено, что рецептор 5-НТ6 может играть роль в развитии патологии и лечении нарушений центральной нервной системы. Прежде всего установлено, что селективные лиганды рецептора 5-НТ6 можно использовать при лечении определенных нарушений ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивный синдром, мигрень, болезнь Альцгеймера (улучшение когнитивной памяти), нарушение сна, нарушение функции питания, такие как анорексия и булимия, приступы паники, гиперактивный недостаток внимания (ADHD), недостаток внимания (ADD), синдром отмены приема наркотиков, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепин, шизофрения и другие нарушения, связанные со спинномозговыми травмами и/или травмами головы, такими как гидроцефалия. Предполагают также, что такие соединения можно использовать для лечения определенных заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как нарушение функции кишечника. (См., например, B.L.Roth и др., J.Pharmacol.Exp.Ther., 268, с.с. 1403-14120 (1994); D.R.Sibley и др., Mol. Pharmacol. 43, 320-327 (1993); A.J.Sleght и др., Neurotransmission, 11, с.с. 1-5 (1995) и A.J.Sleight и др., Serotonin ID Research Alert, 2(3), c.c. 115-118 (1997)). Предполагают, что антагонисты 5-НТ6 также можно использовать для лечения ожирения. См., например, Bentley и др., Br.J.Pharmac., Suppi 126, (1999), Bentley и др., J.PsychopharmacoL, Suppl A64: 255 (1997), Wooley и др., Newopharmacology, 41, c.c. 210-129 (2001) и WO 02/098878.

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются (i) соединения (А) формулы:

где R¹ и R² каждый независимо означает водород, алкил, арил, ацил, галоген, нитро, амино, циано, алкокси, гидрокси, арилокси, алкилтио, арилтио, тиол, карбониламино, аминокарбонил или галогеналкил,

R³ и R⁴ каждый независимо означает водород, галоген, алкил, ацил, арил или арилалкил,

n равно от 0 до 4,

R⁶ в каждом конкретном случае означает водород, алкил, алкокси или галоген,

R⁷ и R⁸ каждый независимо означает водород или алкил, а

R⁹ означает водород, алкил или арилалкил, или индивидуальный изомер, рацемическая или нерацемическая смесь изомеров, пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль или сольватная форма.

В других объектах настоящего изобретения предлагаются:

(ii) Соединение формулы I по п.(i), где:

R¹ и R² каждый независимо означает водород, галоген или алкокси,

R³ и R⁴ каждый независимо означает водород, галоген или алкил,

n равно 1 и R⁶ означает водород или галоген,

R⁷ и R⁸ означают водород, а

R⁹ означает водород или алкил.

(iii) Соединение формулы I по п.(i), где указанное соединение имеет формулу:

где R¹, R², R³, R⁴, n, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в п.(i).

(iv) Соединение формулы I по п.(i), где указанное соединение имеет формулу:

где R¹, R², R³, R⁴, n, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в п.(i).

(v) Соединение формулы I по п.(i), где указанное соединение имеет формулу:

где R¹, R², R³, R⁴, n, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в п.(i).

(vi) Соединение формулы Ia по п.(iii), где R¹ и R² каждый независимо означает водород, галоген или алкокси, R³ означает водород или галоген, R⁴ означает водород или алкил, R⁶, R⁷ и R⁸ означают водород, а R⁹ означает водород или алкил.

(vii) Соединение формулы Ia по п.(vi), где R¹ и R² каждый независимо означает водород, фтор, бром или метокси, R³ означает водород или хлор, R⁴ означает водород или метил, R⁶, R⁷ и R⁸ означают водород, а R⁹ означает водород или метил.

(viii) Соединение формулы Ia по п.(vii), где соединение означает:

5-фтор-1-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

4-бром-1-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-метокси-1-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

1-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-фтор-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-1Н-индол,

3-хлор-5-метокси-2-метил-1-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1 Н-индол.

(ix) Соединение формулы Ib по п.(iv), где R¹,R²,R³,R⁴,R⁶,R⁷,R⁸ и R⁹ означают водород.

(х) Соединение формулы Ib по п.(ix), где соединение означает

2-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1H-индол.

(xi) Соединение формулы Ic по п.(v), где R¹ и R² каждый независимо означает водород, галоген или алкокси, R³ означает водород, R⁴ означает водород или алкил, n равно 1, R⁶ означает водород или галоген, R⁷ и R⁸ означают водород, а R⁹ означает водород или алкил.

(xii) Соединение формулы Ic по п.(xi), где R¹ и R² каждый независимо означает водород, фтор, хлор, бром, иод или метокси, R³ означает водород, R⁴ означает водород или метил, n равно 1, R⁶ означает водород или хлор, R⁷ и R⁸ означают водород, а R⁹ означает водород или метил.

(xiii) Соединение формулы Ic по п.(xii), где соединение означает:

5-бром-1-метил-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1H-индол,

5-бром-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

1-метил-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

6-хлор-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

4-хлор-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-метокси-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-хлор-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

7-хлор-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1H-индол,

6-хлор-1-метил-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-1Н-индол,

7-бром-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-1Н-индол,

7-бром-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

7-бром-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

6-бром-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-1H-индол,

5-иод-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-1Н-индол,

4-бром-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-1Н-индол,

4-бром-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-иод-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

6-бром-3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

3-(2-хлор-4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

3-(3-хлор-4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-бром-3-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-1Н-индол,

5-бром-3-(2-хлор-4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-хлор-3-(3-хлор-4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-хлор-3-(3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил)-1Н-индол,

3-(3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил)-1Н-индол,

5-бром-3-(3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил)-1Н-индол,

5-бром-3-(3-хлор-4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-хлор-3-(2-хлор-4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол,

5-хлор-3-(2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил)-1Н-индол,

3-(2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил)-1Н-индол,

5-бром-3-(2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил)-1Н-индол.

(xiv) Способ получения соединения формулы I по п.(i), включающий взаимодействие 4-галогенбензолсульфонилиндола формулы:

где Х означает галоген,

с пиперазином формулы:

при этом получают соединение формулы:

где n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в п.(i).

(xv) Способ получения соединения формулы Ia по п.(iii), включающий взаимодействие соединения формулы:

где Х означает галоген,

с пиперазином формулы:

при этом получают соединение формулы:

где n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в п. (i).

(xvi) Способ получения соединения формулы Ib по п.(iv), включающий взаимодействие соединения формулы:

где Х означает галоген,

с пиперазином формулы:

при этом получали соединение формулы:

где n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в п.(i).

(xvii) Способ получения соединения формулы Ic по п.(v), включающий взаимодействие соединения формулы:

где Х означает галоген,

с пиперазином формулы:

при этом получали соединение формулы:

где n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в п.(i).

(xviii) Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по п.(i)-(xiii) в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых носителей для лечения заболеваний.

(xix) Использование одного или более соединений формулы I по п.(i) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики патологического состояния, интенсивность которого снижается с использованием агониста 5-НТ6.

(хх) Применение по п.(xix), где патологичекое состояние включает нарушения ЦНС.

(xxi) Применение по п.(хх), где патологическое состояние включает психозы, шизофрению, маниакальные депрессии, неврологические нарушения, нарушения памяти, недостаток внимания, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона.

(xxii) Применение по п.(xix), где патологическое состояние включает заболевание желудочно-кишечного тракта.

(xxiii) Применение по п.(xix), где патологическоее состояние включает ожирение.

Термины, использованные в настоящем описании, включая описание изобретения и пункты формулы изобретения, имеют следующие значения, если не указано иное.

Следует отметить, что в тексте описания формы единственного числа включают формы множественого числа, если в конкретном контексте не указано иное.

«Алкил» означает моновалентный прямой разветвленный циклический углеводородный радикал или комбинацию линейного разветвленного или циклического насыщенного углеводородного радикала, включающего только атомы углерода и водорода, содержащего от 1 до 12 атомов углерода включительно, если не указано иное. Примеры алкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.

«(Низш.)алкил» означает моновалентный прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, включающий только атомы углерода и водорода, содержащий от 1 до 6 атомов углерода включительно, если не указано иное. Примеры низших алкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.

«Алкилен» означает двухвалентный прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, включающий только атомы углерода и водорода, содержащий от 1 до 6 атомов углерода включительно, если не указано иное. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения перечисленным, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен и т.п.

«Алкокси» означает радикал -O-R, где R означает низш. алкильный радикал, как определено в данном контексте. Примеры алкоксирадикалов включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, изопропокси и т.п.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.

«Галогеналкил» означает алкил, замещенный одним или более одинаковых или различных атомов галогена, например, -CHCl₂, -СР₃, -СН₂CF₃, -CH₂CCl₃ и т.п.

«Алкилтио» или «алкилсульфанил» означает радикал -S-R, где R означает низш. алкильный радикал, как определено в данном контексте. Примеры алкилтиорадикалов включают, без ограничения перечисленным, метилтио, этилтио, бутилтио и т.п.

«Алкилсульфонил» означает радикал -SO₂R, где R означает низш. алкильный радикал, как определено в данном контексте. Примеры алкилсульфонилрадикалов включают, без ограничения перечисленным, метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.

«Арилтио» или «арилсульфанил» означает радикал -S-R, где R означает арильный радикал, определенный в настоящем описании.

«Арилсульфонил» означает радикал -SO₂R, где R означает арильный радикал, определенный в настоящем описании.

«Арил» означает моновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, включающий одно или более конденсированных колец, где по крайней мере одно кольцо является ароматическим, и которое по выбору замещено, если не указано иное, заместителем из ряда: гидрокси, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, тиоалкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, карбониламино, аминосульфонил, сульфониламино и/или трифторметил. Примеры арильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, фенил, нафтил, бифенил, инданил, антрахинонил и т.п. Примеры замещенных арильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, фторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, трифторметилфенил, толил и т.п.

«Гетероарил» означает моновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий один или более циклов, включающих один, два или три гетероатома в цикле (которые выбирают из азота, кислорода или серы), и который необязательно замещен, если не указано иное, заместителем из ряда:

гидрокси, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, тиоалкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, карбониламино, аминосульфонил, сульфониламино и/или трифторметил. Примеры гетероарильных замесителей включают, без ограничения перечисленным, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил и т.п.

«Уходящая группа» означает термин, принятый в органической химии, т.е. атом или группу, которая замещается в условиях алкилирования. Примеры уходящих групп включают, без ограничения перечисленным, галоген, алкил или арилсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, необязательно замещенный группами бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

«Аминозащитная группа» означает органическую группу, предназначенную для защиты атома азота от нежелательных реакций в процессе синтеза, и включает, без ограничения перечисленным, бензил (Bnz), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, Cbz), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Вос), трифторацетил и т.п. В качестве аминозащитной группы предпочтительно используют Вос или Cbz в связи с относительной простотой их удаления, например, в присутствии слабых кислот в случае Вос, например, в присутствии трифторуксусной кислоты или хлористоводородной киелоты в этилацетате, или в условиях каталитичеекого гидрирования в случае Cbz.

«Необязательно или необязательный» означает, что описываемое событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет, и, что описание включает примеры, когда это событие или обстоятельство происходит, и примеры, когда оно не происходит. Например, «необязательная связь» означает, что связь может присутствовать, но необязательно присутствует, и что описание включает простую, двойную или тройную связь.

«Защитная группа» означает группу, которая селективно блокирует реакционноспособную группу в полифункциональном соединении таким образом, что химическая реакция происходит избирательно по другой незащищенной реакционноспособной группе, как это обычно практикуется в органической химии. Некоторые способы по настоящему изобретению основаны на использовании защитных групп с целью блокирования реакционноспособных атомов кислорода в используемых реагентах. Пригодными защитными группами для спиртовых или фенольных гидроксильных групп, которые можно легко и избирательно удалить, включают такие защищенные группы, как ацетаты, галогеналкилкарбонаты, бензильные простые эфиры, алкилсилильные простые эфиры, гетероциклические простые эфиры, метиловые или алкиловые простые эфиры и т.п. 3ащитные или блокирующие группы для карбоксильных групп аналогичны группам, описанными для гидроксильных групп, предпочтитльно трет-бутильные, бензильные или метальные сложные эфиры.

«Инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает, что растворитель инертен в условиях реакции, в которой его используют. Термин включает, например, бензол, толуол, ацетонитрил (ACN), тетрагидрофуран (ТГФ), N,N-диметилформамид (ДМФА), хлороформ, хлористый метилен или дихлорметан (ДХМ), дихлорэтан (ДХЭ), диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в настоящем изобретении, являются инертными растворителями.

«Фармацевтически приемлемый» означает используемый при получении фармацевтической композиции, которая в основном является безопасной, нетоксичной, не оказывает отрицательного действия в билогическом или ином отношении и которую можно использовать в ветеринарии или медицине.

«Фармацевтически приемлемые соли» соединений означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено в данном контексте, и которые обладают требуемой фармацевтической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли, образованные с использованием неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфарсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептановая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоевая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., или

(2) соли, образованные при замещении кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, или при образовании координационных соединений с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтическими приемлемыми солями являются соли, полученные с использованием уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, хлористоводородной кисоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Следует понимать, что все упомянутые фармацевтически приемлемые соли включают их сольватные формы (сольваты) или кристаллические формы (полимсуэфы) одной и той же кислотно-аддитивной соли, как определено в данном контексте.

«Сольваты» означает соединение в сольватной форме, содержащее стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения в кристаллической твердой форме захватывают молекулы растворителя в определенном молярном соотношении, при этом образуется сольватная форма соединения. Если растворителем является вода, то сольватная форма называется гидратом, если растворителем является спирт, то сольватная форма называется алкоголятом. Гидраты образуются при взаимодействии одной или более молекул воды с одним из соединений, в которых вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде H₂O, при этом может образовываться один или более гидратов.

«Пролекарство» означает фармакологически неактивную форму соединения, которая метаболизируется в организме пациента in vivo после введения, например, при действии биологических жидкостей или ферментов, при этом образуется фармакологически активная форма соединения для обеспечения требуемого фармакологического эффекта. Пролекарства соединения формулы I получают модификацией одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, таким образом, чтобы модифицированные группы отщеплялись in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, где гидрокси, амино, сульфгидрильная, карбокси или карбонильная группа соединения формулы I присоединена к любой группе, которую можно отщепить in vivo, с образованием исходных гидрокси, амино, сульфгидрильной, карбокси или карбонильной групп соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетаты, формиаты, фосфаты, сульфаты и производные бензоатов), карбаматы гидроксильных функциональных групп (например, N,N-диметилкарбонил), сложные эфиры карбоксильных функциональных групп (например, этиловые эфиры и морфолинэтанольные эфиры), N-ацилпроизводные (например, N-ацетил), основания N-Манниха, основания Шиффа, енаминоны аминофункциональных групп, оксимы, ацетали, кетали, енольные эфиры кетонов, альдегидные функциональные группы в соединениях формулы I и т.п.

Пролекарство может усваиваться перед абсорбцией, в процессе абсорбции, после абсорбции или в определенном отделе организма. Несмотря на то, что метаболизм для многих соединений сначала происходит в печени, почти все другие ткани и органы, особенно легкие, способны в разной степени принимать участие в метаболизме. Пролекарственные формы соединений используют, например, для улучшения биодоступности, улучшения приемлемости лекарственного средства при введении, такой как маскирование или ослабление неприятных характеристик, таких как горький вкус или раздражение желудочно-кишечного тракта, изменение растворимости, например для внутривенного использования, обеспечения пролонгированного или замедленного высвобождения или доставки, обеспечение простых методов получения составов или обеспечение доставки соединения в определенный отдел организма. Упоминание соединения в настоящем изобретении включает Пролекарственные формы соединения. Пролекарства описаны в книгах "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992, гл. 8: "Prodrugs and Drug Delivery Systems", c.c. 352-401; "Design of Prodrugs", ed. H.Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, ed. by E.B.Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977 и "Drug Delivery Systems, ed. by R.L.Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.

«Субъект» означает млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающие означают любого представителя класса млекопитающих, включая, без ограничения перечисленным, человека; нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе и другие виды обезьян; селькохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки, лабораторные животные, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, без ограничения перечисленным, птиц и т.п. Термин «субъект» не относится к определенному возрасту или полу.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, введенного субъекту для лечения патологического состояния, причем такое количество, достаточное для излечивания патологического состояния. "Терапевтически эффективное количество" зависит от природы соединения типа заболевания, тяжести заболевания, возраста и общего состояния пациента, способа и формы введения лекарственного средства, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термин "патологическое состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом или показание.

В данном описании используют следующие сокращения:

Alk	алкильная группа
Boc	N-трет-бутоксикарбонил
m-СРВА	мета-хлорпербензойная кислота
ДХМ	дихлорметан
DTB	ди-трет-бутилдикарбонат
ДМФА	N,N-диметилформамид
DMFDMA	диметилацеталь N,N-диметилформамида
ДМСО	диметилсульфоксид
L	уходящая группа
Oxoneтм	пероксимоносульфат калия
Р	защитная группа
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран

Названия и нумерация соединений по настоящему изобретению общей формулы:

описаны ниже.

В данном описании использовали компьютеризированную систему наименования по систематической номенклатуре ИЮПАК института Бельштейна (AUTONOM^ТМ, версия 4.0). Однако при строгом соответствии этим рекомендациям необходимо значительно изменять название соединения даже при замене только одного заместителя. В связи с этим соединениям присваивали названия без изменения названия основного фрагмента молекулы.

Например, соединение формулы I, где R², R³ и R⁴ означают водород, R¹ означает фтор, присоединенный в положение 5 индольного цикла, группа

присоединена в положение 1 индольного цикла, R⁶, R⁷ и R⁸ означают водород и R⁹ означает метил, называется 5-фтор-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-1Н-индол.

В настоящем изобретении предложены соединения формулы I:

где R¹ и R² каждый независимо означает водород, алкил, арил, ацил, галоген, нитро, амино, циано, алкокси, гидрокси, арилокси, алкилтио, арилтио, тиол, карбониламино, аминокарбонил или галогеналкил, предпочтительно R¹ и R² каждый независимо означает водород, галоген или алкокси, более предпочтительно водород или галоген;

R³ и R⁴ каждый независимо означает водород, галоген, алкил, ацил, арил или арилалкил, предпочтительно R³ и R⁴ каждый независимо означает водород или алкил;

n равно целому числу от 0 до 3, предпочтительно n равно 0 или 1;

R⁶ в каждом случае независимо означает водород, алкил, алкокси или галоген, предпочтительно R⁶ означает водород или галоген;

R⁷ и R⁸ каждый независимо означает водород или алкил и

R⁹ означает водород, алкил или арилалкил, предпочтительно R⁹ означает водород или алкил,

или их индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения соединения формулы I могут означать соединения формулы Ia:

где n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в данном контексте. В других вариантах воплощения изобретения соединения формулы I могут означать соединения формулы Ib:

где n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в данном контексте. В наиболее предпочтительных вариантах воплощения изобретения соединения формулы I означают соединения формулы Ic:

где

n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в данном контексте.

Соединения по настоящему изобретению представлены в таблице 1. Некоторые соединения в таблице 1 представлены в виде гидрохлоридов.

Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим по крайней мере одно соединение формулы I в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, адьювантов или эксципиентов.

Еще один объект настоящего изобретения включает способы лечения заболеваний или нарушений центральной нервной системы (ЦНС) у субъекта, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения формулы I. Заболевание включает психозы, шизофрению, маниакальные депрессии, наврологические нарушения, расстройства памяти, дефицит внимания, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгемера и/или болезнь Гентингтона.

Другой объект настоящего изобретения включает способ лечения нарушения желудочно-кишечного тракта у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Еще один объект настоящего изобретения включает способы получения соединений формулы I согласно описанным ниже методикам синтеза.

Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием указанных ниже иллюстративных схем синтеза.

Исходные соединения и реагенты, использованные для получения указанных соединений, в основном являются коммерческими продуктами, выпускаемыми фирмами, такими как Aldrich Chemical Co., или их получают методами, известными специалистам в данной области техники, с использованием методик, описанных в книгах, таких как «Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis», Wiley & Sons: New York, т.1-15 (1991); «Rodd's Chemistry of Carbon Compounds», Elsevier Science Publishers, т.1-5 (1989) и дополнительные тома; «Organic Reactions», Wiley & Sons: New York, т.1-40 (1991), которые включены в данное описание в качестве ссылок. Исходные производные индола, использованные в данном описании, являются коммерческими или их получают стандартными методами, как описано в книге «The Chemistry of Indoles», Sundberg R.J., Academic Press, New York (1970). Следующие схемы синтезов приведены для иллюстрации некоторых способов, с использованием которых получают указанные соединения по настоящему изобретению, причем специалистам в данной области техники представляется очевидным, что можно использовать различные модификации указанных схем, представленных в данном описании.

Исходные и промежуточные соединения, показанные на схемах синтезов, при необходимости выделяют и очищают с использованием стандартных методов, включающих, без ограничения перечисленным, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Чистоту таких соединений определяют по стандартным характеристикам, включающим физические константы и данные спектрального анализа.

Если не указано иное, то реакции, представленные в данном описании, предпочтительно проводят при атмосферном давлении и температуре в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С, и наиболее предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, например при приблизительно 20°С.

Соединения формулы la получают, как показано на схеме А, где

X, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в данном контексте.

Схема А

Как показано на схеме А, 1-(4-галогенбензолсульфонил)-1Н-индол с получают при взаимодействии соединения индола f с 4-галогенфенилсульфонилгалогенидом g, содержащим необходимый заместитель(и) R, в щелочных условиях. Затем 1-(4-галогенбензолсульфонил)-1H-индол с обрабатывают избытком пиперазина b в полярном апротонном растворителе, при этом получают соответствующий 1-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол формулы Iа.

Соединения формулы Ib получают по методике, показанной на схеме В, где X, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в данном контексте.

Схема В

Как показано на схеме В, индол h обрабатывают алкиллитием или другим сильным основанием в безводном полярном апротонном растворителе при охлаждении смесью сухой лед/ацетон, при этом получают соответствующий анион индола (не показан) при депротонировании в положении 2. Если в соединении h R⁴ означает водород, то используют пригодную удаляемую защитную группу для защиты атома азота в составе индольного цикла. Затем 4-галогенфенилсульфонилфторид g добавляют непосредственно к аниону соединения индола h, при этом получают 2-(4-галогенбензолсульфонил)-1Н-индол g. Затем при обработке 2-(4-галогенбензолсульфонил)-1Н-индола g избытком пиперазина b получают соответствующий 2-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол формулы Ib.

Соединения формулы Ic получают по методике, показанной на схеме С, где X, n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены в данном контексте.

Схема С

Как показано на схеме С, соединение индола i взаимодействует с 4-галогенфенилдисульфидом j в присутствии гидрида щелочного металла или аналогичного сильного основания в сухом полярном апротонном растворителе, при этом получают 3-(4-галогенфенилсульфанил)-1Н-индол k. В методике, показанной на схеме С, R⁴ в соединении i предпочтительно означает водород. Затем соединение k обрабатывают перкислотой или аналогичным окислителем, при этом получают 3-(4-галогенбензолсульфонил)-1Н-индол е. При обработке 3-(4-галогенбензолсульфонил)-1Н-индола е избытком пиперазина b получают 3-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-1Н-индол формулы Ic. При необходимости введения алкильной группы R⁴ в соединения формулы Ic, перед получением сульфанилпроизводного k проводят алкилирование по атому азота в положении I индольного цикла.

Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что можно использовать различные модификации схем синтезов, описанных выше. Специалистам в данной области техники также очевидно, что некоторые соединения формулы I включают асимметрические центры. Таким образом, настоящее изобретение включает соединения формулы I, включающие все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры, и включающие, кроме рацемических соединений, оптически активные изомеры. При необходимости получения индивидуального энантиомера соединения формулы I проводят очистку конечного продукта или проводят стереоспецифичный синтез с использованием чистого изомера исходного соединения или любого пригодного промежуточного соединения. Очистку конечного продукта, промежуточного или исходного соединения проводят с использованием любого пригодного метода, известного в данной области техники, например, по методикам, описанным в книгах «Stereochemistry of Carbon Compounds», E.L.Eliel (McGraw Hill, 1962) и «Tables of Resolving Agents», S.H.Wilen.

Соединения по настоящему изобретению характеризуются селективной аффинностью в отношении рецептора 5-НТ6, при этом предполагают, что такие соединения можно использовать для лечения определенных заб