Фармацевтические композиции аторвастатина

Фармацевтические композиции аторвастатина

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка притязает на приоритет предварительной патентной заявки США №60/477917, поданной 12 июня 2003 г.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли, и к способу их получения, к наборам, содержащим такие композиции, а также к способам применения таких композиций для лечения пациентов, страдающих гиперхолестеринемией и/или гиперлипидемией, а также остеопорозом, доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) и болезнью Альцгеймера.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) в мевалонат является ранней и лимитирующей скорость стадией в пути биосинтеза холестерина. Эту стадию катализирует фермент ГМГ-КоА-редуктаза. Статины ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, не позволяя ей катализировать этот переход. Как таковые, все статины представляют собой мощные липидоснижающие агенты.

Аторвастатин кальций, раскрытый в патенте Соединенных Штатов №5273995, который включен в данное описание посредством ссылки, в настоящее время продается под названием Lipitor^®, имея химическое наименование [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ,дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) тригидрат и формулу

Аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли являются селективными, конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Как таковой, аторвастатин кальций представляет собой мощное соединение липидопонижающее соединение и таким образом полезен в качестве гиполипидемического и/или гипохолистеринемического агента, а также в лечении остеопороза, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) и болезни Альцгеймера.

Был выдан ряд патентов, раскрывающих аторвастатин, препараты аторвастатина, а также способы и ключевые промежуточные соединения для получения аторвастатина. Они включают патенты Соединенных Штатов №№4681893; 5273995; 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792; 5342952; 5298627; 5446054; 5470981; 5489690; 5489691; 5510488; 5686104; 5998633; 6087511; 6126971; 6433213 и 6476235, которые включены в данное описание посредством ссылки.

Аторвастатин может существовать в кристаллической, жидкокристаллической и некристаллической, а также аморфной формах.

Кристаллические формы аторвастатина кальция раскрыты в патентах Соединенных Штатов №№5969156 и 6121461, которые включены в данное описание посредством ссылки. Кроме того, кристаллические формы аторвастатина раскрыты в патенте Соединенных Штатов №6605729, который включен в данное описание посредством ссылки.

Кроме того, в ряде опубликованных международных патентных заявок раскрыты кристаллические формы аторвастатина, а также способы получения аморфного аторвастатина. Они включают: WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO 03/050085; WO 03/070702 и WO 04/022053.

Описано, что у аморфных форм ряда лекарственных средств обнаруживаются иные характеристики растворимости и в некоторых случаях иной характер биодоступности по сравнению с кристаллической формой (Konno, Т., Chem. Pharm. Bull., 1990:38:2003-2007). Для некоторых терапевтических назначений один характер биодоступности может быть предпочтительнее другого.

Из-за вариаций в скорости растворения может быть полезным получение препаратов аторвастатина либо в кристаллической, либо в аморфной форме. Например, для некоторых возможных применений аторвастатина (например для экстренного лечения пациентов с инсультами, как описано в Takemoto, М.; Node, К.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108(10): 1429-1437) быстрое начало действия может быть крайне полезным в улучшении эффективности лекарственного средства.

Получение твердых препаратов аторвастатина описано в патентах Соединенных Штатов с номерами 5686104 и 6126971. В описанном в них способе аторвастатин объединяют со стабилизирующей добавкой, такой как соль щелочного металла, и эксципиентами и подвергают влажному гранулированию, используя комбинацию воды и поверхностно-активного вещества (Твин 80). Поскольку соли щелочных металлов могут иногда влиять на биодоступность аторвастатина, остается необходимость представления аторвастатина в препарате с минимизацией уровня солей щелочных металлов.

Для получения и хранения стандартных лекарственных форм аторвастатина важно обеспечить активное лекарственное средство в чистом виде. Кроме того, желательно достичь такой высокой чистоты и стабильности с помощью как можно более простого препарата. Остается необходимость в предложении простых препаратов и способов получения стандартных лекарственных форм аторвастатина, которые имеют низкие уровни примесей и обеспечивают адекватную стабильность, чтобы обеспечить коммерчески приемлемые сроки годности лекарственных форм.

Так как аторвастатин является очень эффективным лекарственным средством, препараты этого лекарственного средства обычно являются довольно разбавленными, чтобы получить лекарственные формы адекватного размера для изготовления и для обращения с ними пациентов. Когда лекарственное средство используют в разбавленном виде, существует риск того, что сегрегация лекарственного средства и эксципиентов в процессах, предшествующих получению лекарственного средства в конечной лекарственной форме, может привести к тому, что некоторые стандартные лекарственные формы будут гипо- или гиперэффективными. Контроль эффективности стандартных лекарственных форм необходим, чтобы предотвратить получение отдельными пациентами неправильной и субтерапевтической или генерирующей побочные эффекты дозы лекарственного средства. Гранулирование является одним из способов предотвращения сегрегации. Хотя можно выбрать эксципиенты так, что стандартные лекарственные формы могут быть получены без стадии гранулирования, как описано в одновременно поданной патентной заявке Соединенных Штатов, принадлежащей тому же заявителю, номер дела у поверенного РС25684, гранулирования могут гарантировать, что лекарство и эксципиенты соединены вместе таким образом, что сегрегации не произойдет и размер гранулированных частиц будет обеспечивать хорошую текучесть. Влажное гранулирование представляет собой одну из возможностей получения аторвастатина в форме с малой вероятностью сегрегации и хорошей текучестью (смотри одновременно поданную патентную заявку Соединенных Штатов, принадлежащую тому же заявителю, номер дела у поверенного РС25685. Однако для влажного гранулирования требуется, чтобы препарат подвергался действию воды и/или растворителей. Такое воздействие увеличивает риск того, что твердофазная форма аторвастатина может измениться (например, кристаллизоваться или изменить полиморфную форму) или химически расщепиться. Так как количество и скорость добавления жидкости будут зависеть от таких факторов, как объем и площадь поверхности сосудов для влажного гранулирования и от точного размера частиц лекарственного средства и эксципиентов, используемых в конкретный период изготовления, могут быть трудности в масштабировании процессов влажной гранулирования (например, непостоянство рабочих характеристик). Следовательно, целью настоящего изобретения является предложение для аторвастатина таких способов и препаратов с использованием сухого гранулирования, при которых сегрегация минимизирована, текучесть указанной композиции приемлема для получения коммерческих стандартных лекарственных форм, лекарство не подвергается воздействию растворителя и применяется надежный (масштабируемый) способ.

В процессах сухого гранулирования обычно лекарственное средство и по меньшей мере некоторые из эксципиентов прессуют вместе с образованием лент или брусков. Эти прессованные материалы затем размалывают до подходящего размера, чтобы предотвратить сегрегацию лекарственного средства и обеспечить хорошую текучесть в процессе изготовления стандартных лекарственных форм. Авторы обнаружили, что в то время как само лекарственное средство прессуют с формированием брусков, при размалывании этот материал преимущественно превращается обратно в мелкий порошок с плохими текучими свойствами. Следовательно, остается необходимость в предложении композиций, подходящих для сухого гранулирования аторвастатина, которые обеспечат адекватную текучесть лекарственного средства, так что могут быть получены стандартные лекарственные формы с хорошей регулировкой массы.

Целью настоящего изобретения является предложение композиций и способов изготовления лекарственных форм аторвастатина, имеющих хорошую однородность дозирования, скорость растворения и биодоступность. Еще одной целью настоящего изобретения является предложение стабильной и чистой композиции аторвастатина в кристаллической или аморфной форме с минимальным добавлением солей щелочных металлов.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первым аспектом настоящего изобретения является гранулированная сухим методом фармацевтическая композиция, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль.

Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения гранулированной сухим методом фармацевтической композиции аторвастатина, включающий:

а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более эксципиентов, подходящих для использования на стадии сухого гранулирования;

б) перемешивание смеси в смесителе;

в) прессование смеси;

г) размалывание, измельчение или просеивание прессованного материала;

д) возможное добавление дополнительных эксципиентов и смешивание комбинации с получением композиции.

Третьим аспектом настоящего изобретения является гранулированная сухим методом фармацевтическая композиция, содержащая аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним другим активным лекарственным средством.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является способ изготовления гранулированной сухим методом фармацевтической композиции аторвастатина, включающий:

а) объединение аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с еще по меньшей мере одним другим активным лекарственным средством и одним или более эксципиентами, подходящими для использования на стадии сухого гранулирования;

б) перемешивание смеси вместе в смесителе;

в) прессование смеси;

г) размалывание, измельчение или просеивание прессованного материала;

д) возможное добавление дополнительных эксципиентов и смешивание комбинации с получением композиции.

Пятым аспектом настоящего изобретения является терапевтический комплект или набор, пригодный для коммерческой продажи, содержащий контейнер и терапевтически эффективное количество аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, гранулированных сухим методом.

Шестым аспектом настоящего изобретения является способ применения гранулированной сухим методом композиции аторвастатина для лечения пациентов, страдающих гиперхолестеринемией и/или гиперлипидемией, остеопорозом, доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) и болезнью Альцгеймера.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аторвастатин можно легко получить, как описано в патентах Соединенных Штатов №№4681893, 5273995 и 5969156, которые включены в данное описание посредством ссылки. Гемикальциевая соль аторвастатина в настоящее время продается как Lipitor^®.

Аторвастатин существует в ряде морфологических форм в диапазоне от высококристаллических форм до форм с различными степенями неупорядоченности. Некоторые из этих неупорядоченных форм все же обладают некоторой структурой, о чем свидетельствуют картины дифракции рентгеновских лучей на порошке. Для цели настоящего изобретения все формы аторвастатина выигрывают от данного изобретения и включены в объем настоящего изобретения. Частично или полностью неупорядоченные формы аторвастатина особенно выигрывают от изобретения. Частично или полностью неупорядоченные формы аторвастатина, которые являются аморфными или преимущественно аморфными, наиболее выигрывают от настоящего изобретения. Такие формы могут быть получены, например, из кристаллического аторвастатина, используя методы, раскрытые в патенте Соединенных Штатов №6087511, который включен в данное описание посредством ссылки. Альтернативно аморфное вещество можно получить способами, раскрытыми в патентной заявке Соединенных Штатов, принадлежащей тому же заявителю, номер дела у поверенного PC-25825. Для практического осуществления настоящего изобретения некристаллический и кристаллический аторвастатин может быть получен любым способом, известным в данной области техники. Предпочтительные формы аторвастатина описаны в патентах Соединенных Штатов 5969156, 6121461 и 6605729 и в международных патентных заявках WO 01/36384, WO 02/41834, WO 02/43732, WO 02/051804, WO 02/057228, WO 02/057229, WO 03/011826, WO 03/050085, WO 03/070702 и WO 04/022053, которые включены в данное описание посредством ссылки.

Аторвастатин можно использовать в форме, в которой он получен, или его можно обработать способом, изменяющим физические свойства частиц. Например, материал можно размалывать любым способом, известным в данной области техники. Неисключающие примеры таких способов включают механическое размалывание и струйное размалывание. Частицы, полученные либо непосредственно в процессе образования аторвастатина, либо после операции размалывания, предпочтительно имеют средние диаметры частиц в интервале 1-200 мкм; более предпочтительно 5-150 мкм.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания к аторвастатину образованы металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и подобные. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (смотри, например, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1).

Соли присоединения основания к аторвастатину получают посредством контакта свободно-кислотной формы с достаточным количеством нужного основания с получением соли традиционным способом. Свободно-кислотная форма может быть восстановлена посредством контакта солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты традиционным способом. Свободно-кислотные формы несколько отличаются от соответствующих солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующим им свободным кислотам. Кроме того, аторвастатин может существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем случае предполагается, что сольватированные формы, включая гидратированные формы, включены в объем настоящего изобретения.

Те формы аторвастатина, которые являются по меньшей мере отчасти неупорядоченными, или смесь кристаллических и неупорядоченных форм аторвастатина наиболее значительно выигрывают от настоящего изобретения. Под "отчасти неупорядоченными" подразумевается, что ширина линии (ширина пика на половине высоты пика) любого из пиков, измеренных с применением дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD), имеет значения 2-тета больше чем приблизительно 2°. Аморфные или преимущественно аморфные форма аторвастатина, которые особенно выигрывают от настоящего изобретения, характеризуются очень широкими, нехарактеристическими пиками. Следует заметить, что у комбинации кристаллических и отчасти неупорядоченных форм аторвастатина будут видны как острые (т.е. значения 2-тета менее 2°), так и широкие пики (т.е. более 2°), и такие комбинации форм выигрывают от настоящего изобретения.

Было обнаружено, что аторвастатин является эффективным лекарственным средством даже при сравнительно низких дозах. Действительно, поддерживая низкую для данного пациента дозу, можно минимизировать побочные эффекты, сохраняя в то же время активность лекарственного средства. Следовательно, желательно получать аторвастатин в форме, способной обеспечить пациенту низкую дозу. Для целей настоящего изобретения доза, обеспечиваемая конечной лекарственной формой аторвастатина, предпочтительно находится между 0,5 и 120 мгА (где мгА означает миллиграммы активного лекарственного средства, основанного на свободной кислоте); более предпочтительно - между 5 и 80 мгА.

Для удобства и простоты соблюдения распорядка пациентами большинство лекарственных средств поставляют в форме стандартных лекарственных форм. Для твердых лекарственных веществ такие стандартные лекарственные формы обычно имеют форму таблеток, капсул, саше, жевательных таблеток или быстрорастворимых лекарственных форм. В настоящем изобретении лекарственная форма предпочтительно представлена в форме капсулы или таблетки, наиболее предпочтительно - в форме таблетки. Получение этих форм включает в качестве необходимой стадии какой-либо тип заполнения порошком либо по объему, либо по массе. Например, при изготовлении таблеток и капсул, порошок загружают по объему в пуансон или капсулу соответственно. Для того чтобы стандартные лекарственные формы имели одинаковую активность (т.е. количество лекарственного средства на стандартную лекарственную форму) в допустимых пределах (относительное стандартное отклонение, RSD, менее 6% для соответствия Стадии I и менее 7,8% для соответствия Стадии II Фармакопеи Соединенных Штатов, USP, руководство), не должно быть какой-либо значительной сегрегации активного лекарства от эксципиентов. Это особенно важно для сильноразбавленных форм. В настоящем изобретении раскрыты композиции, которые обеспечивают воспроизводимую активность фиксированной массы активного аторвастатина с добавлением эксципиентов. Кроме того, такой контроль активности не прекращается в процессе изготовления стандартных лекарственных форм. В таких композициях перед преобразованием их в стандартные лекарственные формы на их основании аторвастатин представлен с отклонением активности (мгА на грамм смеси) менее 7,8% RSD; более предпочтительно - менее 6%. Кроме того, настоящие композиции обеспечивают хорошую текучесть порошка, так что контроль за массой продолжает осуществляться между стандартными лекарственными формами, получаемыми из таких композиций (т.е. отклонение по массе стандартных лекарственных форм, полученных из таких композиций, минимально). Предпочтительно такие композиции обеспечивают стандартные лекарственные формы с контролем массы в пределах 6% RSD; более предпочтительно - в пределах 5%; еще более предпочтительно - в пределах 4%. Сочетание контроля массы с контролем активности позволяет обеспечить посредством настоящих композиций стандартные лекарственные формы с активностями аторвастатина на стандартную лекарственную форму, имеющими RSD предпочтительно менее 7,8%; более предпочтительно менее 6,0%.

Измерение активности стандартных лекарственных форм аторвастатина необходимо при определении отклонения в активности между стандартными лекарственными формами. Такую активность наилучшим образом определяют в процессе экстракции против стандарта с независимо определенными уровнями лекарственных средств. Анализ активности наилучшим образом осуществляется с использованием методов высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на обращенной фазе, подобных известным в данной области технике, относительно стандартов. Определения RSD для целей настоящего исследования лучше всего осуществлять, используя отбор проб в процессе формирования стандартной лекарственной формы. Более конкретно, пробы стандартных лекарственных форм могут быть отобраны в процессе их получения в различные моменты времени (в начале, середине и конце процесса). При определении значения RSD следует оценить по меньшей мере три стандартные лекарственные формы из каждой секции. Альтернативная аналитическая методика определения активности пробы лекарственного средства включает применение спектроскопии поглощения в ультрафиолетовой и видимой области. В этой методике поглощение, соответствующее аторвастатину, используют для количественного определения концентрации аторвастатина в пробе (следует позаботиться, чтобы никакой эксципиент не имел интерферирующего поглощения), как это известно в данной области техники.

В настоящем изобретении раскрыты способы и композиции, которые обеспечивают чистую и стабильную форму аторвастатина. Термин "примеси" обозначает вещества в лекарственном веществе, присутствующие начиная с процесса синтеза и очистки, и любые вещества на основе лекарственного средства, образованные при получении стандартной лекарственной формы. Термин "продукт разложения" относится к любым веществам на основе лекарственного средства, образованным после получения стандартной лекарственной формы. Анализ примесей и продуктов разложения проводят, используя методы ВЭЖХ на обращенных фазах для извлеченных проб, как это известно в данной области техники. Расчеты количества примесей и продуктов разложения выражают в виде процента суммарной площади пика(ов) продуктов разложения или примесей, поделенного на процент суммарной площади всех пиков, относящихся к лекарственному средству.

Размеры частиц аторвастатина и эксципиентов играют важную роль в эффективности процесса сухого гранулирования в предотвращении сегрегации. Как таковые, средние размеры частиц можно измерить, используя инструмент для измерения размера частиц посредством лазерной дифракции, например изготовленный Sympatec GmbH (Goslar, Germany). Средними размерами частиц для целей настоящего изобретения можно считать такой размер, при котором 50% частиц имеют диаметр менее указанного значения. В качестве альтернативы размер частиц можно оценить, используя ситовой анализ. Для оценки среднего размера частиц используют процент суммарной массы вещества, оставшегося на ситах определенных размеров. Средним размером частиц является размер сита, которое позволяет просеять приблизительно 50% массы вещества (50% задерживается).

В получении композиций аторвастатина посредством сухого гранулирования используют комбинации разбавителей, связующих агентов, разрыхлителей, корригентов и смазывающих агентов для обеспечения свойств, необходимых для конкретной стандартной лекарственной формы, как это известно в данной области техники. Например, для получения таблеток такая комбинация обеспечивает достаточную прочность таблетки на сжатие и в то же время обеспечивает быструю распадаемость in vivo. Хотя имеется большая степень свободы в получении препарата аторвастатина, удовлетворяющего этим условиям, обычно такие препараты содержат приблизительно 1-40% (мас.:мас.) лекарственного средства, приблизительно 5-10% разрыхлителя, приблизительно 0-10% связывающего агента и приблизительно 0,5-2% смазывающего агента, при этом оставшийся процент составляют разбавители по изобретению. Предпочтительные разрыхлители включают карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (низкозамещенную), микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, кроскармелозу натрия, кросповидон, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, полакрилин калия, повидон, альгинат натрия, натрия крахмала гликолят и крахмалы. Предпочтительные связующие агенты включают аравийскую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, декстрин, желатин, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, алюминосиликат магния, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, полиметакрилаты, повидон, альгинат натрия, крахмалы и зеин. Предпочтительные смазывающие агенты включают стеарат кальция, глицерилпальмитостеарат, оксид магния, полоксамер, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, стеарат цинка и стеарат магния.

Для улучшения текучести композиций аторвастатина и минимизации сегрегации от эксципиентов в процессе сухого гранулирования может быть осуществлено прессование лекарственного средства с эксципиентами. Однако авторы обнаружили, что в случае аторвастатина из-за ломкости данного лекарственного средства лишь некоторые эксципиенты образуют с данным лекарственным средством приемлемые сухие грануляты. Приемлемые эксципиенты могут быть определены как такие эксципиенты, которые при сухом гранулировании (т.е. при прессовании и дроблении) в присутствии аторвастатина обеспечивают значительное снижение количества остающихся в смеси мелких частиц лекарственного средства, не связанных с эксципиентом. Для цели настоящего изобретения мелкие частицы лекарственного средства (или "мелкую фракцию") можно определить как частицы, проходящие сквозь сито 200 меш. Авторы также могут определить фактор гранулирования как: фактор гранулирования (ФГ)=1-[(процент аторвастатина в виде мелкой фракции при гранулировании)/(процент аторвастатина в виде мелкой фракции в негранулированной смеси)]. Для определения фактора гранулирования для данного эксципиента или комбинации эксципиентов сначала получают смесь лекарственного средства с выбранными эксципиентами. Эту смесь просеивают через сита, используя просеивающее устройство, такое как Sonic Sifter^TM (Alien Bradley Sonic Sifter, Advantech Manufacturing, New Berlin, Wl). Процент аторвастатина в виде мелкой фракции определяют путем умножения массы на активность мелкой фракции и деления на общую массу лекарственного средства в смеси. Этот же анализ можно провести на веществе, которое было подвергнуто сухому гранулированию с аторвастатином. Из этих анализов можно определить общую способность данного эксципиента или набора эксципиентов образовывать препараты с низкой склонностью к сегрегации. Авторы обнаружили, что эксципиент или комбинации эксципиентов с аторвастатином, которые обеспечивают минимальную склонность к сегрегации в процессе получения стандартной лекарственной формы, могут быть охарактеризованы, как имеющие факторы гранулирования предпочтительно между 0,4 и 1,0; более предпочтительно между 0,5 и 1,0; и еще более предпочтительно между 0,6 и 1,0.

Авторы обнаружили, что при определении эксципиентов, подходящих для сухого гранулирования с аторвастатином и прессования смесей в условиях, осуществимых при сухом гранулировании в коммерческих масштабах, важно определить истинную склонность смесей аторвастатина к сегрегации. Одним из важных критериев, который следует учитывать при гранулирования аторвастатина, является твердая фракция брикетов или лент смеси, особенно случаях, когда гранулят подвергают дополнительной стадия прессования, например, как это происходит в процессе формовки таблеток. Твердая фракция является индикатором величины сжатия, остающейся в материале. Как таковая, первая стадия включает определение истинной плотности смеси, т.е. плотности веществ без воздушных пространств между частицами. Эту плотность можно измерить, используя такие методы, как гелиевая пикнометрия или аналогичные методы, как это известно в данной области техники. Также эту величину можно оценить как средневзвешенное от значений истинной плотности каждого из компонентов. Твердая часть сухого гранулята представляет собой отношение плотности брикета (или ленты) к истинной плотности материала, из которого этот брикет сделан. Регулирование твердой части достигается посредством регулирования сил сжатия в процессе прессования. Авторы обнаружили, что для достижения хорошего связывания аторвастатина при одновременном обеспечении достаточной сжимаемости для последующего таблетирования, твердая доля в гранулятах после гранулирования предпочтительно должна составлять между 0,55 и 0,85; более предпочтительно между 0,60 и 0,80.

Другим критерием достижения приемлемых сухих гранулятов аторвастатина является прочность на разрыв брикетов или лент. Прочность на разрыв бруска (или ленты) можно измерить, используя соответствующее оборудование, известное в технике, как, например, прибор для испытания прочности на разрыв СТ5 (Engineering System (NOTTM), Nottingham, England). Для этого измерения предпочтительно используют прямоугольные брикеты, имеющие размеры 10×22×2 мм. Авторы обнаружили, что предпочтительная прочность на разрыв для окончательно получаемых приемлемых гранулятов аторвастатина составляет от 0,5 до 7,0 мегапаскаль (МПа); более предпочтительно от 0,8 до 6,0 МПа. Предпочтительными являются комбинации таких веществ с аторвастатином, которые могут достичь предпочтительной прочности на разрыв в интервале предпочтительных твердых частей. Примеры таких веществ включают лактозу и микрокристаллическую целлюлозу.

Примером вещества, неспособного достичь желаемой прочности на разрыв, является маннит.

Путем построения зависимости между твердой частью и прочностью на разрыв можно найти интервал твердых частей, подходящий для обеспечения предпочтительной прочности на разрыв для данной смеси аторвастатина и эксципиента или комбинации эксципиентов. Авторы обнаружили, что можно применить интерполяцию измеренных величин, предполагая экспоненциальную аппроксимацию метода наименьших квадратов.

Предпочтительными эксципиентами являются разбавители, которые в препарате с аторвастатином предпочтительно содержатся в количестве более или равном 40% (мас.) от общей композиции; более предпочтительно более 50% (мас.), еще более предпочтительно более 60% (мас.). Предпочтительные разбавители при тестировании в бинарных смесях с аторвастатином обеспечивают факторы гранулирования предпочтительно между 0,4 и 1,0; более предпочтительно между 0,5 и 1,0 и еще более предпочтительно между 0,6 и 1,0. Как таковые, возможные разбавители определены в "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition" (A.H.Kibbe, Editor, Pharmaceutical Press, London, 2000). Они включают в себя следующие неограничивающие примеры: фосфат кальция, сульфат кальция, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозу, ацетат целлюлозы, декстраты, декстрин, декстрозу, фруктозу, глицерилпальмитостеарат, гидрированное растительное масло, каолин, лактитол, лактозу, карбонат магния, оксид магния, мальтитол, мальтодекстрин, мальтозу, полиметакрилаты, предварительно желатинизированный крахмал, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу и тальк.

При определении эксципиентов, подходящих для использования при сухом гранулировании с аторвастатином, важно использовать определенную форму и размер частиц аторвастатина, желательные для конечной лекарственной формы. Аналогично используемые эксципиент или комбинация эксципиентов будет иметь свойства, которые зависят от размера и способа получения частиц. Так как прессование эксципиентов с аторвастатином в процессе сухого гранулирования в общем случае осуществляется более легко с эксципиентами, имеющими меньшие размеры частиц, предпочтительные эксципиенты в общем случае меньше размером, чем те, которые были бы предпочтительными без гранулирования. Как таковые, предпочтительно эксципиенты имеют средние размеры частиц между 20 и 200 мкм, более предпочтительно между 40 и 150 мкм. Эти интервалы размеров частиц соответствуют 50% (мас.) смеси, проходящим через сита, имеющие размер отверстий между 635 меш (номер ASTM, American Society for Testing of Materials, Американское общество тестирования материалов) и 70 меш, более предпочтительно между 325 и 100 меш. Предпочтительный размер для данного эксципиента зависит от специфических свойств используемой формы аторвастатина и должен определяться экспериментально в каждом случае.

Следовательно, более предпочтительными эксципиентами в комбинации с аторвастатином являются разбавители, которые обеспечивают большие значения факторов гранулирования, могут достигать высокой прочности на разрыв и имеют предпочтительные средние размеры частиц предпочтительно между 20 и 200 мкм, более предпочтительно между 40 и 150 мкм. Особенно предпочтительные эксципиенты включают микрокристаллические целлюлозы, имеющие средний размер частиц от 20 до 40 мкм (такие как Avical^TM PH105, имеющаяся в наличии в FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), лактозы с интервалом по размеру частиц от 80 до 150 мкм (такие как высушенный при распылении моногидрат вещества или FastFlo^TM 316, имеющийся в наличии у Foremost Farms, Rothschild, WI; или безводная, качество - для непосредственного таблетирования, имеющаяся в наличии у Quest International, Flavors & Food Ingredients CCL, Norwich, NY), ксилит (например, качества С гранулированный, имеющийся в наличии у Danisco Sweeteners, Thompson, IL), маннит (такой как Mannogen^TM 2080 гранулированный, имеющийся в наличии у SPI Polyols, New Castle, DE), сахарозу (такую как Di-Pac^TM, имеющуюся в наличии у Tate & Lyie Co. American Sugars Inc, Brooklyn, NY) и двухосновный безводный фосфат кальция (такой как A-Tab^TM, имеющийся в наличии у Rhodia, Chicago Heights, IL). Предпочтительно предпочтительные разбавители составляют более 50% (мас.) содержания разбавителей композиции аторвастатина, гранулированной сухим методом; более предпочтительно более 60% (мас.), еще более предпочтительно более 70% (мас.).

У стандартных лекарственных форм аторвастатина, образованных с использованием стадии сухого гранулирования с предпочтительными эксципиентами, обнаруживается низкий уровень примесей и продуктов разложения, имеющих отношение к данному лекарственному средству. Неожиданно такой низкий уровень примесей и продуктов разложения был обнаружен даже в отсутствие добавленных подщелачивающих агентов или солей щелочноземельных металлов. Еще более неожиданно то, что такой низкий уровень примесей и продуктов разложения поддерживается даже тогда, когда используемый аторвастатин представлял собой по меньшей мере в некоторой степени неупорядоченную форму лекарственного средства. В частности, было обнаружено, что в то время как контрольные стандартные лекарственные формы аторвастатина, гранулированные влажным методом, демонстрируют высокие уровни разложения лекарственного средства, стандартные лекарственные формы, гранулированные сухим методом, имеют большую стабильность. Предпочтительными являются те стандартные лекарственные формы аторвастатина, гранулированные сухим методом, которые содержат суммарно не более приблизительно 2% примесей и/или продуктов разложения, имеющих отношение к лекарственному средству, определенных по проценту площади примесей/продуктов разложения по отношению к общей площади все пиков, имеющих отношение к лекарственному средству, при определении посредством ВЭЖХ; более предпочтительно они содержат менее 1%; еще более предпочтительно менее 0,7%. Кроме того, предпочтительными являются стандартные лекарственные формы аторвастатина, гранулированные сухим методом, которые обеспечивают такую стабильность, чтобы при хранении при 40°С и 75%-ной относительной влажности (OB) в течение четырех недель эти стандартные лекарственные формы содержали суммарно не более приблизительно 2% примесей и продуктов разложения, имеющих отношение к данному лекарственному средству, определенных по проценту площади примесей/продуктов разложения по отношению к общей площади все пиков, имеющих отношение к лекарственному средству, при определении посредством ВЭЖХ; более предпочтительно они содержат менее 1%; еще более предпочтительно менее 0,7%.

Аторвастатин подвергается двум основным процессам разложения: лактонизации и окислению. Лактон образуется путем внутренней конденсации (потери воды) спирта и карбоновой кислоты с формированием шестичленного кольца. Он является основным продуктом разложения аморфного аторвастатина, обнаруживаемым при влажном гранулировании и формировании таблетки, как описано в патентах Соединенных Штатов №№6126971 и 5686104, особенно в отсутствие солей щелочноземельных металлов. Авторы неожиданно обнаружили, что уровень лактона в стандартных лекарственных формах, как исходный, так и при хранении в условиях ускоренного старения при повышенной температуре и влажности, может быть значительно снижен посредством комбинации присутствующих эксципиентов и получения ст