Гетероциклические соединения с повышенной эффективностью, связывающиеся с рецептором хемокина

Гетероциклические соединения с повышенной эффективностью, связывающиеся с рецептором хемокина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.C. § 119(e) предварительной заявкой США, серийный номер 60/342716, поданной 21 декабря 2001 г., и предварительной заявкой США, серийный номер 60/350822, поданной 17 января 2002 г. Содержание данных заявок включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Данное изобретение в целом относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям и их применению. Данное изобретение более конкретно относится к новым гетероциклическим соединениям, которые связываются с хемокиновыми рецепторами, включая CXCR4 и CCR5, и демонстрируют защитные эффекты против инфицирования клеток-мишеней вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Описано приблизительно 40 человеческих хемокинов, которые функционируют, по меньшей мере, частично модулируя комплекс и перекрывающийся набор биологических активностей, важных для движения лимфоидных клеток и экстравазации и тканевой инфильтрации лейкоцитов в ответ на стимулирующие агенты (см. например: P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998). Данные хемотактические цитокины или хемокины составляют семейство белков, размер которых составляет приблизительно 8-10 кДа. Хемокины, очевидно, имеют общий структурный фрагмент, который состоит из 4 связующих цистеинов, включенных в поддержание третичной структуры. Существуют два основных подсемейства хемокинов: "CC", или β-хемокины и "CXC", или α-хемокины. Рецепторы данных хемокинов классифицируют на основании того хемокина, который входит в состав природного лиганда рецептора. Рецепторы β-хемокинов обозначают "CCR", в то время как рецепторы α-хемокинов обозначают "CXCR".

Хемокины рассматривают как основные медиаторы в инициации и поддержании воспаления (см. Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), Edited by C. Herbert; Murdoch et al. Blood 95, 3032-3043 (2000)). Более конкретно, обнаружено, что хемокины играют важную роль в регуляции функционирования эндотелиальных клеток, включая пролиферацию, миграцию и дифференциацию во время ангиогенеза и повторную эндотелиализацию после повреждения (Gupta et al., J. Biolog. Chem., 7:4282-4287, 1998). Два конкретных хемокина вовлечены в этиологию инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В большинстве случаев ВИЧ первоначально связывается посредством своего gp120 конвертного белка с CD4 рецептором клетки-мишени. Очевидно, что у gp120 происходит конформационное изменение, которое приводит к последующему связыванию с рецептором хемокина, таким как CCR-5 (Wyatt et al., Science, 280:1884-1888 (1998)). Изоляты ВИЧ-1, последовательно увеличивающиеся при инфекции, связываются с CXCR-4 хемокиновым рецептором. Ввиду того, что вирус иммунодефицита кошки - другой, родственный ретровирус, связывается с хемокиновым рецептором без необходимости связываться первоначально с рецептором CD4, полагают, что хемокиновые рецепторы могут представлять собой изначальные облигатные рецепторы для ретровирусов иммунодефицита.

После первоначального связывания ВИЧ с CD4 происходит слияние вирус-клетка, которое опосредуется членами семейства хемокинового рецептора, причем различные члены служат в качестве кофакторов слияния для макрофаг-тропных (М-тропных) и Т- клеточная линия-тропных (Т-тропных) изолятов ВИЧ-1. (Carroll et al., Science, 276: 273-276 (1997); Feng et al. Science 272, 872-877 (1996); Bleul et al. Nature 382, 829-833 (1996); Oberlin et al. Nature 382, 833-835 (1996); Cocchi et al. Science 270, 1811-1815 (1995); Dragic et al. Nature 381, 667-673 (1996); Deng et al. Nature 381, 661-666 (1996); Alkhatib et al. Science 272, 1955-1958 (1996)). В процессе развития инфекции в пациенте, по-видимому, преобладающее большинство ВИЧ-частиц сдвигаются от М-тропного до более агрессивного патогенного Т-тропного вирусного фенотипа. (Miedema et al., Immune. Rev., 140:35 (1994); Blaak et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 1269-1274 (2000); Simmonds et al. J. Virol. 70, 8355-8360 (1996); Tersmette et al. J. Virol. 62, 2026-2032 (1988); Connor. R. I., Ho, D. D. J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al. J. Virol. 66, 1354-1360 (1992)). М-тропный вирусный фенотип коррелируется со способностью вируса проникать в клетку после связывания с CCR-5 рецептором, в то время как Т-тропный вирусный фенотип коррелируется с попаданием вируса в клетку после связывания и мембранного слияния с CXCR-4 рецептором. На основании клинических наблюдений полагают, что пациенты, обладающие генетическими мутациями у CCR-5 или CXCR-4, по-видимому, являются резистентными или менее подверженными ВИЧ-инфекции (Liu et al. Cell 86, 367-377 (1996); Samson et al. Nature 382, 722-725 (1996); Michael et al. Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al. J. Virol. 72, 6040-6047 (1998); Obrien et al. Lancet 349, 1219 (1997); Zhang et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 13, 1357-1366 (1997); Rana et al. J. Virol. 71, 3219-3227 (1997); Theodorou et al. Lancet 349, 1219-1220 (1997). Несмотря на большое количество хемокиновых рецепторов, которые, по литературным данным, опосредуют внедрение ВИЧ в клетки CCR5 и CXCR4, по-видимому, являются единственными физиологически существенными корецепторами, используемыми большим рядом первичных клинических штаммов ВИЧ-1 (Zhang et al. J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al. J. Virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al. J. Virol. 72, 8453-8457 (1988)).

Слияние и вход Т-тропных вирусов, которые используют CXCR4, ингибируются природным CXC-хемокиновым стромальным клеточным фактором-1, в то время как слияние и вход М-тропных вирусов, которые используют CCR5, ингибируются СС-хемокинами, именно регуляционными по отношению к активации экспрессии и секреции нормальных Т-клеток (RANTES) и макрофагальными воспалительными белками (MIP-1 альфа и бета).

Однако связывание хемокиновых рецепторов с их природными лигандами, по-видимому, имеет более эволюционную и центральную роль, чем только роль медиаторов ВИЧ-инфекции. Связывание природного лиганда, пре-В-клетки ростстимулирующий фактор/стромальной клетки фактор (PBSF/SDF-1) с CXCR4 хемокиновым рецептором, обеспечивает важный сигнальный механизм: CXCR4 или SDF-1 у мышей с выключенным геном представляют патологии головного мозга, сердечной мышцы и желудочно-кишечного тракта, что является причиной их смерти (Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996)). У CXCR4-дефицитных мышей также проявляются гемопоэтические дефекты (Nagasawa et al., Nature 382, 635-638 (1996)); миграция CXCR4- экспрессирующих лейкоцитов и гемопоэтических предшественников к SDF1, по-видимому, является важным для поддержания клеточной линии В-клеток и локализации CD34+ клеток-предшественников в костном мозге (Bleul et al. J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al. Ann. Hematol. 77, 195-197 (1998); Auiti et al. J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al. Science 283, 845-848 (1999); Qing et al. Immunity 10, 463-471 (1999); Lataillade et al. Blood 95, 756-768 (1999); Ishii et al. J. Immimol. 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al. Internal Medicine 39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Bid. 66, 667-673 (1999); Peled et al. Blood 95, 3289-3296 (2000)).

Сигнал, представляемый SDF-1 при связывании с CXCR4, может также играть важную роль в пролиферации опухолевых клеток и регуляции ангиогенеза, ассоциированного с опухолевым ростом (см. "Chemokines and Cancer" published by Humana Press (1999); Edited by B. J. Rollins; Arenburg et al. J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al. J. Invest. Med. 46, 113-120 (1998); Moore et al. Trends cardiovasc. Med. 8, 51-58 (1998); Seghal et al. J. Surg. Oncol. 69, 99-104 (1998)); известные ангиогенные ростовые факторы VEG-F и bFGF регулируют увеличение уровней CXCR4 в эндотелиальных клетках, а SDF-1 может индуцировать неоваскуляризацию in vivo (Salcedo et al., Am. J. Pathol. 154, 1125-1135 (1999)); клетки лейкемии, которые экспрессируют CXCR4, мигрируют и присоединяются к лимфатическим узлам и стромальным клеткам костного мозга, которые экспрессируют SDF-1 (Burger et al. Blood 94, 3658-3667 (1999); Arai et al. Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al. Leukemia 14, 882-888 (2000)).

Связывание SDF-1 с CXCR4 также вовлечено в патогенез атеросклероза (Abi-Yuones et al., Circ. Res. 86, 131-138 (2000)), отторжения трансплантата почки (Eitner et al., Transplantation 66, 1551-1557 (1998)), астмы и аллергического воспаления дыхательных путей (Yssel et al. Clinical and Experimental Allergy 28, 104-109 (1998); J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al. J. Immunol. 165, 499-508 (2000)), Alzheimer's disease (Xia et al. J. Neurovirology 5, 32-41 (1999)) and Arthritis (Nanki et al. J. Immunol. 164, 5010-5014 (2000)).

Пытаясь лучше понять взаимодействие между хемокинами и их рецепторами, недавно были проведены эксперименты по блокированию слияния, вхождения и репликации ВИЧ через CXCR4 хемокиновый рецептор посредством использования моноклональных антител или небольших молекул, для которых предполагается полезная терапевтическая стратегия (Schols et al., J.Exp. Med. 186: 1383-1388 (1997); Schols et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger et al. J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); Bridger et al. "Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors" in Advances in Antiviral Drug Design Volume 3, pl61-229; Published by JAI press (1999); Edited by E. De Clercq). Небольшие молекулы, такие как бицикламы, по-видимому, специфически связываются с CXCR4, а не с CCR5 (Donzella et al., Nature Medicine, 4:72-77 (1998)). Данные эксперименты демонстрируют влияние на вход ВИЧ и мембранное слияние с клеткой-мишенью in vitro. Совсем недавно было также показано, что бицикламы ингибируют слияние и репликацию вируса иммунодефицита кошки (ВИК), который использует CXCR4 для входа (Egberink et al., J. Virol. 73, 6346-6352 (1999)).

Дополнительные эксперименты показали, что бициклам дозозависимо ингибирует связывание ¹²⁵I-меченного SDF-1 с CXCR4 и сигнальную трансдукцию (показано по увеличению внутриклеточного кальция) в ответ на SDF-1. Таким образом, бициклам также функционирует как антагонист сигнальной трансдукции, являющейся результатом связывания стромально-производного фактора, или SDF-1α, природного хемокина с CXCR4. Бицикламы также ингибируют ВИЧ gp120 (конверт)-индуцированный апоптоз в ВИЧ-неинфицированных клетках (Blanko et al., Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000)).

Патенты США №№5583131, 5698546, 5817807, 5021409 и 6001826, которые включены в данное описание во всей их полноте в качестве ссылки, раскрывают циклические соединения, которые являются активными против ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в тестах in vitro. Далее было обнаружено и раскрыто РСТ WO 02/34745, что данные соединения проявляют анти-ВИЧ-активность посредством связывания с хемокиновым рецептором CXCR4, экспрессированным на поверхности некоторых клеток иммунной системы. Данное конкурентное связывание таким образом защищает данные клетки-мишени от инфицирования ВИЧ, который использует CXCR4-рецептор для входа. Кроме того, данные соединения антагонизируют связывание, сигнальные и хемотаксические эффекты природного лиганда для CXCR4, хемокинового производного стромальными клетками фактор 1α (SDF1). Авторы далее раскрывают, что данные новые соединения демонстрируют защитные эффекты против ВИЧ-инфекции клеток-мишеней посредством связывания in vitro с CCR5-рецептором.

Кроме того, в патенте США № 6365583 авторы раскрывают, что данные циклические полиаминные антивирусные агенты, описанные в вышеупомянутых патентах/патентных заявках, обладают эффектом увеличения продуцирования белых кровяных клеток, а также проявляют антивирусные свойства. Таким образом, данные агенты являются полезными для управления побочными эффектами химиотерапии, увеличивая успех трансплантации костного мозга, усиливая заживление ран и лечение ожогов наряду с противодействием бактериальным инфекциям при лейкемии.

Совсем недавно в PCT WO 00/56729, PCT WO 02/22600, PCT WO 02/22599, PCT WO 02/34745 авторы раскрывали ряд гетероциклических соединений, которые проявляют анти-ВИЧ-активность при связывании с хемокиновыми рецепторами CXCR4 и CCR5, экспрессированными на поверхности некоторых клеток иммунной системы. Данное конкурентное связывание таким образом защищает данные клетки-мишени от инфицирования ВИЧ, который использует CXCR4- или CCR5-рецепторы для входа. Кроме того, данные соединения антагонизируют связывание, сигнальные и хемотактические эффекты природного лиганда для CXCR4, хемокинового производного стромальной клетки фактора 1α (SDF1) и/или природного лиганда для CCR5, хемокина RANTES.

Было обнаружено, что хемокиновый рецептор, CXCR-4 является существенным для васкуляризации желудочно-кишечного тракта (Tachibana, et al., Nature (1998) 393:591-594), а также гемопоэза и развития мозжечка (Zou, et al., Nature (1998) 393:591-594). Влияние на любую из данных важных функций обеспечивается связыванием пре-В-клетки ростстимулирующий фактор/стромально-производный фактор (PBSF/SDF-1) с CXCR-4 хемокиновым рецептором, приводит к летальным дефицитам при сосудистом развитии, гемопоэзе и кардиогенезе. Аналогично развитие мозжечка у зародыша, по-видимому, основано на эффективном функционировании CXCR-4 при миграции нейронов и размещении в центральной нервной системе. Данный связанный с G-белком хемокиновый рецептор, по-видимому, играет существенную роль в обеспечении необходимых схем миграции гранульных клеток в мозжечке.

В данном документе авторы раскрывают соединения, которые обладают уникальными химическими признаками и проявляют защитные эффекты против ВИЧ-инфекции клеток-мишеней посредством связывания с хемокиновым рецептором CXCR4 или CCR5 сходным способом по сравнению с ранее раскрытыми макроциклическими соединениями. Кроме того, данные соединения антагонизируют связывание, сигнальные и хемотаксические эффекты природного лиганда для CXCR4, хемокинового производного стромальными клетками фактора 1α (SDF1) и/или природного лиганда CCR5 (хемокин RANTES).

Подразумевают, что цитирование вышеуказанных документов не является допущением, что любое из далее приведенного имеет отношение к предшествующему уровню техники. Все утверждения, как относящиеся к дате представления, так и к содержанию данных документов, основаны на информации, доступной для заявителей, и не допускают любую корректировку дат или содержания данных документов. Далее, все документы, цитируемые по всему тексту данной заявки, включены в нее во всей их полноте в качестве ссылки.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые связываются с хемокиновыми рецепторами и влияют на связывание с ними природного лиганда. Соединения настоящего изобретения применимы в качестве агентов, демонстрирующих защитные эффекты на клетки-мишени от ВИЧ-инфекции, и которые являются полезными для лечения ревматоидного артрита. Воплощениями настоящего изобретения являются соединения, которые действуют в качестве антагонистов или агонистов хемокиновых рецепторов, которые являются полезными в качестве агентов, способных к восстановлению иммунной системы посредством увеличения уровня CD4⁺-клеток; в качестве антагонистических агентов апоптоза в иммунных клетках, таких как CD8⁺-клетки и нейрональные клетки; в качестве антагонистических агентов миграции клеточной линии В костного мозга человека к стромально-производному фактору 1, а также для других биологических активностей, относящихся к способности данных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, которые могут быть в общем виде описаны как содержащие "центральный" атом азота, окруженный тремя присоединенными группами, где две из трех присоединенных групп предпочтительно представляют собой бензимидазолилметил и тетрагидрохинолинил, а третья является присоединенной группой, которая содержит дополнительный атом азота.

В одном аспекте, данное изобретение направлено на соединение формулы

где X и Y представляют собой независимо N или CR¹;

Z представляет собой S, O, NR¹ или CR¹ ₂;

каждый R¹-R⁶ представляет собой независимо Н или не влияющий заместитель;

n1 равно 0-4;

n2 равно 0-1, где * обозначает то, что CR⁵=CR⁵ может быть замещено на C=C;

n3 равно 0-4;

где n1+n2+n3 больше или равно 2;

b равно 0-2;

где следующие комбинации R-групп могут сочетаться с образованием цикла, который может быть насыщенным или ненасыщенным:

R²+R²,

один R²+R³,

R³+ один R⁴,

R⁴+R⁴,

один R⁵ + другой R⁵,

один R⁵ + один R⁶ и

R⁶+R⁶;

где цикл может не быть ароматическим, когда участники образования цикла представляют собой два R⁵; и

где, когда n2 равно 1, ни один из n1 или n3 не может быть равен 0.

Следует отметить, что два R² у одного и того же атома (и два R² или R⁶ у одного и того же атома) могут образовывать мостик.

Шестичленные циклы являются предпочтительными для цикла В, причем предпочтительным сочетанием циклов А и В является тетрагидрохинолинил.

Подходящие не влияющие заместители включают алкил (С_1-10), алкенил (С_2-10), алкинил (С_2-10), арил ("С"_5-12), арилалкил, арилалкенил или арилалкинил, каждый из которых может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из O, S и N, и каждый из которых может далее быть замещен; или необязательно замещенные формы ацила, арилацила, алкила-, алкенила-, алкинила- или арилсульфонила и их формы, которые содержат гетероатомы в алкильных, алкенильных, алкинильных или арильных фрагментах. Другие не влияющие заместители включают OR, SR, NR₂, COOR, CONR₂, где R представляет Н или алкил, алкенил, алкинил или арил, как определены выше. Когда замещенным атомом является С, заместители могут включать в дополнение к заместителям, перечисленным выше, галоген, OOCR, NROCR, где R является Н или заместителем, приведенным выше, или может представлять собой =О.

В общем случае, "не влияющий заместитель" представляет собой заместитель, чье присутствие не нарушает способности соединения формулы I проявлять себя как хемокин. Конкретно, присутствие заместителя не нарушает эффективности соединений. Вследствие того что соединения настоящего изобретения демонстрируют ингибирование ВИЧ-репликации и особенно взаимодействия с CXCR4-рецептором, показано, что соединения изобретения являются эффективными при лечении состояний, которые требуют модуляции активности, опосредованной CXCR4 и CCR5.

В других аспектах изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I, и на способы облегчения состояний, которые модулируются CXCR4-рецептором или CCR5-рецептором. Такие состояния включают ВИЧ-инфекцию, заболевания, связанные с воспалением, заболевания, ассоциированные с иммуносупрессией, и некоторые опухоли.

Способы осуществления изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы I, описанным выше, которые являются хемокинами и таким образом модуляторами хемокиновых рецепторов.

Более детально, данные соединения связываются с хемокиновыми рецепторами и влияют на связывание с ними природного лиганда и демонстрируют защитные эффекты на клетки-мишени от ВИЧ-инфекции. Соединения также являются полезными в качестве антагонистов или агонистов хемокиновых рецепторов, способных к восстановлению иммунной системы посредством увеличения уровня CD4⁺-клеток; в качестве антагонистических агентов апоптоза в иммунных клетках, таких как CD8⁺-клетки и нейрональные клетки; в качестве антагонистических агентов миграции клеточной линии В костного мозга человека к стромально-производному фактору 1, а также для других биологических активностей, относящихся к способности данных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами.

Хемокиновые антагонисты, которые влияют на связывание хемокина с его рецептором, являются полезными для восстановления иммунной системы посредством увеличения уровня CD4⁺-клеток (Biard-Piechaczyk, et al. Immunol. Lett., 70: 1-3 (1999)); в качестве антагонистических агентов апоптоза в иммунных клетках, таких как CD8⁺-клетки (Herbin, et al., Nature 395: 189-193 (1998)) и нейрональные клетки (Ohagen et al., J. of Virol., 73: 897-906, 1999; and Hesselgesser, et al., Curr. Biol. 8: 595-598 (1998)); в качестве антагонистических агентов миграции клеточной линии В костного мозга человека к стромально-производному фактору 1, а также для других биологических активностей, относящихся к способности данных соединений ингибировать связывание хемокинов с их рецепторами (E. Fedyk, et al., J. of Leukocyte Biol., 66:667-783 (1999)).

Изобретение включает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы I наряду с, по меньшей мере, одним эксципиентом и способы лечения заболеваний человеческого организма или организмов других млекопитающих такими композициями. Изобретение относится к способу блокирования связывания или влияния на связывание хемокинового рецептора с его природным лигандом, включающий контакт указанного хемокинового рецептора с эффективным количеством соединения формулы I. Также включен способ защиты клеток-мишеней, имеющих хемокиновые рецепторы, связывание с которыми патогенного агента приводит к заболеванию или патологии, включающей введение млекопитающему фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I. Изобретение включает применение соединения формулы I в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, при котором благоприятным являются блокирование связывания или влияние на связывание хемокинового рецептора с его природным лигандом. Готовую форму соединения в композиции получают с количеством, соответствующим терапевтически эффективному количеству соединения формулы I.

Соединения изобретения

Соединения данного изобретения описаны в общем виде формулой I, которая приведена ниже.

В одном воплощении соединения данного изобретения имеют формулу II:

или его соли и пролекарственные формы, представляющие подгруппу соединений формулы I, где b равно 1, X представляет CR¹, Y представляет N и Z представляет CR¹ ₂ и R¹-R⁶ и n1-n3 такие, как определены для формулы I. В данном подвиде предпочтительные тетрагидрохинолильные и имидазол/бензимидазолилметильные группы присоединены к центральному атому азота.

В одном воплощении циклы не образуются в части молекулы, содержащей нецентральный атом азота (тот, с которым связаны два R⁶). В еще одном воплощении любые два R⁵ (включая два R⁵ у одного и того же С), два R⁶ или один R⁵ и один R⁶ могут соединиться вместе через 1-6-членную связующую группу с образованием цикла. Также рассматривают циклы, образованные двумя R², одним R² и R³, и R³ и одним R⁴. Примеры циклов включают, между прочими, циклоалкил, циклоалкенил, насыщенные или частично насыщенные гетероциклы (пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролин, пиразолидин, имидазолин, морфолин, тиоморфолин, пиразолин, тетрагидрофуран, дигидрофуран, тетрагидротиофен, дигидропиран, тетрагидропиран и т.п.). Однако циклы, образованные из двух R⁵ от других, чем тот же С, не могут быть ароматическими.

Таким образом, альтернативно настоящее изобретение относится к соединениям формул IIIa-IIIe:

или их солям, или их пролекарственным формам, где

d=0-3 и n4 равно 2-6,

особенно, где оба R⁶ представляют Н или один R⁶ представляет Н, а другой включает арильный фрагмент или где два R⁶ образуют цикл.

Соединения могут быть представлены как "пролекарства", то есть в защищенных формах, которые высвобождают соединение после введения пациенту. Например, соединение может нести защитную группу, которая отщепляется гидролизом в жидкостях организма, например в кровотоке, таким образом высвобождая активное соединение, или окисляется или восстанавливается в жидкостях организма с высвобождением соединения. Обсуждение пролекарств можно найти в "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design", H.J. Smith, Wright, Second Edition, London, 1988.

Соединения могут также находиться в виде солей с органическими или неорганическими кислотами или основаниями, которые нетоксичны. Нетоксичность в данном контексте следует рассматривать с учетом прогноза для инфицированного пациента без лечения. Примерами неорганических оснований являются гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, кальция, магния и т.д) и гидроксиды алюминия, аммония и т.д. Примеры органических оснований включают триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин и т.д. Примеры неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д. Примеры органических кислот включают муравьиную кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и т.д. Также включены соли с основными аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и т.д., и соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.

Все соединения данного изобретения содержат, по меньшей мере, один хиральный центр. Изобретение включает смеси стереоизомеров, индивидуальные стереоизомеры и энантиомерные смеси и смеси множественных стереоизомеров. Коротко, соединение может быть поставлено с любой требуемой степенью хиральной чистоты.

Как утверждается выше, основная структура соединений изобретения определена формулой I, и конкретные иллюстративные воплощения представлены в формулах I-III. Дальнейшее определение соединений изобретения основано на идентификации не влияющих заместителей.

Предпочтительные воплощения R¹ включают Н, галоген, алкил, алкокси, CF₃ и т.п. Предпочтительно все R¹ представляют Н или один R¹ отличается от Н, а оставшиеся два R¹ представляют Н.

Предпочтительные воплощения R² включают Н, алкил и алкенил, особенно Н и метил.

Предпочтительные воплощения R³ включают Н, алкил, алкенил, арилалкил и арил.

Предпочтительные воплощения R⁴ включают Н, алкил, алкенил и особенно такие воплощения, где два R⁴ соединены мостиком с образованием ароматического цикла так, что заместитель у центрального атома азота представляет собой бензимидазолилметил, включая его форму, содержащую дополнительный гетероатом.

Предпочтительные воплощения R⁵ включают Н, алкил и алкенил, каждый необязательно замещенный, включая такие воплощения, где алкильный или алкенильный заместители у единственного атома углерода или у соседних и/или несоседних атомов углерода образуют насыщенный или ненасыщенный цикл. Данный цикл не может быть ароматическим. Альтернативными воплощениями для R⁵ являются оксимы, алкилированные оксимы гидроксиламина, включая алкилированный гидроксиламин, галоген и т.п.

Предпочтительные воплощения R⁶ включают Н, арилалкил, арилсульфонил, включая такие воплощения, где один или более атомов азота присутствуют в цикле, и включая арильные группы с конденсированным циклом, такие как индолил. Также предпочтительными для R⁶ являются группы, содержащие гетероатом, такие как гуанидильные группы, карбоксильные и карбаминогруппы, амиды, арилсульфоновые кислоты и арилацильные заместители, повторно включающие арильные группы, которые включают один или более атомов азота, алкенильный, циклоалкильный, карбоксильный и необязательно замещенные алкильный и алкенильный фрагменты, включая такие, которые замещены спиртами или аминами, также являющиеся предпочтительными. Два R⁶ могут образовывать насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл, необязательно включающий один или более N, O и/или S. R⁵ и R⁶ или два R⁶ могут также входить в состав разделенного алкиленового или алкениленового мостика с получением насыщенного или ненасыщенного цикла, который может быть ароматическим. Во всех случаях (R⁵+R⁵ или R⁵+R⁶ или R⁶+R⁶) разделенный алкиленовый или алкениленовый заместитель может включать один или более гетероатомов, таких как N, S или О.

Предпочтительным является, что только 1-3, предпочтительно 1-2 из групп R⁵ являются отличными от водорода. В одном воплощении все R⁵ являются атомами водорода, в еще одном воплощении одна пара R⁵ представляет собой разделенный алкилен, алкенилен или такие фрагменты, которые включают гетероатом.

Примеры необязательно замещенных алкильных групп включают метил, этил, пропил и т.д., включая циклоалкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.; примеры необязательно замещенных алкенильных групп включают аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил, 2-циклопентенил, 2-циклогексенил, 2-циклопентенилметил, 2-циклогексенилметил и т.д.; С_1-6алкил и алкенил являются предпочтительными.

Примеры галогена включают фтор, хлор, бром, йод и т.д., причем фтор и хлор являются предпочтительными.

Примеры необязательно замещенных гидроксильных и тиольных групп включают необязательно замещенные алкилокси или алкилтио (например, С_1-10алкил), такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.; необязательно замещенные арилалкилокси или арилалкилтио (например, фенил-С_1-4алкил, например, бензил, фенетил и т.д.). Если присутствуют два соседних гидроксильных или тиольных заместителя, гетероатомы могут быть соединены через алкиленовую группу, такую как О(СН₂)_nО и S(CH₂)_nS (где n=1-5). Примеры включают метилендиокси, этилендиокси и т.д. Также рассматриваются оксиды тиоэфирных групп, такие как сульфоксиды и сульфоны.

Примеры необязательно замещенных гидроксильных групп также включают необязательно замещенный С_2-4алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д.), С_1-4алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) и необязательно замещенную ароматическую и гетероциклическую карбонильную группу, включая бензоил, пиридинкарбонил и т.д.

Заместители у необязательно замещенных аминогрупп могут связываться друг с другом с образованием циклической аминогруппы (например, 5-6-членного циклического амино и т.д., такого как тетрагидропиррол, пиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, пиррол, имидазол и т.д.). Указанная циклическая аминогруппа может иметь заместитель, и примеры заместителей включают галоген (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), нитро-, циано-, гидроксигруппу, тиольную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, необязательно галогенированный С_1-4алкил (например, трифторметил, метил, этил и т.д.), необязательно галогенированный С_1-4алкокси (например, метокси, этокси, трифторметокси, трифторэтокси и т.д.), С_2-4алканоил (например, ацетил, пропионил и т.д.), С_1-4алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), количество предпочтительных заместителей составляет 1-3.

Аминогруппа может также быть замещена один или два раза (с образованием вторичного или третичного амина) группой, такой как необязательно замещенная алкильная группа, включая С_1-10алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.); необязательно замещенная алкенильная группа, такая как аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил и т.д., или необязательно замещенная циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В данных случаях С_1-6алкил, алкенил и циклоалкил являются предпочтительными. Аминная группа может также быть необязательно замещена ароматической или гетероциклической группой, аралкилом (таким как, например, фенилС_1-4алкил) или гетероалкилом, например, таким как фенил, пиридин, фенилметил (бензил), фенетил, пиридинилметил, пиридинилэтил и т.д. Гетероциклическая группа может представлять собой пяти- или шестичленный цикл, содержащий 1-4 гетероатома.

Аминогруппа может быть замещена необязательно замещенным С_2-4алканоилом, таким как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.д., или С_1-4алкилсульфонилом (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.), или карбонил- или сульфонилзамещенным ароматическим или гетероциклическим циклом, например, таким как бензолсульфонил, бензоил, пиридинсульфонил, пиридинкарбонил и т.д. Гетероциклы являются такими, как определено выше.

Примеры необязательно замещенных карбонильных групп или сульфонильных групп включают необязательно замещенные формы таких групп, образованных различными углеводородами, такими как алкил, алкенил и 5-6-членная моноциклическая ароматическая группа (например, фенил, пиридил и т.д.), как определено выше.

Применимость и введение

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые модулируют активность хемокинового рецептора. Хемокиновые рецепторы включают, но без ограничений, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 и CXCR-4.

В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы I, которые демонстрируют защитные эффекты на клетки-мишени от ВИЧ-инфекции посредством специфического связывания с хемокиновым рецептором, воздействуя таким образом на связывание природного лиганда с CCR-5 и/или CXCR-4 клетки-мишени.

В еще одном воплощении соединения настоящего изобретения являются применимыми в качестве агентов, которые воздействуют на хемокиновые рецепторы, такие как CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 и CXCR-4, где такие хемокиновые рецепторы рассматриваются как важные медиаторы многих воспалительных, а также иммунорегуляторных заболеваний.

Другие заболевания, в которые также вовлечены хемокины в качестве медиаторов, включают ангиогенез и канцерогенез, такие как опухоли мозга и молочной железы. Таким образом, соединение, которое модулирует активность таких хемокиновых рецепторов, является применимым для лечения или профилактики таких заболеваний.

Подразумевают, что термин "модуляторы", как использован в настоящем документе, охватывает антагонисты, агонисты, частичные антагонисты или частичные агонисты, т.е. ингибиторы и активаторы. В одном воплощении настоящего изобретения соединения формулы I демонстрируют защитных эффект против ВИЧ-инфекции посредством ингибирования связывания ВИЧ с хемокиновым рецептором, таким как CCR-5 и/или CXCR-4 клетки-мишени. Такую модуляцию получают способом, который включает контактирование клетки-мишени с количеством соединения, которое является эффективным для ингибирования связывания вируса с хемокиновым рецептором.

Соединения, которые ингибируют активность и функцию хемокинового рецептора, могут быть использованы для лечения заболеваний, которые ассоциированы с воспалением, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, заболевания легкого, связанные с гиперчувствительностью, пневмония, связанная с гиперчувствительностью, эозинофильная пневмония, гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальное заболевание легкого (ILD) (например, идиопатический фиброз легкого или ILD, ассоциированный с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, анкилозный спондилит, системный склероз, синдром Сьегрена, полимиозит или дерматомиозит); системная анафилаксия или гиперчувствительные ответы, лекарственные аллергии, аллергии на укусы насекомых; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка, миастения, ювенильный диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, отторжение трансплантата, включая отторжения аллотрансплантата или заболевание трансплантат-против-хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии, склеродерма; псориаз (включая псориаз, опосредованный Т-клетками) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница; васкулит (например, некротизирующий кожный и связанный с гиперчувствительностью васкулит); эозинофильный миозит, эозинофильный фасцит и раковые заболевания.

Кроме того, соединения, которые активируют или промотируют функцию хемокинового рецептора, уже применяют для лечения заболеваний, которые ассоциированы с иммуносупрессией, например, у пациентов, проходящих курс химиотерапии, радиационной терапии, ускоренного заживления ран и ожогового лечения, терапии аутоиммунных заболеваний или другой лекарственной терапии (например, кортикостероидной терапии) или сочетания общепринятых лекарств, применяемых для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата, которые вызывают иммуносупрессию; иммуносупрессию вследствие конгенитального дефицита функционирования рецептора или в других случаях и инфекционные заболевания, такие как паразитарные заболевания, включая, но не ограничиваясь гельминтными инфекциями, такими как нематоды (круглые черви); Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hookworm, Strongyloidiasis, Trichinosis, filariasis, трематоды, висцеральные черви, висцеральные larva migtrans (например, Toxocara), эзоинофильный гастроэнтерит (например, Anisaki spp., Phocanema ssp.), кожные larva migrans (Ancylostona braziliense, Ancylost