Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства

Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики воспалительного состояния органа, содержащего жидкость, имеющего естественное наружное отверстие, такого как вымя молочных животных или ухо индивидуума. Настоящее изобретение также относится к диспергируемой фармацевтической композиции, подходящей для инфузии в орган, в соответствии со способом по данному изобретению и к способу получения такой композиции.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мастит представляет собой воспаление молочной железы молочных животных, например молочных коров, наиболее часто вызывается бактериальной инфекцией. Бактерии попадают через сосковый проток животного и могут вызвать острый мастит с клиническим или субклиническим течением. Зарегистрировано свыше 135 организмов, вызывающих мастит жвачных животных. Три основные группы патогенов представляют собой грамположительные кокки, грамотрицательные палочки и грамположительные палочки. Гигиена, факторы окружающей среды и метаболические нарушения, возникающие из-за высокого надоя молока, объединяются, создавая благоприятные условия для возникновения мастита. Повышенное количество соматических клеток, ассоциированных с маститом, положительно коррелирует с инфекцией и отрицательно коррелирует с продукцией молока. Зачастую инфицированную корову необходимо изолировать из стада и «сдаивать». Мастит часто поражает корову на протяжении всей жизни, если заболевание не лечат должным образом. Процент заражения составляет в среднем от 10 до 30% коров в обычном стаде, убытки составляют от $185 до $250 на корову в год. Мастит жвачных животных наносит наибольший экономически ущерб молочной промышленности, убытки только в Соединенных Штатах оценивают в два миллиарда долларов ежегодно. Основной ущерб происходит вследствие снижения продукции молока.

Для лечения мастита можно использовать длительную противовоспалительную терапию, поскольку воспаление и лейкоцитоз, возникающие в результате колиформного мастита, часто сохраняются после того, как бактерии не выявляют в железе.

Для лечения мастита у молочных животных хорошо известно интрамаммарное введение диспергируемых композиций, содержащих антибактериальное средство. Некоторые композиции, подходящие для такого введения, получают в виде составов на масляной основе.

В патенте США № 3636194, Parizeau, описана композиция для лечения мастита путем интрамаммарной инфузии, содержащая антибиотик, растительное масло, спирторастворимую фракцию природного лецитина фосфолипидного вещества, способствующего дисперсии масла в молоке, фосфолипид выбран из группы, включающей фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин и их смеси и присутствует в количестве по меньшей мере 0,25% в указанном масле. Указано, что такие композиции быстро диспергируют в молоко и быстро выдаиваются.

В британской патентной заявке № 1181527 описана композиция для лечения мастита, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемую масляную основу, указанная композиция, содержащая фосфолипидное вещество, по существу полностью состоит из спирторастворимого вещества, ускоряющего дисперсию этой композиции в молоке.

В европейской патентной заявке № 0222712 описана композиция, содержащая одно или несколько противомикробных средств, диспергированных в масле, которое состоит из смеси триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислот вместе с полиоксиэтиленированным цетиловым спиртом и стеариловым спиртом, и находящихся в масляной среде минерального, растительного, синтетического или смешанного экстрактов. Указывается, что такие композиции активно высвобождают противомикробное средство в вымя, усиливая его биологическое действие и сокращая время его выдаивания.

Для лечения мастита также предлагалось применение противовоспалительных средств.

В патенте США № 5756529, Isakson & Talley, описан способ применения пиразолилбензолсульфонамидных соединений для лечения воспаления у стадных животных. В нем указано, что такие композиции эффективны для лечения боли, лихорадки, заболевания суставов, травматического повреждения, артрита, миозита, тендинита, лошадиных колик, мастита, перитонита, состояний кожи, ожогов, гингивита, гиперчувствительности, конъюнктивита, воспаления уха, отека и ишемии миокарда.

В международной патентной публикации WO 02/22107 описаны композиции, содержащие одно или несколько биоактивных средств в жидком носителе, модифицированных таким образом, чтобы повысить содержание уровня продуктов окисления, где указанные биоактивные средства включают в себя противоинфекционные средства, противоопухолевые, иммуномодуляторы, жаропонижающие средства, анальгетики и противовоспалительные средства (например, ингибиторы COX-2). Такие композиции можно вводить парентерально (например, подкожно, интрамаммарно, внутривенно, внутрибрюшинно или внутримышечно), местно, интравагинально, перорально или ректально.

В международной патентной публикации WO 02/006865 описано одно или несколько биоактивных веществ в неводном носителе, где активность водной композиции устанавливали примерно от 0,2 примерно до 0,5. Предлагались парентеральный, местный, пероральный, интравагинальный, ректальный и интрамаммарный пути введения. Перечисленные биоактивные средства включают в себя противоинфекционные, противоопухолевые средства, иммуномодуляторы, жаропонижающие средства, анальгетики и противовоспалительные средства (например, ингибиторы COX-2).

В международной патентной публикации WO 99/20259 описано сочетание тиамфеникола и диклофенака для применения в ветеринарии для лечения инфекций, сопровождающихся воспалительными состояниями.

В международной патентной публикации WO 01/60409 описана композиция в виде пасты, содержащая терапевтический агент, коллоидальную двуокись кремния, модификатор вязкости и гидрофильный носитель, где терапевтический агент выбран из инсектицидов, препаратов для уничтожения клещей, паразитов, антибиотиков, усилителей роста, растворимых в масле нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), авермектинов, мильбемицинов, нордулиспроевой кислоты, эстрогенов, прогестинов, фенилпиразолов, замещенных пиридилметилпроизводных и ингибиторов COX-2. Для композиции в виде пасты предусмотрены пероральный, местный, кожный и подкожный пути введения. Указано, что такие композиции применяются в ветеринарии при лечении заболеваний, таких как пневмония, мастит, метрит, ринит и бронхит.

В публикации патентной заявки США № 2002/0032228 описано применение соединения, содержащего гетероцикл, например дифенилгетероциклического производного, для лечения диспептических заболеваний, судорожного кашля, сибирской язвы, сокращения гладкой мускулатуры и мастита. В качестве предпочтительных дифенилгетероциклических производных указаны целекоксиб и рофекоксиб.

Буклет по продукции Labrafil (Notice OL 0050/5-е издание) от Gattefosse Corporation содержит выдержку из тезисов Valette (1957), в которых рассматривается действие Labrafil™ M-1944CS в наружном слуховом проходе. В тех же тезисах описывается экспериментальное введение инъекционного Labrafil™ M-1944CS, смешанного с генциановым фиолетовым, в сосок молочной железы коровы. Было показано, что Labrafil™ увлажнял всю поверхность участка паренхиматозной ткани молочной железы и достигал ретромаммарного ганглия.

В двух статьях Gao et al. (1995) в Pharmaceutical Research 12(6), 857-868, «Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable и injectable gel formulations: in vitro evaluation» и «Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable и injectable gel formulations: in vivo evaluation» описано получение гелей, содержащих левоноргестрел, Labrafil™ M-1944CS и глицерилпальмитостеарат.

Заболевания уха занимают второе место после общих простудных заболеваний как наиболее часто встречающихся заболеваний у детей в Соединенных Штатах. Большинство заболеваний уха является результатом болевой воспалительной реакции на инфекции, аллергические реакции или травму уха. Инфекция уха может быть бактериального, грибкового или вирусного происхождения, но установление точной этиологии не целесообразно, поскольку организм, вызывающий заболевание, как правило, трудно выделить и культивировать. Воспаление наружного уха (инфекции наружного уха), воспаление среднего уха (инфекции среднего уха) и оторея (отит среднего уха с прободением барабанной перепонки, вызывающим экссудацию) являются наиболее распространенными заболеваниями уха.

Наружный отит, вовлекающий в патологический процесс участок наружного уха - наружный слуховой проход, является частным отологическим заболеванием, встречающимся, как правило, в жаркую влажную погоду и в пять раз чаще у пловцов. На начальной стадии симптомы включают в себя зуд и боль в наружном слуховом проходе и болезненность при надавливании вокруг наружного слухового канала при натяжении мочки уха или движении челюсти. В развернутой стадии происходит нагноение наружного слухового прохода и может ухудшаться слух. Свыше 90% случаев наружного отита происходит вследствие бактериальных и грибковых инфекций.

Патологические состояния могут возникать и могут быть вызваны изменениями поверхностного натяжения на границе раздела воздух/жидкость поверхностей ткани, особенно эпителиальных поверхностных тканей. Наружный слуховой канал выстлан эпителием. Выделение серы, в нормальных условиях секретируемой эпителиальной выстилкой ткани наружного слухового канала, обеспечивает там очень высокое поверхностное натяжение. Побочные продукты воспаления могут дополнительно повышать такое поверхностное натяжение. Повышенное поверхностное натяжение является как важный симптомом, так и важным фактором лечения отита. Кроме того, даже в отсутствие перекрытия канала повышенное поверхностное натяжение, характерное для эпителиального слоя наружного слухового канала, препятствует равномерному и/или эффективному введению лекарственных средств.

Раньше наружный отит лечили местным нанесением лекарственных средств, проявляющих противомикробную активность, а также противовоспалительное действие. Широкий спектр эффективных при местном применении суспензий ушных антибиотиков, содержащих антибактериальные средства, например неомицин сульфат, колистин сульфат, полимиксин В или их сочетания, все широкого спектра действия, использовали для уничтожения бактерий, вызывающих заболевание. Противогрибковые средства местного действия, например нистатин и клотримазол, использовали для устранения причин грибного заболевания. Кроме того, противовирусное средство ацикловир использовали для лечения вирусного наружного отита, в том числе опоясывающего герпеса.

Противовоспалительные средства, включающие в себя, например, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат и дексаметазона фосфат натрия, которые часто включены в состав суспензий для местного действия, описанных выше, использовали для контроля за воспалительным процессом при наружном отите. Наиболее часто для воздействия на причину, например на бактериальную инфекцию, а также и сам воспалительный процесс используют сочетания противомикробных и противовирусных средств. Наиболее часто их вводят в виде суспензий в форме капель для местного нанесения на пораженное ухо. Для усиления и обеспечения более равномерной доставки таких лекарственных средств к эпителиальной выстилке наружного слухового прохода тампон, изготовленный из абсорбирующего материала, такого как хлопок, используют для доставки суспензии в ушной проход. Однако из-за наличия экссудата при гнойных формах наружного отита, наличия серных пробок фактически при всех воспалительных состояниях высокое поверхностное натяжение препятствует равномерному распределению таких лекарственных средств по всей площади наружного слухового канала.

Наиболее часто встречающееся заболевание уха - средний отит является основной причиной потери слуха в Соединенных Штатах и является наиболее значимым фактором, препятствующим трудоспособности, обучению в детском возрасте. Смотри Estrada (1997), Infect. Med. 14(3), 239-244. Свыше 35 процентов посещений педиатров в детском возрасте каждый год связано с отитом и составляет более $3,5 миллиардов расходов на медицинские услуги ежегодно в США.

В процессе среднего отита относительно высокое поверхностное натяжение на границе раздела воздух/жидкость эпителиальной выстилки просвета слухового прохода повышает давление, необходимое для его открытия.

Обычно инфекционные заболевания уха, такие как средний отит, лечат курсом антибактериальной терапии. Смотри The Merck Manual, 17 издание (1999), Раздел 7, Глава 84. Системное введение антибиотиков в большинстве случаев требует высоких начальных доз и значительного периода времени для достижения терапевтических уровней в ухе. Системное введение лекарственных средств парентеральным или пероральным путями, в конечном счете достигающих евстахиевой трубы и среднего уха, может иметь неблагоприятные системные эффекты и, наиболее важно, не очень эффективно для доставки концентрированной дозы назначаемых лекарственных средств, где они действительно необходимы, непосредственно в целевые ткани. В то же время непосредственное нанесение лекарственного средства осложнено анатомией герметичной камеры среднего уха.

Сочетание противобактериальных и противовоспалительных средств, полученных вместе с фармацевтически приемлемым носителем, были предложены для местного нанесения на ухо в различных патентах и публикациях, в том числе тех, которые отдельно приведены ниже:

патент США № 6395746, Cagleet al,

патент США № 6440964, Cagle et al,

патент США № 6509327, Cagle et al,

патент США № 5679665, Bergamini etal,

патент США № 5965549, Purwar & Goldman,

публикация патентной заявки США № 2001/0049366,

публикация патентной заявки США № 2002/0142999,

публикация патентной заявки США № 2002/0044920, в которых описывается лечение иммунно-опосредованных заболеваний ушей путем введения антагониста TNF и ингибитора синтеза пиримидина вместе со стероидным противовоспалительным соединением (например, НПВП или ингибитором COX-2), цитотоксическим соединением, противоопухолевым метаболитом или вторичным противоревматическим агентом.

В публикации патентной заявки США № 2002/0076383 описано введение композиции в виде аэрозоля через наружный слуховой канал, композиция содержит липидное поверхностно-активное вещество в количестве, эффективном для снижения поверхностного натяжения на границе раздела воздух/жидкость выстилки эпителиальной ткани, лиофилизирующую добавку и пропеллент, где лиофилизирующая добавка выбрана из группы, включающей липиды, стеролы, жирные кислоты, эфиры холестерина, фосфолипиды, углеводы и белки, все в виде порошка. Было указано, что такая композиция улучшает проходимость наружного слухового канала, обеспечивая защиту от возникновения наружного отита.

В публикации патентной заявки США № 2002/0064503 описано введение композиции в виде аэрозоля через наружные дыхательные пути, где композиция содержит липидное поверхностно-активное вещество в количестве, эффективном для снижения поверхностного натяжения на границе раздела воздух/жидкость выстилки эпителиальной ткани, и лиофилизирующую добавку, выбранную из группы, включающей стеролы, липиды, жирные кислоты, эфиры холестерина, фосфолипиды, углеводы и белки, все в виде порошка. Было указано, что такая композиция улучшает проходимость и уравновешивает давление в просвете евстахиевой трубы.

Ушные капли рассматривались как тип лекарственной формы для селективных COX-2 ингибиторов, например, в патентах и публикациях, отдельно приведенных ниже:

патентная заявка США № 2001/0041726,

патентная заявка США № 2001/0053764,

патентная заявка США № 2002/0010146,

патентная заявка США № 2002/0013318,

патент США № 6,307,047 на имя Black et al..

патент США № 6,329,526 на имя Adams et al.

Все патенты и публикации, приведенные выше, включены здесь в качестве ссылки.

Несмотря на недавние успехи, сделанные в понимании причин заболеваний уха, для них до сих пор не существует способов профилактики и они трудно поддаются эффективному лечению. Следовательно, необходимы эффективные способы и композиции для профилактики и лечения заболеваний уха и связанных с ними осложнений.

Для лечения или профилактики мастита у молочных животных чаще всего используются упаковочные контейнеры и устройства для доставки композиций, предназначенные для интрамаммарного ведения, а также и для композиций, вводимых в ухо для лечения заболеваний уха, сделанные из пластмасс, проницаемых для кислорода, например полиэтилена, полипропилена и тому подобного и их смесей. Применение кислородопроницаемых упаковочных контейнеров и устройств для доставки противомаститных композиций и композиций для лечения или профилактики заболеваний уха затруднено из-за длительной химической и/или физической стабильности композиций, содержащихся в них, если данная композиция содержит ингредиент, например активное лекарственное средство или эксципиент, которое подвержено окислительной деградации.

Хотя в приведенных выше ссылках описан ряд композиций для лечения мастита или для лечения заболеваний ушей, ни одна из них не направлена на обеспечение длительной химической и/или физической стабильности композиции, упакованной в кислородопроницаемый контейнер, где композиция содержит фармацевтически активное вещество и/или эксципиент, которые подвержены окислительной деградации. Несмотря на приведенные выше сведения, в данной области по-прежнему существует необходимость в фармацевтических композициях, имеющих одно или несколько следующих преимуществ по сравнению с композициями предшествующего уровня техники, используемых для лечения мастита, или по сравнению с композициями предшествующего уровня техники, используемых для лечения или профилактики заболеваний уха: (а) длительная химическая и/или физическая стабильность даже при упаковке в кислородопроницаемые контейнеры и устройства для доставки, в частности, в тех случаях, когда композиция содержит фармацевтически активное вещество или эксципиент, который подвержен окислительной деградации, (b) безопасное эффективное лечение воспалительного компонента мастита или заболевания уха, (с) безопасное эффективное лечение боли, воспаления, лихорадки и отека, связанных с маститом или заболеванием уха, (d) минимальное раздражение после введения композиции или отсутствие раздражения, (e) быстрая диспергируемость противомаститной композиции в молоке или жидкостях вымени для быстрого достижения эффективных уровней лекарственного средства в местах воспаления, (f) быстрая диспергируемость композиции во влажной среде ушной серы для быстрого достижения эффективных уровней лекарственного средства в местах воспаления, (g) снижение поверхностного натяжения на границе раздела воздух/жидкость эпителиальной ткани, улучшая проходимость слухового канала, и (h) защитное покрытие воспаленных слизистых оболочек уха.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Были разработаны новые способы лечения и фармацевтические композиции, обладающие несколькими или всеми предпочтительными свойствами, описанными выше. В частности, предложен новый способ лечения и/или профилактики воспалительного процесса в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное наружное отверстие, например вымя молочных животных или ухо человека или животного. Способ включает в себя введение противовоспалительного агента в такой орган через наружное отверстие. Противовоспалительное средство вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, кроме указанного агента, носитель, который содержит (a) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

Такая композиция имеет низкое поверхностное натяжение на границе раздела фаз при контакте с водной средой. Считается, не привязываясь к какой-либо теории, что такое низкое поверхностное натяжение на границе раздела фаз в результате приводит к легкому диспергированию такой композиции в жидкостях вымени, например в молоке, а также в более вязкой влажной среде ушной серы. В предпочтительном способе по настоящему изобретению, следовательно, при введении в орган, содержащий жидкость, такая композиция диспергирует в жидкости.

Предпочтительным противовоспалительным агентом, используемым в способе по настоящему изобретению, является селективный COX-2 ингибитор.

Такой способ может, например, включать в себя интрамаммарную инфузию такой композиции для лечения мастита или других заболеваний вымени у молочных животных или инфузию такой композиции в ухо для лечения и/или профилактики заболеваний уха и является эффективным при разнообразных воспалительных заболеваниях, которые могут быть связаны с различными инфекционными организмами. Термин «инфузия» здесь относится к любой операции, когда жидкую композицию вливают в орган, содержащий жидкость, через наружное отверстие, например через сосковый проток в случае интрамаммарной инфузии или наружный слуховой канал в случае инфузии в ухо независимо от предусмотренных временных рамок. В настоящем контексте «инфузия» и «инъекция» являются по существу синонимами. Например, композиция может быть введена интрамаммарно, введя насадку катетера груши в наружное отверстие соскового канала и впрыскивания композиции через насадку в вымя.

Еще один вариант противовоспалительного средства, например селективного COX-2 ингибитора, можно вводить в комбинированной терапии в качестве второго агента. Вторым агентом может быть любое терапевтически эффективное вещество, используемое при лечении мастита или заболеваний уха. Такие вторые агенты включают в себя, без ограничения, антибактериальные средства, противоопухолевые средства, жаропонижающие средства, анальгетики и подобные и их комбинации.

Второй агент можно вводить путем, отличным от пути введения противовоспалительного агента. Альтернативно оба агента можно вводить одним и тем же путем, то есть через наружное отверстие органа, например через сосковый канал в случае вымени или в наружный слуховой канал в случае уха. При введении одним и тем же путем предпочтительно, чтобы оба средства вводили интрамаммарно или инфузионно в ухо в виде жидкой композиции, содержащей носитель, как описано выше. Особенно предпочтительно, чтобы противовоспалительный агент и второй агент вводили в одной композиции, содержащей оба агента.

В соответствии с этим дополнительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей носитель, который содержит (a) амфифильное масло, которое диспергируется в воде и нерастворимо в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель. Носитель стабильно диспергирован в противовоспалительном средстве, например в селективном COX-2 ингибиторе, в количестве, эффективном для противовоспалительного действия.

В одном из вариантов осуществления противовоспалительный агент и/или эксципиент композиции подвержен окислительной деградации и такая композиция может длительное время оставаться химически и/или физически стабильной при упаковке в контейнер или в устройство для доставки с кислородопроницаемой стенкой.

Новая композиция имеет низкое поверхностное натяжение на границе раздела фаз в водных жидкостях, посредством чего повышается диспергируемость композиции в молоке и жидкостях вымени по сравнению с обычными составами на масляной основе. Это в результате приводит к быстрому распределению композиции по всему вымени и за счет этого дает возможность противовоспалительному агенту и/или второму агенту быстро достичь воспаленной ткани, обеспечивая эффективный уровень лекарственного средства на месте воспаления. Поверхностное натяжение в композиции на границе раздела фаз в водной жидкости определят усилие, необходимое для дисперсии и распределения композиции в жидкости, а также усилие, необходимое для суспендированных частиц композиции для пересечения границы раздела масло/молоко или масло/жидкость вымени.

Низкое поверхностное натяжение композиции на границе раздела фаз также повышает диспергируемость композиции в вязкой влажной среде ушной серы по сравнению с обычно используемой композицией. В результате композиция быстро распределяется по всем слизистым оболочкам и в ушной сере слухового прохода, содержащей липиды, позволяет противовоспалительному агенту и/или второму агенту быстро достичь воспаленной ткани, обеспечивая эффективный уровень лекарственного средства на месте воспаления. Такая композиция также может образовывать защитное покрытие воспаленных слизистых оболочек уха.

Предпочтительно способ или композиция обеспечивает эффективное лечение воспалительного процесса молочной железы или заболевания уха. Предпочтительно способ или композиция обеспечивает эффективное лечение и/или профилактику боли, воспаления, отека и/или лихорадки, связанной с таким заболеванием.

При введении интрамаммарной инфузии, например, при лечении мастита предпочтительные способы и композиции могут иметь дополнительные преимущества. Например, предпочтительный способ обеспечивает подходящий короткий период выдаивания. Период выдаивания для лактирующей коровы представляет собой период времени от введения средства для лечения мастита до возобновления продукции молока, пригодного для продажи. После такого введения концентрация активного (ых) вещества (веществ) в молоке должна снижаться до уровня, приемлемого для соответствующего контролирующего органа, перед тем как молоко сочтут пригодным для потребления человеком. Подходящий короткий период выдаивания снижает материальный ущерб для владельца молочной фермы, вызванный вспышкой мастита.

Альтернативно или дополнительно, предпочтительный способ обеспечивает короткий период прекращения вскармливания после отела на время лечения сухого мастита у коровы, не передавая активное вещество потомству.

Альтернативно или дополнительно, предпочтительный способ обеспечивает до забоя скота нулевой период отвода после лечения мастита. Это свойство особенно важно, поскольку позволяет фермеру ликвидировать вылеченную корову в любое время, когда это выгодно в финансовом отношении, а не держать и кормить корову в течение установленного количества времени после ее лечения.

При инфузионном введении в ухо, например при лечении инфекционных заболеваний уха, имеющих воспалительный компонент, предпочтительные способы и композиции могут иметь дополнительные преимущества. Например, предпочтительный способ улучшает проходимость слухового канала, в связи с чем снижается сопротивление прохождению звука, улучшая ясность и чувствительность слуха.

Альтернативно или дополнительно, предпочтительный способ обеспечивает покрытие на эпителиальной выстилке уха, которое защищает от вредного действия воды и токсинов, передающихся водным путем, раздражающих и антигенных веществ и помогает предотвратить заболевания уха.

Дополнительное преимущество способов и композиций по настоящему изобретению для введения в молочную железу или ухо состоит в том, что они обеспечивают направленную доставку, по меньшей мере, противовоспалительного средства к месту воспаления. При применении композиции по настоящему изобретению, содержащей противовоспалительное средство и второй агент, как определено здесь, обеспечивается целенаправленная доставка обоих агентов к месту инфекции и/или воспаления.

Еще одним преимуществом предпочтительных композиций для введения в молочную железу или в ухо является то, что после введения они вызывают минимальное раздражение или не вызывают его вовсе.

Еще одним преимуществом композиции по изобретению является улучшенная физическая стабильность по сравнению с обычно используемыми масляными или водными композициями, например, в силу улучшенной ресуспендируемости композиции. Было показано, что композиция по изобретению вызывает флоккуляцию некоторых лекарственных средств, тем самым улучшая ресуспендируемость и решая проблему комкования суспензии и возможной доставки пониженной или неэффективной дозы.

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции. Такой способ включает в себя перемешивание в любом подходящем порядке амфифильного масла, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, микрокристаллического парафина, фармацевтически приемлемого неводного носителя и противовоспалительного средства, например селективного COX-2 ингибитора, для получения композиции, и такая композиция предпочтительно обладает длительной химической и/или химической стабильностью, как описано здесь.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает решение нескольких существующих проблем в данной области и обладает одним или несколькими преимуществами по сравнению со способами и композициями предшествующего уровня техники. Другие особенности, достоинства и преимущества данного изобретения будут очевидны из следующего описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики воспалительного процесса в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное наружное отверстие, этот способ включает в себя введение противовоспалительного средства в орган через наружное отверстие в виде фармацевтической композиции, содержащей противовоспалительное средство в количестве, эффективном для противовоспалительного действия, и носитель, который содержит (a) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

Способ, в частности, применим для лечения и/или профилактики воспаления, сопровождающего инфекционное состояние. Здесь «инфекционное состояние» включает в себя любое заболевание, нарушение или состояние, опосредованное патогенными бактериями, или которое в других случаях поддается на лечение противобактериальным агентом, таким как антибиотик.

Понятно, что здесь ссылка на способы, в которых участвуют композиции, и на сами композиции, содержащие «противовоспалительный агент», включает в себя способы и такие композиции, где используется более чем одно противовоспалительное средство. Дополнительно, более чем одно терапевтически активное средство, отличное от противовоспалительного средства, здесь необязательно может образовывать «второй агент».

Используемый здесь термин «количество, эффективное для противовоспалительного действия», относится к количеству противовоспалительного средства, которое является достаточным при введении способом по настоящему изобретению для уменьшения, облегчения, предупреждения или задержки появления одного или более симптомов воспалительного состояния, на которое направлено лечение.

Рассматриваемый здесь орган, содержащий жидкость, включает в себя орган, относящийся к молочной железе, например вымя молочного животного, такого как корова, коза или овца. «Молочное животное» может представлять собой особь женского пола млекопитающего любого вида, но предпочтительно животное, выращиваемое с целью получения молока, например корову, козу или овцу, и относится к таким животным независимо от того, являются ли они лактирующими или нет во время воспалительного и/или инфекционного состояния или в период лечения. Естественное наружное отверстие молочной железы представляет собой отверстие соскового протока. Орган, содержащий жидкость, также включает в себя орган слуха человека или животного. Естественным наружным отверстием уха является наружный слуховой проход.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительного состояния органа, содержащего жидкость, имеющего естественное наружное отверстие, такой способ включает в себя введение противовоспалительного средства в данный орган через наружное отверстие и введение при комбинированной терапии второго агента, определенного здесь, в терапевтически эффективных количествах для каждого, где противовоспалительное средство вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей указанное средство, и носитель, который содержит (a) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

Термин «комбинированная терапия» здесь означает схему лечения, когда противовоспалительное средство и второй агент вводят по отдельности или вместе таким путем, чтобы обеспечить благоприятный эффект от совместного действия этих терапевтических агентов. Такой благоприятный эффект может включать, но не ограничиваться указанным, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие терапевтических агентов. При комбинированной терапии, например, возможно применять более низкую дозу одного или обоих средств по сравнению с дозой, которую обычно назначают при монотерапии, снижая таким образом риск возникновения побочных эффектов, связанных с более высокими дозами. Альтернативно, при комбинированной терапии можно повысить терапевтический эффект при обычных дозах каждого агента при монотерапии. В данном случае «комбинированная терапия» не включает в себя введение двух или нескольких терапевтических средств как части отдельных монотерапевтических схем лечения, которые случайно и произвольно приводят к последовательному или одновременному лечению.

Введение противовоспалительного средства и второго агента обычно производят за определенный период времени (обычно в течение минут, часов, дней или недель в зависимости от выбранной комбинации). Эти терапевтические средства можно вводить последовательно, то есть в разное время, обычно разделенное, но не более чем на 24 часа, или, по существу, одновременно.

При одновременном введении противовоспалительное средство и второй агент можно вводить в раздельных лекарственных формах или в виде общего состава, т.е. в единичной лекарственной форме. В тех случаях, когда два агента вводят последовательно или в различных лекарственных формах, второй агент можно вводить любым подходящим путем и в любой фармацевтически приемлемой лекарственной форме, например путем и/или в лекарственной форме, отличной от пути и/или лекарственной формы противовоспалительного средства. Альтернативно, второй агент аналогично противовоспалительному средству может быть диспергирован в носителе, который содержит (а) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель, и введен через естественное наружное отверстие органа, содержащего жидкость. В предпочтительном варианте осуществления оба агента совместно диспергированы в одном и том же носителе и введены за одну операцию.

Предпочтительно, второй агент получен в фармацевтически приемлемом носителе и противовоспалительное средство и второй агент вводят в один и тот же орган, содержащий жидкость, например, путем интрамаммарной инфузии или в ухо. Фармацевтически приемлемым носителем является носитель, который не оказывает неприемлемых повреждающих или токсических эффектов на пациента при введении в качестве компонента композиции в количестве, предусмотренном здесь. Никакой из ингредиентов такого носителя или наполнителя не разрушает другой эксципиент или терапевтический(ие) агент(ы) композиции.

Фармацевтическая композиция, содержащая противовоспалительное средство, представляет собой жидкую инъецируемую или инфузионную композицию с указанным агентом, диспергированным в носителе, как описано здесь. Термин «диспергированный» здесь означает растворенный (то есть молекулярно диспергированный) или коллоидно-диспергированный, например, как эмульсия или суспензия. Обычно противовоспалительный агент суспендирован в носителе в виде твердой частицы.

Носитель включает в себя три основных ингредиента, необязательно наряду с дополнительными ингредиентами.