6-алкоксипиридопиримидины и фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов киназы мар р38

6-алкоксипиридопиримидины и фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов киназы мар р38

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиридопиримидинам и их производным. Прежде всего настоящее изобретение относится к 2,6-дизамещенным 7-оксопиридо[2,3-d]пиримидинам, их содержащим фармацевтическим композициям и способам их применения.

Митоген-активированные протеинкиназы (MAP) относятся к семейству пролин-зависимых серин/треонинкиназ, которые активируют свои субстраты с помощью двойного фосфорилирования. Киназы активируются множеством сигналов, включая (алиментарный) питательный и осмотический стресс, УФ-облучение, ростовые факторы, эндотоксин и воспалительные цитокины. Одна группа киназ MAP включает группу киназ р38, содержащую множество изоформ (например, р38α, р38β, р38γ и р38δ). Киназы р38 ответственны за фосфорилирование и активацию факторов транскрипции, также как и другие киназы, и активируются при физическом и химическом стрессе, под действием провоспалительных цитокинов и бактериального липополисахарида.

Было установлено, что наиболее важное действие киназ заключается в том, что продукты фосфорилирования киназой р38 опосредуют образование воспалительных цитокинов, включая ФНО и ИЛ-1, а также циклооксигеназы-2. Каждый из указанных цитокинов включен в процесс ряда патологических процессов и состояний. Например, цитокин ФНО-α в первую очередь продуцируется активированными моноцитами и макрофагами. Такое избыточное или неконтролируемое его продуцирование играет основную причинную роль в патогенезе ревматоидного артрита. Недавно было установлено, что ингибирование продуцирования ФНО находит широкое применение при лечении воспалительных процессов, воспаления кишечника, рассеянного склероза и астмы.

ФНО принимает также участие в вирусных инфекциях, таких как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая, наряду с прочими, простой герпес тип-1 (ПВГ-1), простой герпес тип-2 (ПВГ-2), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус ветряной оспы (ВВО), вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса-6 человека (ВГЧ-6), вирус герпеса-7 человека (ВГЧ-7), вирус герпеса-8 человека (ВГЧ-8), вирус Ауески и вирус инфекционного ринотрахеита.

Аналогичным образом, ИЛ-2 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и играет роль во многих патофизиологических ответных реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции кости.

Кроме того, р38 принимает участие в процессах инсульта, болезни Альцгеймера, остеоартрита, повреждения легких, септического шока, ангиогенеза, дерматита, псориаза и атопического дерматита (J. Exp. Opin. Ther. Patents, Vol.10(1) (2000)).

Ингибирование таких цитокинов с помощью ингибирования киназы р38 можно использовать для контроля, снижения интенсивности или облегчения симптомов многих заболеваний.

В заявке WO 96/34867 описаны некоторые 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидин-7-оны, -7-имины и -7-тионы в качестве ингибиторов пролиферации клеток, опосредованной протеин/тирозин киназой. В заявке WO 96/15128 описаны другие 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидины и нафтиридины в качестве ингибиторов тирозинкиназы. В заявке WO 98/33798 описаны 6-алкилпиридо[2,3-d]пиримидин-7-оны в качестве ингибиторов циклин-зависимых киназ. В ЕР 0278686 описаны некоторые 4-аминопиридопиримидины в качестве ингибиторов дигидрофолатредуктазы. В патентах и заявках US Pat. No.6316464, US Pat. No.6451804, US Pat. No.6506749, US Pat. No.6518276B2, US No.09/693364 (WO 01/29042) и US No.10/073845 (WO 02/64594) описаны соединения-ингибиторы киназы р38.

Один объект настоящего изобретения (I) относится к соединениям формулы

и к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или пролекарствам,

где Z означает N или СН;

X¹ означает О, S, С(=O) или NR⁴ (где R⁴ означает водород или алкил);

R¹ означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или -СН₂-алкенил;

R² означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, галогеналкил, гетероалкил, цианоалкил, алкилен-С(O)-R²¹ (где R²¹ означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, амино, моноалкиламино или диалкиламино), амино, моноалкиламино, диалкиламино, ацил или NR²²-Y-R²³ (где Y означает -С(O), -С(O)O-, -C(O)NR²⁴, S(O)₂ или S(O)₂NR²⁵; R²², R²⁴ и R²⁵ независимо означают водород или алкил, а R²³ означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил или необязательно замещенный фенил);

R³ означает алкил, галогеналкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, циклоалкилакил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкил, гетероалкил, цианоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или гетероциклоамино-SO₂-R¹² (где R¹² означает галогеналкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил).

Более подробно настоящее изобретение относится к следующим соединениям:

(II) соединения формулы I, как определено в п.(1), но за исключением R¹, который вместо -СН₂-алкенила означает алкенилен, и R³ дополнительно означает водород, или их фармацевтически приемлемые соль, гидрат или пролекарство, или

(III) соединения (I) или (II), где Z означает N, X¹ означает О, R¹ означает алкил, R² означает Н или алкил, а R³ означает гетероалкил или гетероциклил;

(IV) соединения (III), где гетероалкил означает алкоксиалкил, а гетероциклил означает насыщенный неароматический циклический радикал, содержащий в цикле 6 атомов и в котором один циклический атом означает не углерод, а кислород или азот, необязательно замещенный по атому азота группами -алкил-SO₂- или алкоксикарбонил, или

(V) соединения (I) или (II), где X¹ означает -О-, или

(VI) соединения (I), (II) или (V), где R¹ означает алкил или циклоалкил, или

(VII) соединения (I), (II), (V) или (VI), где R³ означает циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, или

(VIII) соединения (I), (II), (V) или (VI-VII), где R³ означает циклоалкил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкил, гетероалкил или гетероциклил, или

(IX) соединения (I), (II), (V) или (VI-VIII), где R³ означает необязательно замещенный гетероциклил, или

(X) соединения (I), (II), (V) или (VI-IX), где R³ означает гидроксиалкил или алкоксиалкил, или

(XI) соединения (I), (II), (V) или (VI-X), где R² означает водород, алкил, арил, циклоалкил или гетероалкил, или

(XII) соединения (I), (II), (V) или (VI-XI), где R² означает алкил или гидроксиалкил, или

(XIII) соединения (I) или (II) формулы (I")

где

R¹ означает алкил;

R² выбрано из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил и гетероарил, и

R³ означает гетероалкил или гетероциклил или их фармацевтически приемлемые соли или

(XIV) соединения (XIII), где R³ выбирают из ряда: (1-гидрокси-2-метил)проп-2-ил, 1-гидроксипентан-2-ил, (S)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (R)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (S)-2-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксиметилциклопентан-1-ил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-метокси-1-(2-метоксиэтил)пропил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил, (1-карбоксиэтил)пиперидин-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил и морфолинил, или

(XV) соединения (XIV), где

R¹ означает этил,

R² означает метил и

R³ выбирают из ряда: (1-гидрокси-2-метил)проп-2-ил, 1-гидроксипентан-2-ил, (S)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (R)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (S)-2-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксиметилциклопентан-1-ил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-метокси-1-(2-метоксиэтил)пропил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил, (1-карбоксиэтил)пиперидин-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил и морфолинил, или (XVI) соединения (XIII) формулы

где X означает -О-, -C(=O)-, -N(R^12a)- или -CH(R^12b)-;

R^12a выбирают из ряда: водород, С_1-4алкил, -C(=O)R¹⁵, -С(O)₂R¹⁵ и -S(O)₂(C_1-4алкил);

R^12b выбирают из ряда водород, С_1-4алкил, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -С(O)₂R¹⁵ и -S(O)₂(С_1-4алкил);

R¹⁴ выбирают из ряда: С_1-4алкил, оксо (=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ и -S(O)₂(С_1-4алкил), и R¹⁵ в каждом случае независимо выбирают из каждого другого R¹⁵, который выбирают из ряда водород и С_1-4алкил;

q равно 0 или 1 и

r равно 0, 1 или 2, или

(XVII) соединения (XVI), где X означает -N(R^12a)-, a R^12a означает -S(O)₂(C_1-4алкил).

Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтическому составу, включающему соединение формулы I и фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или эксципиент.

Соединения формулы I и их упомянутые выше соли являются ингибиторами протеинкиназ и проявляют высокую активность в отношении киназы р38 in vivo. Эти соединения проявляют также селективность в отношении киназы р38 по сравнению с циклин-зависимыми киназами и тирозинкиназами. Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний, опосредованных провоспалительными цитокинами, такими как ФНО и ИЛ-1. Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является способ лечения опосредованных киназой р38 заболеваний или состояний, который заключается во введении терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Если не указано иное, следующие термины, использованные в данном контексте, имеют следующие значения.

Термин «ацил» означает радикал -(C(O)R, где R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил, причем алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и фенилалкил определены в данном контексте. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «ациламино» означает радикал -NR'C(O)R, где R' означает водород или алкил, а R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил, причем значения групп алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил и фенилалкил определены выше. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино, бензилкарбониламино и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «алкенил» означает линейный, одновалентный, углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный, одновалентный, углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода и содержащий по крайней мере одну двойную связь, например этенил, пропенил и т.п., или указано конкретное значение термина.

Таким образом, если упомянута группа -CH₂-R, то R означает алкенильный радикал, определенный выше, и эта группа включает, без ограничения перечисленным, такие группы, как (-СН₂-СН=СН₂), (-СН₂-СН=СН-СН₃) и т.п., или указано конкретное значение термина.

Термин «алкокси» означает радикал -OR, где R означает алкил, определенный в данном контексте, например метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п., или указано конкретное значение термина.

Термин «алкил» означает линейный, насыщенный, одновалентный, углеводородный радикал, содержащий от одного до восьми атомов углерода, или разветвленный, насыщенный, одновалентный, углеводородный радикал, содержащий от трех до восьми атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п., или указано иное значение термина. Алкил предпочтительно означает линейную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, или разветвленную алкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода, более предпочтительно линейную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода или разветвленную алкильную группу, содержащую от трех до четырех атомов углерода.

Термин «алкилен» означает линейный, насыщенный, двухвалентный, углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный, насыщенный, двухвалентный, углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п., или указано конкретное значение термина.

Термин «алкилтио» означает радикал -SR, где R означает определенный выше алкил, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п., или указано конкретное значение термина.

Термин «арил» означает одновалентный, моноциклический или бициклический, ароматический, углеводородный радикал, который необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, предпочтительно, одним, двумя или тремя заместителями, которые предпочтительно выбирают из группы, включающей алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, - SO₂NR'R" (где R' и R" независимо означают водород или алкил), Y-C(O)-R (где Y отсутствует или означает алкиленовую группу, а R означает водород, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, амино, моноалкиламино или диалкиламино), гетероалкил, гетероалкилокси, гетероалкиламино, галоген, нитро, циано, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкилсульфониламино, гетероалкилсульфониламино, сульфонамидо, метилендиокси, этилендиокси, гетероциклил и/или гетероциклилалкил. Более подробно термин «арил» включает, без ограничения перечисленным, фенил, хлорфенил, метоксифенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные или указано конкретное значение термина.

Термин «арилокси» означает радикал -OR, где R означает определенный выше арил, например фенокси, или указано конкретное значение термина.

Термин «арилоксикарбонил» означает радикал R-C(O=)-, где R означает арилокси, например феноксикарбонил, или указано конкретное значение термина.

Термин «циклоалкил» означает насыщенный, одновалентный, циклический, углеводородный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклогексил, 4-метилциклогексил и т.п., или указано конкретное значение термина.

Термин «циклоалкилалкил» означает радикал -R^aR^b, где R^a означает алкилен, a R^b означает циклоалкил, определенные выше, например циклогексилметил и т.п., или указано конкретное значение термина.

Термин «замещенный циклоалкил» означает циклоалкильный радикал, определенный выше и содержащий один, два или три (предпочтительно один) атома в цикле, в которых атом водорода независимо заменен на группу циано или -Y-C(O)R (где Y отсутствует или означает алкилен, а R означает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный фенил) или указано иное значение термина.

Термин «диалкиламино» означает радикал -NRR', где R и R' независимо означают алкил, гидроксиалкил, циклоалкил или циклоалкилаклил, как определено выше. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, диметиламино, метилэтиламино, ди(1-метилэтил)амино, (метил)(гидроксиметил)амино, (циклогексил)(метил)амино, (циклогексил)(этил)амино, (циклогексил)(пропил)амино, (циклогексилметил)(метил)амино, (циклогексилметил)(этил)амино и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор и хлор.

Термин «галогеналкил» означает алкил, замещенный одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, например -СН₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃, и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероалкил» означает алкильный радикал, как определено выше, в котором один, два или три атома водорода заменены на заместитель, который независимо выбирают из группы, включающей -OR^a, -N(O)_mR^bR^c (где m равно 0 или 1) и -S(O)_nR^d (где n равно целому числу от 0 до 2), причем очевидно, что гетероалкильный радикал присоединен через атом углерода, а R^a означает водород, ацил, алкоксикарбонил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга означают водород, ацил, алкоксикарбонил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилсульфонил, аминосульфонил, моно- или диалкиламиносульфонил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидроксиалкилсульфонил или алкоксиалкилсульфонил, но при условии, что если m равно 1, то R^b и R^c оба независимо выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил, и если n равно 0, то R^d означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или необязательно замещенный фенил, и если n равно 1 или 2, то R^d означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Гетероалкил предпочтительно означает алкил, определенный выше и замещенный группой -OR^a, причем R^a означает алкил. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероалкилкарбонил» означает группу R_a-C(=O)-, где R_a означает гетероалкильную группу. Типичные примеры включают ацетилоксиметилкарбонил, аминометилкарбонил, 4-ацетилокси-2,2-диметилбутан-2-оил, 2-амино-4-метилпентан-2-оил и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероалкилокси» означает группу R_a-O-, где R_a означает гетероалкильную группу. Типичные примеры включают (Ме-С(=O)-O-СН₂-O- и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероалкилоксикарбонил» означает группу R_a-C(=O), где R_a означает гетероалкилоксигруппу. Типичные примеры включают 1-ацетилоксиметоксикарбонил (Ме-С(=O)-O-СН₂-O-С(=O)-) и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероарил» означает одновалентный, моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, и по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома в цикле, выбранных из N, О или S, причем остальные атомы являются атомами углерода, и очевидно, что гетероарильный радикал присоединен через ароматическое кольцо. Гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещено одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из ряда алкил, галогеналкил, гетероалкил, гидрокси, алкокси, галоген, нитро или циано. Более подробно, термин гетероарил включает, без ограничения перечисленным, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероаралкил» означает радикал -R^aR^b, где R^a означает алкилен, a R^b означает гетероарил, как определено выше, например пиридин-3-илметил, имидазолилэтил, пиридинилэтил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероалкилзамещенный циклоалкил» означает циклоалкильный радикал, как определено выше, причем один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале заменены на гетероалкильную группу, при этом очевидно, что гетероалкильный радикал присоединен к циклоалкильному радикалу через углерод-углеродную связь. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, 1-гидроксиметилциклопентил, 2-гидроксиметилциклогексил и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «гетерозамещенный циклоалкил» означает циклоалкильный радикал, как определено выше, причем один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале заменены на заместитель, независимо выбранный из группы, включающей гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, оксо (С=O), имино, гидроксиимино (=NOH), NR'SO₂R^d (где R' означает водород или алкил, а R^d означает алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино), -X-Y-C(O)R (где X означает О или NR', Y означает алкилен или отсутствует, R означает водород, алкил, галогеналкил, алкокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный фенил, R' означает Н или алкил), или -S(O)_nR (где n равно целому числу от 0 до 2), например, если n равно 0, то R означает водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный фенил или тиенил, а если n равно 1 или 2, то R означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, тиенил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил, 2-, 3- или 4-аминоциклогексил, 2-, 3- или 4-метансульфонамидоциклогексил и т.п., предпочтительно 4-гидроксициклогексил, 3,5-дигидроксициклогексил, 2-аминоциклогексил или 4-метансульфонамидоциклогексил или указано конкретное значение термина.

Термин «гетерозамещенный циклоалкилалкил» означает радикал R^aR^b-, где R^a означает гетерозамещенный циклоалкильный радикал, а R^b означает алкиленовый радикал или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероциклоамино» означает насыщенную, одновалентную, циклическую группу, содержащую от 4 до 8 атомов в цикле, причем в цикле содержится один атом N, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода. Типичные примеры включают пиперидин и пирролидин или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероциклил» означает насыщенный или ненасыщенный, неароматический, циклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле, предпочтительно 6 атомов в цикле, причем один или два, предпочтительно один атом в цикле является гетероатомом, выбранным из N, О или S(O)_n (где n равно целому числу от 0 до 2), предпочтительно N или О, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, причем один или два атома углерода необязательно заменены на карбонильную группу. Гетероциклильное кольцо необязательно и независимо замещено одним, двумя или тремя, предпочтительно одним заместителем, выбранным из ряда алкил, галогеналкил, гетероалкил, галоген, нитро, циано, цианоалкил, гидрокси, алкокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аралкил, -(X)_n-C(O)R (где X означает О или NR', n равно 0 или 1, R означает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси (если n равно 0), алкокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный фенил, а R' означает водород или алкил), -алкилен-С(O)R^a (где R^a означает алкил, OR или NR'R", и R означает водород, алкил или галогеналкил, а R' и R" независимо означают водород или алкил), или -S(O)_nR (где n равно целому числу от 0 до 2), например, если n равно 0, то R означает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, а если n равно 1 или 2, то R означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино или гетероалкил, предпочтительно алкилсульфокси или алкоксикарбонил. Более предпочтительно термин «гетероциклил» включает, без ограничения пересчисленным, тетрагидропиранил, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил, 2-оксопиперидинил, пиперазино, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 4-(1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиранил), пирролинил, имидазолинил, N-метансульфонилпиперидин-4-ил и их производные, или указано конкретное значение термина.

Термин «гетероциклилалкил» означает радикал -R^aR^b, где R^a означает алкиленовую группу, a R^b означает гетероциклильную группу, как определено выше, например тетрагидропиран-2-илметил, 2- или 3-пиперидинилметил, 1,3-(4-метилпиперизин-1-ил)пропил и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «гидроксиалкил» означает алкильный радикал, как определено выше, замещенный одним или более, предпочтительно одним, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что один и тот же атом углерода содержит не более одной гидроксигруппы. Типичные примеры включают, без ограничения перечисленным, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 1,5-дигидроксипент-3-ил и 2-(гидроксиметил-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидрометил)-2-гидроксиэтил. В связи с этим термин «гидроксиалкил» использован в данном контексте для определения семейства гетероалкильных групп или указано конкретное значение термина.

Термин «уходящая группа» имеет обычное значение, известное в области органического синтеза, то есть означает атом или группу, которые замещаются нуклеофилом и включает галоген (такой как хлор, бром или иод), алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиамино и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «моноалкиламино» означает радикал -NHR, где R означает алкил, гидроксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как определено выше, например, метиламино, (1-метилэтил)амино, гидроксиметиламино, циклогексиламино, циклогексилметиламино, циклогексилэтиламино и т.п. или указано конкретное значение термина.

Термин «необязательно замещенный фенил» означает фенильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гетероалкил, галоген, нитро, циано, амино, метилендиокси, этилендиокси и ацил или указано конкретное значение термина.

Термин «фармацевтически приемлемый экципиент» означает эксципиент, который используют для получения фармацевтической композиции и который в основном является безопасным, нетоксичным и не оказывает отрицательного действия в биологическом или ином отношении. Такой эксципиент включает приемлемые эксципиенты для применения в ветеринарии и в фармацевтике. «Фармацевтически приемлемый эксципиент», используемый в данном контексте и пунктах формулы изобретения, включает как один, так более одного таких эксципиентов.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., или (2) соли, полученные при замене кислотного протона, содержащегося в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия, или при образовании координационных связей с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Термин «пролекарство», используемый в данном контексте, относится к любому соединению, из которого in vivo высвобождается активное исходное лекарственное средство формулы I, при введении такого пролекарства млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I получают модификацией одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, при этом модифицированная (модифицированные) группа (группы) расщеплялются in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых группы гидрокси, амино, сульфгидрилкарбокси или карбонил (в составе соединения формулы I) связаны с любой группой, которая отщепляется in vivo с образованием свободной гидрокси, амино или сульфгидрилгруппы соответственно. Примеры пролекарств включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры (например, производные ацетата, диалкиламиноацетатов, формиатов, фосфатов, сульфатов и бензоатов) и карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп, сложноэфирные группы (этиловые эфиры, морфолиноэтанольные эфиры) карбоксильных функциональных групп, N-ацилпроизводные (например, N-ацетил) N-оснований Манниха, оснований Шиффа и енаминоны аминофункциональных групп, оксимы, ацетали, кетали и енольные эфиры кетонных и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I и т.п., см. статью Bundegaard H. "Design of Prodrugs" cc 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).

Термин «защитная группа» относится к группе атомов, которую присоединяют к реакционноспособной группе и таким образом маскируют, снижают ее реакционную способность или блокируют ее. Примеры защитных групп описаны в книгах T.W.Green and P.G.Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison and Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные примеры защитных групп включают формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (CBZ), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-триметилсилилэтансульфонил (SES), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Типичные примеры защитных групп для гидроксильной группы включают производные, в которых гидроксильная группа ацилирована или алкилирована с образованием, например, бензиловых и тритиловых простых эфиров, а также алкиловых эфиров, тетрагидропиранильных эфиров, триалкилсилильных эфиров и аллильных эфиров.

Термин «лечение» заболевания включает (1) профилактику заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое подвергается заболеванию или предрасположено к нему, но симптомы заболевания еще не наблюдаются или не проявляются; (2) подавление заболевания, то есть приостановка или снижение развития заболевания или его клинических симптомов; (3) снижение интенсивности заболевания, то есть наблюдается регрессия заболевания или его клинических симптомов.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при его введении млекопитающему с целью его лечения, является достаточным для достижения лечебного действия. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также от возраста, массы тела и т.п. млекопитающего, нуждающегося в лечении.

Объектом настоящего изобретения является соединение формулы I

где R¹, R², Z и Х¹ имеют значения, указанные выше.

Z предпочтительно означает N.

Х¹ предпочтительно означает О, S или С=O, более предпочтительно О.

R¹ предпочтительно означает алкил, более предпочтительно R¹ означает этил.

R² предпочтительно означает алкил, арил, циклоалкил или гетероалкил, более предпочтительно метил или гидроксиалкил.

R³ предпочтительно означает циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкил, гетероалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил.

R³ более предпочтительно означает циклоалкил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкил, гетероалкил или гетероциклил. Если R³ означает гетероалкил, прежде всего предпочтительные примеры включают гидроксиалкил и/или алкоксиалкил, например (1-гидрокси-2-метил)проп-2-ил, 1-гидроксипентан-2-ил, (S)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (R)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (S)-2-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксиметилциклопентан-1-ил, 2-гидрокси-2-метилпропил и 3-метокси-1-(2-метоксиэтил)пропил. Прежде всего предпочтительные примеры (R³ означает гетероциклил) включают тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил, (1-карбоксиэтил)пиперидин-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил и морфолинил. Другой объект настоящего изобретения предпочтительно включает описанные выше соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в которых R³ выбирают из ряда: 4-гидроксициклогексил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил, циклопентил, (S)-(2-гидрокси-1,2-диметил)пропил, 2,2-диэтоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, 3-гидроксипиридин-2-ил, (S)-(1-гидроксиметил-2-метил)пропил, 4-(2-(N,N-диэтиламино)этокси)фенил, бензил, фенил, бутил, додецил, 2-гидроксиэтил, 3-метилбутил, 2-метилпропил, (2-гидрокси-1,1-диметил)этил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, гексил, пиридин-2-ил, 2-морфолиноэтил, 2-(пиперидин-1-ил)этил, циклогексилметил, 1-(гидроксиметил)бутил, 4-фторфенил, циклопропилметил, 2-метоксиэтил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, изопропил, метил, 3-фурилметил, 1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил, 1-фенилпропил, фенетил, 4-(2-гидроксиэтил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил, 4-гидроксибутил, 3-морфолинопропил, 3-(2-пирролидинон-1 -ил)пропил, 2-ацетамидоэтил, 2-(пиридин-2-ил)этил, пентил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, этил, 5-метилпиридин-2-ил, пропил, метил, циклопропил, (1-гидроксиметил-3-метилтио)пропил, (1-гидроксиметил)циклопентил, 1,1-диметилпропил, 3-этокси-3-оксопропил, 3-метоксипропил, циклобутил, 1-(оксоэтоксиметил)пиперидин-4-ил, 4-метоксициклогексил, 3,5-дигидроксициклогексил, 2-циклогексилэтил, (2-метилтиазол-5-ил)метил, имидазо[2,1-b]тиазол-6-илметил, 4-фенилбутил, 2-(4-аминофенил)этил, пиридин-3-ил, тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил и (1-гидроксиметил)бутил.

Другая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (I")

где R¹ означает алкил, более предпочтительно этил; R² выбирают из ряда: водород, алкил, арил, циклоалкил и гетероалкил (более предпочтительно метил или гидроксиалкил), и R³ означает гетероалкил или гетероциклил. Еще более предпочтительны соединения формулы (I"), значения которых определены выше, где R¹ и R² выбирают из группы заместителей, определенных выше, а R³ выбирают из ряда: (1-гидрокси-2-метил)проп-2-ил, 1-гидроксипентан-2-ил, (S)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (R)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (S)-2-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксиметилциклопентан-1-ил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-метокси-1-(2-метоксиэтил)пропил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил, (1-карбоксиэтил)пиперидин-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил и морфолинил. Наиболее предпочтительны соединения, в которых R¹ означает этил, R² означает метил и R³ означает (1-гидрокси-2-метил)проп-2-ил, 1-гидроксипентан-2-ил, (S)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (R)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил, (S)-2-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксиметилциклопентан-1-ил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-метокси-1-(2-метоксиэтил)пропил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил, (1-карбоксиэтил)пиперидин-4-ил, 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тирпиран-4-ил и морфолинил.

Еще одна группа предпочтительных соединений включает соединения формулы

где R¹ и R² имеют значения, определенные выше,

X означает -О-, -С(=O)-, -N(R^12a)- или -CH(R^12b)-;

R^12a