1-фенил-2-гетероарилзамещенные производные бензимидазола, их применение для получения лекарственных средств, а также содержащие эти производные фармацевтические препараты

1-фенил-2-гетероарилзамещенные производные бензимидазола, их применение для получения лекарственных средств, а также содержащие эти производные фармацевтические препараты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола, к способу их получения и к их применению для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний, связанных с активацией микроглии, и для лечения опосредуемых Т-клетками иммунологических заболеваний, а также к фармацевтическим препаратам, содержащим эти новые производные бензимидазола.

Иммунная система охватывает большое число различных клеток и сложных тканевых структур, которые взаимодействуют между собой преимущественно посредством растворимых факторов. Известно, что возникновение многих иммунологических заболеваний обусловлено дисбалансом растворимых факторов иммунитета, например цитокинов (Mosmann и Coffman, Ann. Rev.Immunol, 7, 1989, cc.145-173; Street и Mosmann, FASEB J., 5, 1991, cc.171-177; Lucey и др., Clin. Microbiol. Rev., 4, 1996, cc.532-562; Powrie и Coffman, Trends Pharmacol. Sci., 14, 1993, cc.164-168; Singh и др., Immunolog. Res., 20, 1999, cc.164-168). Так, например, существует множество свидетельств касательно той роли, которую γ-интерферон и интерлейкин 12 играют в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Особо в этом отношении следует назвать заболевания, для которых характерна опосредуемая Т-клетками (Т-лимфоцитами) воспалительная реакция, например множественный склероз, диабет, хронические воспалительные заболевания кишечника. Интерлейкин 12 (IL-12), являющийся одним из представителей цитокинов, продуцируется фагоцитами, например макрофагами/моноцитами, дендритами, В-клетками и иными антиген-презентирующими клетками (АПК), и влияет как на функцию естественных клеток-киллеров (NK-клеток), так и на функцию Т-лимфоцитов. IL-12 может стимулировать продуцирование γ-интерферона (IFNγ) в клетках обоих указанных типов. Т-лимфоциты можно в первом приближении подразделить на две категории, для которых характерна экспрессия определенных поверхностных антигенов (CD4 и CD8), а именно на CD4-позитивные Т-клетки (Т-клетки-хелперы) и СD8-позитивные Т-клетки (цитотоксические Т-клетки). СD4-клетки в свою очередь можно подразделить на Т-клетки-хелперы типа 1 (Th1) и Т-клетки-хелперы типа 2 (Th2). Именно опосредуемые Th1-клетками иммунные ответы связаны с патогенезом многочисленных иммунных, прежде всего аутоиммунных, заболеваний, таких, например, как инсулинозависимый сахарный диабет типа I (ИЗСД), множественный склероз, аллергическая контактная экзема, псориаз, ревматоидный артрит, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), волчаночные заболевания и иные коллагенозы, а также острые реакции отторжения при аллотрансплантации (реакция "хозяин против трансплантата", реакция "трансплантат против хозяина").

В отношении интерлейкина 12 известно, что он играет наиважнейшую роль в регуляции ответа Th1-клеток. Интерлейкин 12 индуцирует в этих клетках продуцирование главным образом IL-2, IFNγ, TNFα и TNFβ (Mosmann и Sad, Immunol Today, 17, 1996, cc.138-146; Gately и др., Annu. Rev. Immunol, 16, 1998, cc.495-521). Именно IFNγ является эффективным медиатором оказываемого IL-12 действия. Избыточное продуцирование γ-интерферона может отвечать, например, за возникновение аутоиммунных заболеваний, связанных с МНС II (от англ. "major histocompatibility complex", главный комплекс гистосовместимости). Помимо этого существует также достаточно большое число явных свидетельств касательно той патологической роли, которую γ-интерферон играет при аллергических заболеваниях, а также при саркоидозе и псориазе (A.Billiau, Adv.Immunol, 62, 1996, cc.61-130; Basham и др., J.Immunol., 130, 1983, cc.1492-1494; Hu и др., Immunology, 98, 1999, cc.379-385; J.P.Seery, Arthritis Res., 2, 2000, cc.437-440). Кроме того, интерлейкин 12 и индуцированный интерлейкином 12/интерлейкином 18 γ-интерферон из NK-клеток играют важную роль в патомеханизме не опосредуемых Т-клетками воспалительных реакций (таких, например, как синдром токсического шока, эндотоксинемия, сепсис, септический шок, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), "ответ на введение первой дозы" ("first dose response") при терапии антителами, например после введения ОКТ3 при аллотрансплантации) (Kum и др., Infect Immun., 69, 2001, cc.7544-7549; Arad и др., J. Leukoc. Biol. 69, 2001, cc.921-927; Hultgren и др., Arthritis Res., 3, 2001, cc.41-47, Arndt и др., Am. J.Respir. Cell. Mol. Biol., 22, 2000, cc.708-713; Grohmann и др., J.Immunol., 164, 2000, cc.4197-4203; Muraille и др., Int. Immunol., 11, 1999, cc.1403-1410). IL-12 играет также определенную роль при воспалениях, в основе которых лежат не выявленные в настоящее время патомеханизмы (например, при эклампсии) (Hayakawa и др., J.Reprod. Immunol., 47, 2000, cc.121-138; Daniel и др., Am. J.Reprod. Immunol., 39, 1998, cc.376-380).

Наряду с интерлейкином 12 и IFNγ определенная роль в патогенезе иммунных заболеваний и системных воспалительных реакций приписывается и иным цитокинам, таким, например, как TNFα (α-фактор некроза опухоли). TNFα играет важную патологическую роль при инфекционных заболеваниях (таких как сепсис, синдром токсического шока (Tracey и др., Nature, 330, 1987, cc.662-664; Basger и др., Circ. Shock, 27, 1989, cc.51-61; Hinshaw и др., Circ. Shock, 30, 1990, cc.279-292; A. Waage, Lancet, 351, 1998, с.603; Cohen и др., Lancet, 351, 1998, с.1731)), но также и при многочисленных иных иммуноопосредованных заболеваниях.

Для лечения опосредуемых IL-12 заболеваний и для ослабления острых симптомов таких заболеваний часто используют кортикостероиды, проявляющиеся при применении которых побочные действия и прежде всего при длительной терапии часто являются причиной прекращения курса лечения.

Ключевой фазой воспалительного процесса практически всех дегенеративных заболеваний центральной нервной системы является активация глиальных макрофагов, или микроглии. Глиальные макрофаги в течение длительного периода времени могут оставаться в активированном состоянии, в котором они продуцируют и секретируют различные воспалительные факторы, например реакционноспособные кислород-/азотсодержащие промежуточные продукты, протеазы, цитокины, факторы комплемента и нейротоксины. Такие факторы в свою очередь приводят к дисфункции и перерождению нервных клеток. Активацию микроглии могут вызывать различные стимулы, такие, например, как Аβ-петид (β-амилоид, D.M.Araujo и С.М.Cotman, Brain Res. 569, 1992, cc.141-145 (1992)), прион-протеин, цитокины или клеточные фрагменты (С.К.Combs и др., J.Neurosci. 19, 1999, cc.928-939, P.L.Wood, Neuroinflammation: Mechanisms and Management, изд-во Humana Press, 1998).

Бензимидазолы, которые ингибируют активацию микроглии после стимуляции Аβ-пептидом, описаны в заявке WO 01/51473. Из этой заявки известно также, что бензимидазолы, которые ингибируют активацию микроглии, используются для лечения нейровоспалительных заболеваний, например СПИД-деменции, бокового амиотрофического склероза, болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Дауна, болезни диффузных телец Леви, болезни Хантингтона, лейкодистрофии, множественного склероза, болезни Паркинсона, болезни Пика, болезни Альцгеймера, апоплексии, височной эпилепсии и различных опухолей.

В ЕР 0104727 А1 описаны производные бензимидазола, которые не замещены в положении 1, а в положении 2 содержат алкильную группу. Заместителями в бензольном кольце этих производных являются, в частности, пиридилоксиостаток, пиридилалкильный остаток, пиридилалкилоксиостаток и пиридилоксиалкандиильный остаток.

В заявке WO 01/21634 А1 описаны далее производные бензимидазола, которые в положении 1 содержат алкандииламидогруппу, а в положении 2 содержат, в частности, замещенный фенильный или гетероарильный остаток и которые в аннелированном бензольном кольце могут быть замещены, в частности, по меньшей мере одним замещенным алкоксиостатком, алкиламиноостатком, алкилсульфонильным остатком или алкилсульфоксидным остатком. В указанной заявке говорится, что эти соединения могут в качестве действующего вещества в составе лекарственных средств использоваться при целом ряде различных показаний.

В патенте US 5552426 описаны замещенные бензимидазолы, которые в положении 1 содержат, в частности, фенильный или нафтильный остаток, а в положении 2 содержат, в частности, фенильный или гетероциклический остаток. Аннелированное бензольное кольцо таких бензимидазолов предпочтительно замещено алкокси- или аминоалкоксиостатком. Согласно приведенной в указанном патенте информации подобные соединения эффективны при заболеваниях, в основе которых лежит связанная с β-амилоидным пептидом нейротоксичность.

В заявке WO 97/12613 А1 описаны различные подавляющие воспалительный процесс и препятствующие развитию артериосклероза средства. В качестве примера обладающих подобными свойствами действующих веществ в этой заявке указаны производные бензимидазола, которые в положении 1 замещены, в частности, фенильным или замещенным фенильным остатком, а в положении 2 замещены алкоксиостатком. Заместителями в бензольном кольце у таких биологически активных соединений могут служить, в частности, алкильные остатки, нитроостатки, атомы галогена, алкоксиостатки, аминоостатки, сложноэфирные остатки, амидные остатки, алкандиилалкоксиостатки и алкандииламиноостатки.

В заявке ЕР 0520200 А2 описаны производные бензимидазола, которые в положении 1 содержат замещенные арильные остатки, а в положении 2 содержат одно- либо двузамещенные или незамещенные аминогруппы. Бензольное кольцо бензимидазольного скелета может быть замещено галогеном, трифторметилом и/или цианогруппой. Такие соединения предназначены для лечения заболеваний, связанных с повышенной активацией Са-каналов.

В заявке WO 97/33873 А1 также описаны производные бензимидазола, используемые для лечения цистита. Эти соединения могут содержать в положении 1, в частности, фенильные, нафтильные и ненасыщенные гетероциклические остатки. В положении 2 такие производные могут быть замещены алкоксиостатком, фенилалкоксиостатком, нафтилалкоксиостатком, гетероциклалкоксиостатком или ненасыщенным гетероциклалкоксиостатком. Бензольное кольцо скелета этих производных может быть замещено нитроостатками, алканоильными остатками, аминоостатками, алкильными остатками, алкоксиостатками, циклоалкильными остатками, гетероциклическими остатками, ненасыщенными гетероциклическими остатками, атомами галогена, алкилтиоостатками, гидроксиалкилиденильными остатками, гидроксиалкилидениламиноостатками, аминоалкилиденильными остатками, аминоалкоксиостатками, гидроксиалкильными остатками, гетероциклалкоксиостатками, аминоалкилиденильными остатками или трифторметильными остатками.

В заявке ЕР 0531883 А1 описаны конденсированные 5-членные гетероциклы, например замещенные производные бензимидазола, при этом такие соединения согласно общему их описанию в положении 1 предпочтительно замещены замещенным алкильным остатком, а в положении 2 замещены, например, O-алкандиильным, S-алкандиильным, NH-алкандиильным, N(алкил)алкандиильным, SO-алкандиильным или SO₂-алкандиилльным остатком. Описанные в этой заявке соединения должны предположительно обладать антитромбической активностью.

Один из возможных, описанных в литературе подходов по терапии воспалительных заболеваний нервной системы состоит в настоящее время в применении нестероидных подавляющих воспалительный процесс ингибиторов (ингибиторов СОХ II) (P.L.McGeer, Roger, Neurology, 42, 1992, cc.447-449; J.Rogers, L.C.Kirby, S.R.Hempleman, D.L.Berry, P.L. McGeer, A.W.Kaszniak, J.Zalinski, M.Cofield, L.Mansukhani, P.Wilson, F.Kogan, Neurology, 43, 1993, cc.1609-1611; К.Andersen, L.J.Launer, A.Ott, A.W.Hoes, M.M.B.Breteler, A.Hofman, Neurology, 45, 1995, cc.1441-1445; J.C.S.Breitner, B.A.Gau, K.A.Welsh, B.L.Plassman, W.M.McDonald, M.J.Helms, J.C.Anthony, Neurology 44, 1994, cc.227-232; The Canadian Study of Health and Aging, Neurology, 44, 1994, cc.2073-2079), модуляторов цитокинов (P.L.McGeer, E.G.McGeer, Brain Res. Rev.21, 1995, cc.195-218; E.G.McGeer, P.L.McGeer, CNS Drugs, 7, 1997, cc.214-228; F.C.Barone и G.Z.Feuerstein, J.Cerebral Blood Flow and Metabolism, 19, 1999, cc.819-834) и ингибиторов пути активации комплемента (S.Chen., R.C.A.Frederickson и K.R.Brunden, Neurobiol. Aging, 1996; E.G.McGeer, P.L.McGeer, Drugs, 55, 1998, cc.739-746).

Известные, применяемые для терапии иммунологических заболеваний соединения, такие, например, как стероиды, часто воздействуют на несколько факторов в иммунной системе и в результате вызывают многочисленные побочные действия. Исходя из этого в основу настоящего изобретения была положена задача предложить вещества, которые благодаря их активности в отношении микроглии обладали бы способностью ингибировать активность цитокинов, не вызывая при этом серьезных токсических побочных действий.

Указанная задача решается с помощью предлагаемых в изобретении новых производных бензимидазола согласно п.1 формулы изобретения, а также за счет применения предлагаемого в изобретении производного бензимидазола для получения лекарственного средства, предназначенного для прерывания продуцирования IL-12 и IFNγ в клетках моноцитарного происхождения, соответственно Т-клетках и NK-клетках.

Ингибиторы микроглии благодаря их способности прерывать продуцирование IL-12 и TNFα в моноцитах/макрофагах/дендритах и продуцирование IFNγ в Т-клетках и NK-клетках пригодны для лечения разнообразных заболеваний, вызванных повышенным продуцированном цитокинов, таких как TNFα и -β, IFNγ, IL-2 и IL-12, например воспалительных заболеваний, не основанных на нейровоспалении, аутоиммунных заболеваний, аллергических и инфекционных заболеваний, вызванных токсинами воспалений, фармакологически спровоцированных воспалительных реакций, а также патофизиологически релевантных воспалительных реакций не выявленного в настоящее время генеза.

В соответствии с этим в изобретении предлагаются производные бензимидазола следующей общей структурной формулы I

в которой R¹ обозначает фенильную группу, которая необязательно содержит до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей F, Cl, Br, J, OH, OR⁴, OCOR⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴, R⁴, NH₂, NHR⁴ и NR⁴R^4', или два смежных заместителя при R¹ совместно образуют группу -O-СН₂-O-, -O-СН₂-СН₂-O- или -СН₂-СН₂-СН₂-,

R² обозначает моноциклическую или бициклическую 5-10-членную гетероарильную группу, которая содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, и которая необязательно содержит до двух заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей F, Cl, Br, J, ОН, OR⁴, OCOR⁴, COR⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴ и R⁴, или два смежных заместителя при R² совместно образуют группу -O-СН₂-O-, -O-СН₂-СН₂-O- или -СН₂-СН₂-СН₂-,

R³ обозначает Н, ОН или О-С_1-6алкил,

R⁴ и R^4' независимо друг от друга обозначают С_1-4перфторалкил или С_1-6алкил,

А обозначает С_2-6алкиленовую группу, которая необязательно замещена =O, ОН, О-С_1-3алкилом, NH₂, NH-С_1-3алкилом, NH-С_1-3алканоилом, N(С_1-3алкилом)₂ или N(С_1-3алкил)(С_1-3алканоилом),

В обозначает группу СООН, CONH₂, CONHNH₂, CONHR⁵ или CONR⁵R^5', в каждом случае присоединенную к атому углерода группы А,

R⁵ и R^5' независимо друг от друга обозначают остаток, выбранный из группы, включающей С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, где один С-атом может быть заменен на О, S, SO, SO₂, NH, N-С_1-3алкил или N-С_1-3алканоил, (С_0-3алкандиил-С_3-7циклоалкил), где в пятичленном циклоалкильном кольце одним кольцевым членом может являться кольцевой N-атом или кольцевой O-атом, а в шести- или семичленном циклоалкильном кольце одним или двумя кольцевыми членами могут являться соответственно кольцевой N- и/или кольцевой O-атомы, при этом кольцевые N-атомы необязательно могут быть замещены С_1-3алкилом или С_1-3алканоилом, а также включающей (С_0-3алкандиилфенил) и (С_0-3алкандиилгетероарил), где гетероарильная группа является пяти- или шестичленной и содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей N, S и О, при этом все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные остатки необязательно могут содержать до двух заместителей, выбранных из группы, включающей CF₃, C₂F₅, ОН, О-С_1-3алкил, NH₂, NH-С_1-3алкил, NH-С_1-3алканоил, N(С_1-3алкил)₂, N(С_1-3алкил)(С_1-3алканоил), СООН, CONH₂ и СОО-С_1-3алкил, а все вышеуказанные фенильные и гетероарильные группы необязательно могут содержать до двух заместителей, выбранных из группы, включающей F, Cl, Br, СН₃, С₂Н₅, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅, NO₂, N(СН₃)₂, CF₃, C₂F₅ и SO₂NH₂, или

R⁵ и R^5' совместно с N-атомом образуют пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один N-, О- или S-атом и которое может быть замещено С_1-4алкилом, (С_0-2алкандиил-С_1-4алкоксигруппой), С_1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилом или фенилом,

а также их оптические или геометрические изомеры или таутомеры или их фармацевтически приемлемые соли, за исключением следующих соединений:

6-[[1-фенил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты и

6-[[1-фенил-2-(бензотиен-2-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановой кислоты.

Предпочтительными являются соединения, в которых R¹ обозначает фенильную группу, которая необязательно содержит до двух заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей F, Cl, ОН, OR⁴, OCOR⁴, SR⁴ и R⁴, или два смежных заместителя при R¹ образуют группу -O-СН₂-O- или -СН₂-СН₂-СН₂-.

Предпочтительны также производные бензимидазола, в которых R² обозначает моноциклическую 5-6-членную гетероарильную группу, которая содержит 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, S и О, и которая необязательно содержит до двух заместителей, независимо друг от друга выбранных из F, Cl, OR⁴, OCOR⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴ и R⁴, или два смежных заместителя при R² образуют группу -O-СН₂-O- или СН₂-СН₂-СН₂-.

Предпочтительны далее производные бензимидазола, в которых R³ обозначает Н.

К числу предпочтительных относятся и производные бензимидазола, в которых R⁴ и R^4' независимо друг от друга обозначают С_1-2перфторалкил или С_1-4алкил.

Предпочтительны также производные бензимидазола, в которых R⁵ и R^5' независимо друг от друга обозначают С_1-6алкил, где один атом углерода может быть заменен на О, S, SO или SO₂, С_3-5циклоалкил-С_0-3алкилен, где в 5-членном циклоалкильном кольце одним кольцевым членом может являться N-атом или O-атом, при этом кольцевой атом азота необязательно замещен С_1-3алкилом или С_1-3алканоилом, или С_0-2алкилен-(5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами из числа N, S и О), при этом все вышеуказанные алкильные и циклоалкильные остатки могут быть замещены группой CF₃, группой ОН, группой NH₂, NH-С_1-3алкилом, NH-С_1-3алканоилом, N(С_1-3алкилом)₂, N(С_1-3алкил)(С_1-3алканоилом), группой СООН или группой CONH₂, а все вышеуказанные гетероарильные группы могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, СН₃, С₂Н₅, ОСН₃, ОС₂Н₅, CF₃ и С₂F₅, или R⁵ и R^5' совместно с атомом азота образуют 5-7-членный гетероцикл, который может содержать еще один атом кислорода, азота или серы и может быть замещен С_1-4алкилом или С_1-4алкокси-С_0-2алкилом.

Предпочтительны далее производные бензимидазола, в которых А обозначает неразветвленный С_3-6алкилен.

Предпочтительны также производные бензимидазола, в которых В обозначает группу СООН или CONH₂, в каждом случае присоединенную к атому углерода группы А.

К особо предпочтительным относятся следующие конкретные бензимидазолы:

6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота,

5-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановая кислота,

4-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]масляная кислота,

6-[[1-(4-метилфенил)-2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота,

6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота,

5-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановая кислота,

4-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]масляная кислота,

5-[[1-фенил-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановая кислота,

4-[[1-фенил-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]масляная кислота,

6-[[1-фенил-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота,

6-[[1-(4-фторфенил)-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота,

5-[[1-(4-фторфенил)-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановая кислота,

6-[[1-(4-фторфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота,

5-[[1-(4-фторфенил)-2-(3-пиридинил)-1H-бензимидазол-6-ил]окси]пентановая кислота,

5-[[1-фенил-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентановая кислота,

4-[[1-фенил-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]масляная кислота,

6-[[1-фенил-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота,

N-(3-метоксипропил)-6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид,

6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]-1-морфолин-1-илгексан-1-он,

N-метил-6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид,

N,N-диметил-6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1H-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид,

6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид,

N-циклопропил-6-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид,

N-метил-6-[[1-(4-метилфенил-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексанамид,

6-[[1-(4-метилфенил)-2-фенил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]-1-(тиазолидин-3-ил)гексан-1-он,

N-(2-метоксиэтил)-5-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанамид,

N,N-диметил-5-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]пентанамид,

5-[[1-(4-метилфенил)-2-(3-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси] пентанамид и

6-[[1-(4-метилфенил)-2-(2-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-ил]окси]гексановая кислота.

В объем настоящего изобретения включены также физиологически совместимые соли указанных выше соединений, прежде всего кислые соли предлагаемых в изобретении производных бензимидазола, когда они представлены в виде азотистых оснований, а также основные соли предлагаемых в изобретении производных, когда они представлены в виде карбоновых кислот.

Предлагаемые в изобретении производные бензимидазола могут иметь один или несколько асимметрических центров, и поэтому такие соединения могут существовать в нескольких изомерных формах. Соединения формулы I могут быть также представлены в виде таутомеров, стереоизомеров или геометрических изомеров. В объем изобретения в соответствии с этим включены также все возможные изомеры, такие как Е- и Z-изомеры, S- и R-энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси, в том числе таутомерных соединений. Все такие изомерные соединения, даже если в каждом конкретном случае это и не оговорено особо, являются составной частью настоящего изобретения.

Смеси изомеров можно по обычным методам, таким, например, как кристаллизация, хроматография или солеобразование, разделять на энантиомеры, соответственно на E/Z-изомеры.

Содержащиеся в предлагаемых в изобретении бензимидазольных соединениях гетероарильные группы состоят из 5-10 скелетных атомов и могут содержать 1 или 2 гетероатома. Такими гетероатомами являются кислород (О), азот (N) и сера (S).

В качестве примеров моноциклических гетероарильных групп можно назвать пирролил, тиенил, фуранил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил и пиридазинил.

Примерами бициклической гетероарильной группы являются индолил, изоиндолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиназолинил, циннолинил, хиноксалинил и нафтиридинил. Когда гетероарильная группа образуют часть заместителя R¹, связь с атомом N бензимидазола осуществляется через атом углерода.

Гетероарильные остатки могут быть любым образом присоединены к бензимидазольному скелету или к иной группе, например в виде 2-, 3- либо 4-пиридинила, в виде 2- либо 3-тиенила или в виде 1-имидазолила.

Алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь. В качестве примера таких алкильных групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил и втор-гексил.

Перфорированными алкильными остатками являются предпочтительно CF₃ и C₂F₅.

Под циклоалкильными группами в каждом случае подразумеваются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

В качестве примеров насыщенного гетероциклического кольца, соответственно в качестве примеров циклоалкила с одним или несколькими гетероатомами можно назвать пиперидин, пирролидин, тетрагидрофуран, морфолин, пиперазин, гексагидроазепин, а также 2,6-диметилморфолин, N-фенилпиперазин, 2-метоксиметилпирролидин, пиперидин-4-карбонамид, тиоморфолин и тиазолидин, при этом связь может осуществляться через присутствующие при определенных условиях кольцевые N-атомы.

Примерами неразветвленного или разветвленного, содержащего до шести С-атомов алкилена в качестве значений заместителя А являются этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, а также 1-метилэтилен, 1-этилэтилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, 1-метилбутилен, 2-метилбутилен, 1-этилбутилен, 2-этилбутилен, 1-метилпентилен, 2-метилпентилен, 3-метилпентилен и аналогичные соединения.

А может быть двузамещен, предпочтительно однозамещен, группой ОН, группой NH₂, NH-С_1-3алкилом или NH-С_1-3алканоилом.

Для образования физиологически совместимых кислых солей предлагаемых в изобретении производных бензимидазола, когда они представлены в виде азотистых оснований, пригодны неорганические и органические кислоты, такие, например, как щавелевая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фосфорная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, n-толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота.

При наличии в предлагаемых в изобретении соединениях кислотных групп, прежде всего групп карбоновых кислот, возможно также образование солей с неорганическими или органическими основаниями, которые известны по их применению для образования физиологически совместимых солей и в качестве примера которых можно назвать гидроксиды щелочных металлов, прежде всего гидроксид натрия и гидроксид калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция, а также аммиак и амины, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и трис(гидроксиметил)метиламин.

Соединения формулы I ингибируют активацию микроглии и продуцирование интерлейкина 12 (IL-12) и γ-интерферона (IFNγ). В соответствии с этим изобретение относится также к применению соединения формулы I, а также его оптических или геометрических изомеров или его таутомеров либо физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики связанного с активацией микроглии заболевания, прежде всего вызванного избыточным продуцированном IL-12 и IFNγ заболевания, и для индукции продуцирования интерлейкина 10 (IL-10).

В одном из предпочтительных вариантов предлагаемые в изобретении соединения используются для лечения опосредуемого Т-клетками, в частности опосредуемого клетками Th-1, иммунологического заболевания и не опосредуемых Т-клетками воспалительных реакций. Предлагаемые в изобретении соединения используются прежде всего для получения лекарственного средства, предназначенного для прерывания продуцирования IL-12 и IFNγ в клетках моноцитарного происхождения, соответственно Т-клетках и NK-клетках. Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их способности прерывать продуцирование IL-12 и TNFα в моноцитах/макрофагах и продуцирование IFNγ в Т-клетках пригодны для лечения разнообразных заболеваний, вызванных повышенным продуцированном цитокинов, таких как TNFα и -β, IFNγ, IL-2 и IL-12, например воспалительных заболеваний, не основанных на нейровоспалении, аутоиммунных заболеваний, аллергических и инфекционных заболеваний, вызванных токсинами воспалений, фармакологически спровоцированных воспалительных реакций, а также патофизиологически релевантных воспалительных реакций не выявленного в настоящее время генеза.

В качестве примера воспалительных и аутоиммунных заболеваний можно назвать хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит), артрит, аллергическую контактную экзему, псориаз, пемфигус, астму, множественный склероз, диабет, инсулинозависимый сахарный диабет типа I, ревматоидный артрит, волчаночные заболевания и иные коллагенозы, болезнь Грейвса, зоб Хасимото, реакцию "трансплантат против хозяина" и отторжение трансплантата.

Примерами аллергических, инфекционных, вызванных токсинами и вызванных ишемией заболеваний являются саркоидоз, астма, гиперчувствительный пневмонит, сепсис, септический шок, эндотоксиновый бактериально-токсический шок, синдром токсического шока, токсическая печеночная недостаточность, ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром), эклампсия, кахексия, острые вирусные инфекции (например, инфекционный мононуклеоз, молниеносный гепатит), повреждение органов после реперфузии.

Примером фармакологически спровоцированного воспаления с патофизиологической релевантностью служит "ответ на введение первой дозы" ("first dose response") после введения в организм Т-клеточных антител, таких как ОКТ3.

В качестве примера системных воспалительных реакций не выявленного в настоящее время генеза можно назвать эклампсию.

К числу нейровоспалительных заболеваний, связанных с активацией микроглии, относятся, например, СПИД-деменция, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Дауна, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Хантингтона, лейкодистрофия, множественный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Альцгеймера, апоплексия, височная эпилепсия и различные опухоли. В соответствии с этим изобретение относится также к применению предлагаемых в нем производных бензимидазола для лечения этих заболеваний, а также для их профилактики.

Согласно изобретению к эффективным ингибиторам микроглии относятся соединения, которые ингибируют активность микроглии при стимуляции Аβ-пептидом по меньшей мере на 20%, а активность цитокинов ингибируют по меньшей мере на 30%. Биологические свойства ингибиторов микроглии можно исследовать известными специалистам в данной области методами, например рассмотренными ниже и описанными в WO 01/51473 методами исследования.

В примере 29 описана методика, в соответствии с которой можно оценить ингибирование активации микроглии. При этом для активации микроглии можно использовать различные стимулы, например Аβ-петид (β-амилоид, D.M.Araujo и С.М.Cotman, Brain Res. 569, 1992, cc.141-145 (1992)), прион-протеин, цитокины или клеточные фрагменты (С.К.Combs и др., J.Neurosci. 19, 1999, cc.928-939, P.L.Wood, Neuroinflammation: Mechanisms and Management, изд-во Humana Press, 1998).

Стимуляция с помощью Аβ-пептида соответствует патофизиологической ситуации при болезни Альцгеймера. В этом исследовании при стимуляции с помощью Аβ-пептида предлагаемые в изобретении соединения проявляют ингибирующее действие на активацию микроглии. Ингибирующее действие предлагаемых в изобретении соединений на активацию микроглии проявляется в значительном снижении продуцирования и секреции цитокинов, например интерлейкина 1β (Il-1β) и α-фактора некроза опухоли (TNFα) (по результатам твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) и анализа экспрессии мРНК), и в пониженной секреции реакционноспособных кислород-/азотсодержащих промежуточных продуктов. В соответствии с этим обеспечивается одновременное ингибирование нескольких воспалительных факторов.

Эффективность предлагаемых в изобретении соединений in vivo определяли с помощью МСАО-модели на крысах. Подобная модель позволяет сымитировать состояние, соответствующее апоплексии. Предлагаемые в изобретении соединения снижают активацию микроглии, происходящую при острых патологических изменениях в головном мозге животных.

Ингибирующее действие на продуцирование цитокинов оценивают, например, определяя количество TNFα и интерлейкина 12 в стимулированных липополисахаридом (ЛПС) клетках ТНР-1. Предлагаемые в изобретении соединения ингибируют продуцирование TNFα и интерлейкина 12 в стимулированных липополисахаридом (ЛПС) клетках ТНР-1.

Для определения влияния, которое предлагаемые в изобретении соединения оказывают на активацию Т-клеток, исследуют, например, секрецию IFNγ. Предлагаемые в изобретении соединения ингибируют продуцирование IFNγ периферическими одноядерными клетками крови.

Настоящее изобретение относится далее к фармацевтическим средствам, содержащим одно или несколько предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I, а также один или несколько носителей. Такие предлагаемые в изобретении фармацевтические средства, соответственно составы получают в зависимости от предполагаемого пути их введения в организм в необходимой дозировке по известным методам с использованием обычных твердых или жидких носителей или разбавителей, а также обычных фармацевтических и технологических вспомогательных веществ. Предпочтительные композиции представлены в виде лекарственной формы, пригодной для перорального, энтерального или парентерального, например внутрибрюшинного, внутривенного, внутримышечного или чрескожного, введения. Примерами подобных лекарственных форм являются таблетки, филм-таблетки, драже, пилюли, капсулы, порошки, пасты, мази, примочки, жидкие препараты, такие как сиропы, гели, жидкие препараты для инъекций, например, для внутрибрюшинных, внутривенных, внутримышечных или чрескожных инъекций, и иные лекарственные формы. К числу других лекарственных форм относятся также депо-формы, в частности имплантируемые формы применения, а также суппозитории. При этом из подобных отдельных лекарственных форм предлагаемые в изобретении производные в зависимости от их типа высвобождаются в организм постепенно либо во всем количестве за короткий промежуток времени.

Для перорального применения в качестве фармацевтических препаратов могут использоваться капсулы, пилюли, таблетки, драже и жидкие препараты или иные известные лекарственные формы для перорального введения. В этом случае лекарственные средства можно приготавливать в виде препаратов, которые либо за короткий промежуток времени высвобождают действующие вещества и выделяют их в организм, либо обладают пролонгированным действием, обеспечивающим более длительное, медленное поступление действующего вещества в организм. В состав подобных разовых дозированных лекарственных форм наряду по меньшей мере с одним производным бензимидазола может входить один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, например вещества для регулирования реологических свойств лекарственного средства, поверхностно-активные вещества, гидротропные солюбилизаторы, микрокапсулы, микрочастицы, грануляты, разбавители, связующие, такие как крахмал, сахар, сорбит и желатин, а также наполнители, такие как кремниевая кислота и тальк, смазывающие вещества, красители, ароматизаторы и иные вещества.

Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества с известными вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, фталат ацетилцеллюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также иметь многослойную структуру.

Соответствующим образом можно также получать драже нанесением на изготовленные аналогично таблеткам ядра покрытий из обычно применяемых в качестве оболочек драже материалов, таких, например, как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, оксид титана или сахар. При этом оболочка драже также может иметь многослойную структуру, для получения которой можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.

Содержащие действующие вещества капсулы можно изготавливать, например, смешением действующего вещества с инертным носителем, таким как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсул