Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма

Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, представляющей собой многокомпонентную дозированную форму, содержащую компоненты в виде либо корпуса и пленочного средства, либо оболочки капсулы, соединительного элемента и пленочного средства, обе формы являются пригодными для перорального дозирования.

Известны различные типы фармацевтических дозированных форм для перорального дозирования. Хорошо известны фармацевтические капсулы, как правило, предназначенные для перорального дозирования. Такие капсулы, как правило, содержат стенку оболочки из фармацевтически приемлемого, например, заглатываемого перорально, полимерного материала, такого как желатин, хотя известны также и другие материалы для стенок капсулы, например полимеры на основе крахмала и целлюлозы. Такие капсулы, как правило, имеют мягкие стенки, изготавливаемые посредством получения пленки на матрице для капсулы, которой затем дают возможность для высыхания. Также известны капсулы с твердыми стенками, получаемые с помощью литья под давлением, см., например, патент США 4576284, патент США 4591475, патент США 4655840, патент США 4738724, патент США 4738817 и патент США 4790881 (все от Warner Lambert). Они описывают конкретные конструкции капсул, изготовленных из желатина, крахмала и других полимеров, и способы их изготовления посредством литья под давлением смесей гидрофильный полимер - вода. Патент США 4576284 конкретно описывает такие капсулы с колпачком, который закрывает капсулу и который формируется in situ на заполненной капсуле путем опрессовки. Патент США 4738724 описывает широкий набор форм и деталей жестких капсул.

Капсулы с множеством отделений, включая капсулы типа, где каждое отделение имеет отличающуюся от других характеристику высвобождения лекарственного средства или, например, содержит иное лекарственное вещество или препарат, также известны, например, в патентах США 4738724 (Warner-Lambert), 5672359 (University of Kentucky), 5443461 (Alza Corp.), в публикации Международной заявки WO 95/16438 (Cortecs Ltd.), в публикации Международной заявки WO 90/12567 (Helminthology Inst.), в патенте Германии DE-A-3727894, в патенте Бельгии 900950 (Warner Lambert), в патенте Франции 2524311, в патенте Нидерландов 7610038 (Tapanhony NV), в патенте Франции 28646 (Pluripharm), в патентах США 3228789 (Glassman), 3186910 (Glassman), среди прочего. Патент США 4738817 описывает капсулы с множеством отделений, с конструкцией, подобной конструкциям патента США 3228789 и патента США 3186910, изготовленные из желатина, пластифицированного водой.

Другой тип дозированной формы описывается в публикации Международной заявки WO 01/08666 (SmithKline Beecham), где дозированная форма содержит две или более оболочки капсул, соединенных вместе посредством соединительного элемента, имеющего деталь вставки, которая вводится в открытый край оболочки.

Хотя дозированная форма, раскрытая в публикации Международной заявки WO 01/08666 обеспечивает преимущества по сравнению с другими дозированными формами, известными из предшествующего уровня техники, например более высокую гибкость при производстве дозированных форм, адаптированных для конкретных потребностей пациентов, тем не менее остается потребность в альтернативах. В частности, остается потребность в дозированной форме, которая имеет простую конструкцию, является простой при производстве и которая может обеспечить желаемый профиль высвобождения лекарственных средств, например, заключающийся как в немедленном, так и замедленном высвобождении вещества лекарственного средства, в единой дозированной форме. В частности, целью настоящего изобретения является создание дозированной формы, которая является более простой при изготовлении, с использованием ультразвуковой сварки для соединения компонентов вместе. В дозированной форме, раскрытой в публикации Международной заявки WO 01/08666, для формирования ультразвукового сварного шва, как правило, необходимо передать ультразвуковую энергию по всей длине оболочки капсулы, чтобы приварить ее к соединительному элементу. Это может привести к возникновению проблем разрушения оболочки капсулы, требует использования ультразвукового излучателя с высокой мощностью и способностью к манипуляциям. Целью настоящего изобретения является создание дозированной формы, которая удовлетворяет этим требованиям.

В соответствии с настоящим изобретением предусматривается многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма, пригодная для удерживания вещества лекарственного средства, это вещество лекарственного средства может высвобождаться, обеспечивая контролируемый профиль высвобождения лекарственного средства в окружающей среде желудочно-кишечного тракта, включающая корпус, имеющий, по меньшей мере, одну полость, указанная полость имеет входное отверстие, и пленочное средство, соединенное с корпусом и перекрывающее входное отверстие.

Под "контролируемым высвобождением лекарственных средств" подразумевается, что лекарственное средство может высвобождаться из дозированной формы, обеспечивая определенный, заданный заранее профиль высвобождения лекарственного средства. Лекарственное средство может высвобождаться из дозированной формы с различными скоростями, в различные моменты времени после введения ее пациенту, или в различных местах, в желудочно-кишечной системе пациента. Например, дозированная форма может конструироваться для обеспечения быстрого высвобождения, немедленного высвобождения, модифицированного высвобождения, такого как пролонгированное, или импульсного высвобождения, например, немедленного первого импульса лекарственного средства, за которым следует с задержкой, в некоторый более поздний момент времени, второй импульс лекарственного средства. Предпочтительно дозированная форма обеспечивает импульсный профиль высвобождения, результирующийся в немедленном высвобождении части вещества лекарственного средства, содержащегося в ней, как правило, в пределах 15 минут после заглатывания дозированной формы, за которым следует последовательное или замедленное высвобождение другой части лекарственного средства, содержащегося в той же дозированной форме, осуществляющееся в некоторый более поздний момент времени, как правило, с задержкой до 4 часов. Обычно немедленное высвобождение имеет место в области желудка, в то время как замедленное высвобождение осуществляется в другой части желудочно-кишечного тракта, например в тонкой кишке или в других отделах кишечника.

Целесообразно, чтобы дозированная форма открывалась для высвобождения вещества лекарственного средства в среде желудочно-кишечного тракта. Способ, с помощью которого открывается дозированная форма, может включать один или несколько физических и/или химических процессов. Например, пленочные средства, корпус или соединение между двумя деталями, такое как сварной шов, может, при попадании в конкретную окружающую среду желудочно-кишечного тракта и/или после соответствующей временной задержки, сдвигаться или лопаться, высвобождая содержимое дозированной формы частично или полностью. Например, элементы, сваренные вместе, могут разделяться вследствие различного набухания при гидратировании этих элементов. Альтернативно, некоторый компонент дозированной формы, например пленочное средство, корпус, соединение между ними, может растворяться частично или полностью или разрушаться другим образом, высвобождая содержимое дозированной формы частично или полностью.

Целесообразно, чтобы дозированная форма по настоящему изобретению могла содержать множество полостей и/или множество пленочных средств.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения корпус содержит первую полость и вторую полость, первая и вторая полости имеют соответствующее первое и второе входные отверстия, и первое и второе пленочные средства, соединенные с корпусом и перекрывающие первое и второе входные отверстия.

Целесообразно, чтобы в этом первом варианте осуществления корпус мог иметь такую форму, чтобы определять первую и вторую полость в нем. Более конкретно, корпус может иметь основную стенку, имеющую верхнюю и нижнюю поверхность, первая полость определяется первой заградительной стенкой, простирающейся вверх (далее упоминается как направление 'вверх') от верхней поверхности основной стенки, заканчиваясь в виде бортика, определяющего первое входное отверстие, вторая полость определяется второй заградительной стенкой, простирающейся вниз (далее упоминается как направление 'вниз') от нижней поверхности основной стенки, заканчиваясь в виде бортика, определяющего второе входное отверстие. В таком варианте осуществления корпус может иметь в продольном сечении общую форму 'H' с первой и второй полостями, сформированными в двух противоположных углублениях между горизонтальной соединительной частью 'H' и боковыми сторонами 'H'. Под "общей формой 'H'" предполагается также охват других конфигураций корпуса подобной формы, которые приводят к возникновению полости или полостей на любой из сторон основной стенки, например, корпуса, содержащего форму сплющенного 'H' в сечении, где длина боковых сторон 'H' равна или короче, чем ширина соединительной части между боковыми сторонами. Термин "в форме 'H'" включает в себя формы с параллельными, искривленными, сходящимися или расходящимися боковыми сторонами. Целесообразно, чтобы отношение длина заградительных стенок : ширина основной стенки находилось в пределах от 3:1 до 1:5. Целесообразно, чтобы первое и второе пленочные средства соединялись с верхним и нижним бортиком, соответственно, заградительных стенок, чтобы тем самым перекрывать первое и второе входные отверстия.

Целесообразно, чтобы пленочные средства соединялись с соответствующими бортиками каждого входного отверстия и служили для перекрывания входных отверстий, тем самым, герметизируя каждую полость, делая возможным удержание в ней вещества лекарственного средства и любого другого желаемого материала, например фармацевтически приемлемого носителя.

Первое и/или второе пленочные средства могут формировать выпуклый блистер по отношению к соответствующей первой и/или второй полости. Первое и/или второе пленочные средства могут формировать, по существу, плоскую поверхность по отношению к первой и/или второй полости. Предпочтительно пленочные средства являются, по существу, плоскими и могут соединяться соответственно с плоской, по существу, частью корпуса, например, бортиком заградительной стенки, тем самым облегчая хорошее уплотнение между составляющими элементами.

В этом первом варианте осуществления корпус может изготавливаться из инертного полимера, то есть такого, который не растворяется в среде желудочно-кишечного тракта (GI), например который проходит через GI тракт. Предпочтительно корпус изготавливается из полимера с замедленным высвобождением, который остается, по существу, неповрежденным, например нерастворенным, до тех пор пока корпус не достигает кишечника, или полимера с импульсным высвобождением. Первое и второе пленочные средства могут независимо содержать полимер с немедленным высвобождением или с замедленным или импульсным высвобождением, например, оба они могут содержать полимер с немедленным высвобождением или оба могут содержать полимер с замедленным высвобождением, или один может представлять собой полимер с немедленным высвобождением, а другой - полимер с замедленным высвобождением.

Во втором варианте осуществления корпус может содержать основную стенку, имеющую верхнюю поверхность, первая и вторая полости находятся рядом друг с другом и определяются заградительными стенками, простирающимися вверх от верхней поверхности основной стенки, заградительные стенки заканчиваются в виде общего бортика, определяющего соответствующие первое и второе входные отверстия. Целесообразно, чтобы расположенные рядом друг с другом первая и вторая полости и их входные отверстия отделялись одно от другого посредством разделительной стенки, проходящей поперек всей основной стенки и соединяющейся с общей заградительной стенкой. Предпочтительно основная стенка является в целом плоской, и заградительная стенка и разделительная стенка располагаются в целом перпендикулярно верхней поверхности основной стенки. Первое и второе пленочные средства могут соединяться с корпусом, перекрывая как первое, так и второе входные отверстия первой и второй полостей соответственно. Целесообразно, чтобы первое и второе пленочные средства соединялись с бортиком входных отверстий.

В альтернативном втором варианте осуществления, включающем в себя первый корпус и необязательный второй корпус, первое пленочное средство может перекрывать входное отверстие первой полости, а вторая полость может перекрываться вторым пленочным средством или вторым корпусом, соединенным с первым корпусом. Целесообразно, чтобы первое пленочное средство могло соединяться с бортиком входного отверстия первой полости, а второе пленочное средство или второй корпус (когда он имеется) могло соединяться с наружной заградительной стенкой, простирающейся вверх от верхней поверхности основной стенки первого корпуса.

В другой альтернативе второго варианта осуществления основная стенка может иметь ослабленную часть, так что высвобождение вещества лекарственного средства, содержащегося в первой полости, рядом с ослабленной частью, может осуществляться раньше, чем высвобождается лекарственное средство из второй полости, которая не содержит основания, имеющего ослабленную часть. Предпочтительно второй вариант осуществления делает возможным заполнение лекарственным средством дозированной формы при одностадийной операции.

В третьем варианте осуществления корпус определяет полость, имеющую продольное направление по глубине, и пленочные средства представляют собой первое и второе пленочные средства, отделенные друг от друга в продольном направлении таким образом, чтобы они определяли полость между первым и вторым пленочными средствами, и/или между первым или вторым пленочными средствами и основной стенкой. Целесообразно, чтобы дозированная форма этого варианта осуществления имела, по существу, форму ванны. Например, дозированная форма может содержать корпус с основной стенкой, имеющей верхнюю поверхность, и заградительной стенкой, простирающейся в продольном направлении вверх от нее, заканчиваясь в виде бортика, определяющего входное отверстие. В этом варианте осуществления одна полость располагается в целом над другой. Например, входное отверстие может перекрываться первым пленочным средством, а второе пленочное средство может располагаться под указанным первым пленочным средством, определяя верхнее отделение между первым пленочным средством и вторым пленочным средством. Например, как первое, так и второе пленочные средства могут соединяться с бортиком заградительной стенки в одной и той же области. Например, первое пленочное средство может находиться поверх второго пленочного средства, в контакте со вторым пленочным средством и соединенное со вторым пленочным средством. Альтернативно, например, первое пленочное средство может соединяться с бортиком заградительной стенки, в то время как второе пленочное средство является удаленным в продольном направлении, вниз, от первого пленочного средства, например, второе пленочное средство может соединяться с заградительной стенкой в промежутке между бортиком и основной стенкой, так что второе пленочное средство является промежуточным между первым пленочным средством и основной стенкой, например, менее чем на 50%, по глубине, или более чем на 50%, по глубине, вниз. В третьем варианте осуществления первое пленочное средство может быть, по существу, плоским или представлять собой выпуклый блистер по отношению ко второму пленочному средству. Кроме того, заградительная стенка может иметь выступ для размещения первого и/или второго пленочных средств. Например, если второе пленочное средство соединяется с заградительной стенкой в промежутке между первым пленочным средством и основной стенкой, выступ может предусматриваться в промежутке между первым пленочным средством и бортиком, и основной стенкой.

В четвертом варианте осуществления предусматривается первый корпус, содержащий первую полость, имеющую входное отверстие, и второй корпус, содержащий вторую полость, имеющую входное отверстие, эти корпуса соединяются друг с другом вокруг соответствующих бортиков каждого входного отверстия, и пленочное средство отделяет первую полость от второй полости. Целесообразно, чтобы первый и второй корпус могли располагаться с размещением входных отверстий напротив друг друга, то есть с одним входным отверстием, направленным вверх, а другим, направленным вниз. Одно и то же пленочное средство может перекрывать оба входных отверстия, или каждое входное отверстие может перекрываться с помощью соответствующего пленочного средства. Целесообразно, чтобы каждая полость содержала вещество лекарственного средства, как описано ранее. В одном из вариантов осуществления пленочное средство и один корпус могут содержать материал для осуществления замедленного высвобождения, а другой корпус может содержать материал для осуществления немедленного высвобождения. Такой вариант осуществления, как этот, предусматривает дозированную форму, имеющую модифицированные характеристики высвобождения.

Дозированная форма этого четвертого варианта осуществления может содержать первый корпус, который содержит первую оболочку капсулы, определяющую первую полость, например, по существу, цилиндрическую оболочку капсулы, имеющую первое входное отверстие и противоположный закрытый конец, второй корпус может содержать крышку для первого входного отверстия, и второй корпус может определять вторую полость, имеющую второе входное отверстие, направленное к закрытому концу первого корпуса, когда второй корпус находится на своем месте, в качестве крышки, и второе входное отверстие перекрывается с помощью пленочного средства, так что пленочное средство находится между первой и второй полостями. Второй корпус может вставляться в виде соединения штекер-гнездо в первое входное отверстие.

Такой второй корпус может содержать одну или несколько, предпочтительно одну, вторую полость.

Такая дозированная форма может, кроме того, включать вторую оболочку капсулы, определяющую дополнительную полость, например, по существу, цилиндрическую оболочку капсулы, имеющую дополнительное входное отверстие и противоположный закрытый конец, и второй корпус также может содержать крышку для этого дополнительного входного отверстия этой второй оболочки капсулы. Второй корпус может вставляться, в виде соединения штекер - гнездо, в дополнительное входное отверстие.

Например, второй корпус может иметь первую поверхность, которая, когда второй корпус находится на своем месте, в качестве крышки для первой оболочки капсулы направлена на закрытый конец первой оболочки капсулы, а вторая полость формируется в первой поверхности, и противоположная поверхность, которая, когда второй корпус находится на своем месте, в качестве крышки для первой оболочки капсулы направлена на закрытый конец второй оболочки капсулы.

Следовательно, такая дозированная форма этого четвертого варианта осуществления может иметь линейную компоновку, состоящую из

первой оболочки капсулы, определяющей первую полость и имеющей первое входное отверстие,

второго корпуса, установленного в виде соединения штекер - гнездо в первом входном отверстии, при этом второй корпус имеет вторую полость со вторым входным отверстием, которое перекрывается с помощью пленочного средства, так что, когда второй корпус устанавливается, таким образом, в первом входном отверстии, пленочное средство находится между первой и второй полостями,

и дополнительной оболочки капсулы, определяющей дополнительную полость и имеющей дополнительное входное отверстие, в которое второй корпус вставляется в виде соединения штекер - гнездо.

Как правило, стенки таких первой и дополнительной оболочек капсул могут иметь толщину 0,2-1,0 мм, предпочтительно 0,3-0,5 мм.

Целесообразно, чтобы такие первая и вторая оболочки капсул были слегка сужающимися, будучи более узкими на их закрытых концах, чем на их входных отверстиях, для того, чтобы облегчить их извлечение из формы во время изготовления. Целесообразно, чтобы входные отверстия первой и второй оболочек капсул могли быть ограничены бортиком, и второй корпус мог быть сцепленным с одной или обоими этими первым и/или вторым входными отверстиями в виде соединения штекер - гнездо. Целесообразно, чтобы второй корпус мог присоединяться, например привариваться по месту, в качестве крышки во входном отверстии (отверстиях) оболочки (оболочек) капсулы, например, с использованием ультразвуковой сварки. Например, дозированная форма может иметь конструкцию, в целом подобную той, которая описана на фиг.6A-6C публикации Международной заявки WO 01/08666 и в соответствующем описании, со вторым корпусом, содержащим "соединительный элемент" между двумя оболочками капсул. Целесообразно, чтобы второе входное отверстие могло быть ограничено бортиком, и пленочное средство могло присоединяться, например привариваться по месту, вокруг второго входного отверстия, например, с использованием ультразвуковой сварки.

В этих последних описанных дозированных формах четвертого варианта осуществления оболочка капсулы может изготавливаться из полимера с немедленным или с замедленным/импульсным высвобождением. Если имеются две оболочки капсул, обе могут быть с немедленным высвобождением, обе могут быть с замедленным/импульсным высвобождением или одна может быть с немедленным высвобождением, а одна с замедленным высвобождением. Пленочные средства, перекрывающие второе входное отверстие, могут представлять собой полимер с немедленным или с замедленным/импульсным высвобождением. Например, первая и дополнительные оболочки капсулы и пленочное средство могут содержать полимер с немедленным высвобождением, и первая и вторая полости могут заключать в себе соответствующие вещества лекарственных средств, предназначенные для немедленного высвобождения, но которые лучше всего держать по отдельности до высвобождения.

Преимущественно настоящее изобретение может обеспечить дозированные формы любой желаемой конфигурации. Например, дозированная форма может быть, по существу, цилиндрической, что включает формы, которые имеют круглое, овальное или сплюснутое круглое сечение поперек продольной оси, и формы, которые имеют параллельные или сужающиеся боковые стенки, например, конфигурации с боковыми стенками, которые сужаются конически, что включает как истинные конусы, то есть конусы с прямыми боковыми стенками, так и конусы с искривленными боковыми стенками, по меньшей мере, на части их протяженности. Дозированные формы, которые являются, по существу, удлиненными или округлыми, если смотреть в сечении поперек продольной оси, но являются короткими в своем продольном направлении, по отношению к их размеру по поперечному сечению, могут напоминать соответственно капсулы или таблетки. Дозированные формы, которые напоминают таблетки, являются предпочтительными, например, сплющенные в продольном направлении цилиндры, сплющенные сфероиды или сплющенные эллипсоиды.

Пленочные средства по настоящему изобретению могут быть изготовлены с помощью ряда способов, например с помощью способа экструзии из расплава, налива растворителя или формирования под давлением, с получением соответственно непрерывного листа/слоя или ряда отдельных частей пленки. Предпочтительно пленочные средства имеют форму листа/слоя, который может разрезаться по размерам для совмещения с соответствующим корпусом. Пленочные средства также могут объединяться с формированием многослойных ламинированных конструкций пленочных средств, в которых различные полимерные пленки соединяются с получением слоя типа сэндвича, с увеличением функциональности, по сравнению с однослойными пленками. Целесообразно, чтобы толщина пленочных средств находилась в пределах 20-300 микрон, предпочтительно 25-100 микрон.

Корпус в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлен способом литья под давлением, который делает возможным прецизионное изготовление корпуса. Пригодные для использования технологии литья под давлением известны, например, в области производства малых компонентов из пластиков. Такие способы, как те, которые описаны в Cuff. G. и Raouf. F., Pharmaceutical Technology, июнь 1998, с.96-106, могут использоваться для производства деталей корпусов. Как следствие, настоящее изобретение также предусматривает способ формования, например способ литья под давлением или прессования порошка, где деталь корпуса дозированной формы изготавливается в матрице пресс-формы. Предпочтительно способ формования представляет собой горячий способ. Настоящее изобретение также предусматривает форму или матрицу, пригодную для использования в способе формования. Такая форма или матрица может иметь полость для отливки, соответствующую форме корпуса. Формы могут изготавливаться с помощью известных способов гравировки металлов, таких как искровая эрозия, и, как правило, является предпочтительным использование форм, изготовленных из фармацевтически приемлемых металлов, например сталей типа, известного для использования в матрицах для прессования таблеток.

В собранной вместе дозированной форме по настоящему изобретению элементы компонентов дозированной формы, а именно пленочные средства и корпус, могут соединяться вместе, например, с помощью сварки, такой как термическая сварка, ультразвуковая сварка, индуктивная сварка или сварка адгезивом (например, отверждаемыми адгезивами, такими как УФ-отверждаемые адгезивы). Термическая сварка может достигаться, например, посредством приведения пленочного средства и корпуса в тесный контакт и приложения локального нагрева, создаваемого, например, посредством направления лазерного луча или тонкой струи горячего газа, например азота, в область, где пленочное средство и корпус находятся в контакте. При термической, индуктивной и ультразвуковой сварке, как правило, осуществляется локальное слияние вместе материалов соседних деталей дозированной формы, которые находятся в контакте, и при последующем отверждении материалов формируется связь между соседними деталями. Адгезивная сварка может достигаться посредством нанесения адгезива, по меньшей мере, на одну деталь дозированной формы, которая, когда дозированная форма собирается вместе, находится в контакте с другой деталью, а затем посредством осуществления отверждения адгезива или предоставления возможности для этого.

Многокомпонентная дозированная форма по настоящему изобретению является особенно пригодной для изготовления с использованием ультразвуковой сварки. Ультразвуковая сварка представляет собой известную технологию, включающую использование энергии звука высокой частоты для размягчения или плавления термопластичного материала на участке, где требуется соединение с этим материалом. Общее описание ультразвуковой сварки можно найти, например, в публикации "Ultrasonic Welding of Thermoplastics" (TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB (1997)). Элементы, которые должны соединяться вместе, удерживаются вместе под давлением, а затем подвергаются ультразвуковым вибрациям, обычно на частоте 20-40 кГц. Реальный механизм, ответственный за генерацию тепла на участке соединения не вполне понятен. Машина для ультразвуковой сварки включает пять главных компонентов, представляющих собой источник питания, систему управления, сварочную головку, крепление для удерживания деталей, которые должны свариваться, и системы для приложения требуемого давления. Источник питания преобразует электричество сети в электрическую энергию высокой частоты, которая приводит в действие преобразователь, например пьезоэлектрический преобразователь, который преобразует электрическую энергию, например, от сетевого источника, в механическую, то есть ультразвуковую энергию. Между преобразователем и деталями, которые должны свариваться, располагается система усилителя и рупора, которая обычно представляет собой металлический компонент, который служит для усиления ультразвуковых волн (бустерный рупор), передачи сжимающего давления и подвода звуковой энергии к элементам, которые должны свариваться (сонотрод или сварочный рупор). Для успешной ультразвуковой сварки важными являются тщательное конструирование деталей, которые должны свариваться, и установка сварочного оборудования. Бортик входного отверстия может иметь профиль, облегчающий формирование шва ультразвуковой сварки.

Специалисту в данной области будет понятно, как именно входное отверстие полости может быть изготовлено с размером и профилем, пригодными для облегчения сварки пленочного средства с бортиком, для перекрывания входного отверстия. Один из соответствующих профилей бортика входного отверстия, для облегчения ультразвукового приваривания пленочного средства к нему, включает бортик в форме направленной вверх в целом плоской поверхности, в целом перпендикулярной направлению основания полости. Необязательно такая поверхность может быть окружена кольцевым ребром, например небольшой, простирающейся вверх стенкой по наружной периферии бортика. Пленочное средство может помещаться поверх такой поверхности, с одной стороной пленки в контакте с поверхностью, и посредством приложения ультразвукового рупора к пленочному средству на противоположной стороне пленки может формироваться сварочный шов. Могут присутствовать одно или несколько небольших простирающихся вверх ребер на поверхности, которые могут сплющиваться при приложении рупора при сварке. В дополнение к этому или альтернативно бортик может иметь углубление, такое как бороздка в нем, в которое могут входить пленочные средства, например, их край. Альтернативно, бортик может быть плоским, и ультразвуковой рупор может иметь одно или несколько небольших простирающихся вверх ребер на поверхности, действующих на пленку, для фокусирования звуковой энергии в конкретной точке или точках, для достижения сваривания двух компонентов. Предпочтительно использование ультразвукового рупора, который может как формировать сварной шов, так и вырезать пленочное средство соответствующего размера и формы, которые соответствуют входному отверстию и его бортику.

Пленочное средство и корпус дозированной формы по настоящему изобретению изготавливаются из материалов, имеющих конкретные физико-химические характеристики, для достижения желаемого профиля высвобождения. Пленочное средство и корпус могут состоять из материала, разработанного для обеспечения быстрого растворения, немедленного растворения и/или модифицированного растворения, например замедленного растворения, чтобы соответствовать характеристикам замедленного высвобождения или импульсного высвобождения и их сочетаний. Например, в варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением, например в первом варианте осуществления, описанном здесь, первое пленочное средство может разрабатываться для обеспечения быстрого или немедленного растворения, а второе пленочное средство может обеспечивать модифицированное растворение, например, характеристики замедленного высвобождения или импульсного высвобождения. В альтернативной системе первого варианта осуществления первое пленочное средство может разрабатываться для обеспечения быстрого или немедленного растворения, а корпус может конструироваться для обеспечения модифицированного растворения. В альтернативном варианте осуществления, например во втором варианте осуществления, пленочное средство может разрабатываться для обеспечения модифицированного растворения, а корпус, например, вблизи ослабленной части может обеспечивать быстрое или непосредственное растворение.

Пригодные для использования материалы, для обеспечения желаемого профиля высвобождения, включают фармацевтически приемлемые полимеры и их смеси, которые могут изготавливаться литьем под давлением с формированием корпуса, такого как оболочка капсулы или соединительный элемент, а также могут изготавливаться в виде тонких пленок для получения пленочных средств дозированной формы. Если составляющие элементы дозированной формы, например корпус и пленочное средство, должны свариваться вместе, например, с помощью ультразвуковой сварки, тогда предпочтительно для соответствующих деталей, которые должны свариваться, выбираются полимеры или их смеси которые, являются совместимыми, для облегчения формирования сварочного шва. Например, полимер каждого из таких компонентов может смешиваться с полимером, общим для них, для облегчения их сварки.

Для целей настоящего изобретения репрезентативные примеры полимеров, пригодных для литья под давлением или формирования пленки в многокомпонентных дозированных формах и для использования в фармацевтических применениях, включают, но не ограничиваются только ими, полиэтиленоксиды (PEO), полиэтиленгликоли (PEG), смеси PEG и PEO, поливиниловый спирт (PVA), поливинилацетат, повидон (поливинилпирролидон), производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), например, такие, которые продаются под торговым наименованием Klucel, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы, некристаллическая целлюлоза, крахмал и его производные, такие как гидроксиэтилкрахмал, крахмал гликолят натрия, природные полимеры (такие как полисахариды, подобные смолам пуллулана, каррагенана, ксантана, хитозана или агара), полиакрилаты и поли(мет)акрилаты и их производные, такие как семейство полимеров Eudragit, доступных от Roehm Pharma, поли(альфа-гидроксикислоты) и их сополимеры, такие как поли(капролактон), поли(лактид-со-гликолид), поли(альфа-аминокислоты) и их сополимеры, полигликолизированные глицериды (такие как Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/02, Gelucire® 50/13 и Gelucire® 53/10), карбоксивиниловые полимеры (такие как Carbopols) и сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена (такие как Poloxamer 188™); их сочетания или смеси.

Также потенциально пригодными для использования в настоящем изобретении являются полимеры - сложные поли(ортоэфиры), полифосфазены, сложные поли(фосфоэфиры) и полиангидриды, их сочетания или смеси.

В дополнение к этому гиалуроновая кислота, альгинаты, каррагенан, коллаген, желатин и альбумин также могут быть пригодными для формирования под давлением по настоящему изобретению либо сами по себе, либо в сочетании с другой полимерной смесью. Следует отметить, что конечный выбор полимеров, если они не одобрены предварительно директивными органами в мире, находятся в категории материалов, в целом считающихся безопасными (GRAS).

Особенно пригодные для использования полимеры по настоящему изобретению представляют собой такие, которые предпочтительно растворяются или разрушаются в определенной точке или области пищеварительного тракта.

Например, полимер может растворяться или дезинтегрироваться в окружающей среде, в верхней части пищеварительного тракта или в желудке, и, таким образом, определяться как полимер "с немедленным" высвобождением, например, растворяющийся или дезинтегрирующийся в пределах примерно 1 часа, например в пределах примерно 30 минут, после перорального введения. Например, полимер может растворяться или дезинтегрироваться в окружающей среде нижнего пищеварительного тракта, например в кишечнике, и, таким образом, определяется как полимер "с замедленным" или "импульсным" высвобождением, например, по существу, не высвобождающий никакого медикамента, содержащегося в нем, до тех пор, пока полимер не достигнет кишечника. Такие полимеры включают известные полимеры на основе акриловой и/или метакриловой кислоты, которые растворимы в текучих средах кишечника, например полимеры серии Eudragit, производимые Roehm GmbH в Германии. Примеры полимеров Eudragit включают Eudragit E, например Eudragit E100, который предпочтительно растворяется в кислотных, на