2,4-замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к 5-гт6 рецептору

2,4-замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к 5-гт6 рецептору

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к 2-замещенным индолам и связанным с ними композициям, способам их использования в качестве терапевтических агентов и способам их получения.

Действия нейротрансмиттера 5-гидрокситриптамина (5-ГТ) как основного модулирующего нейротрансмиттера в мозге опосредованы рядом рецепторов из семейства 5-ГТ1, 5-ГТ2, 5-ГТЗ, 5-ГТ4, 5-ГТ5, 5-ГТ6 и 5-ГТ7. Основываясь на высоком уровне рецептора 5-ГТ6 мРНК в мозге, установлено, что рецептор 5-ГТ6 может играть роль в патологии и лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В частности, найдено, что селективные лиганды 5-ГТ6 потенциально полезны для лечения некоторых заболеваний ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, тревожность, депрессия, маниакальная депрессия, психоз, эпилепсия, навязчивый невроз, мигрень, болезнь Альцгеймера (улучшение познавательной памяти), нарушения сна, нарушения обмена веществ (питания), такие как потеря аппетита (анорексия) и повышенное чувство голода (булемия), острые тревожные состояния с реакцией паники, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), болезнь отмены приема наркотиков, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также заболевания, связанные с травмами позвоночника и/или травмами головы, такие как гидроцефалия. Вероятно также, что такие соединения будут полезны при лечении некоторых желудочно-кишечных (ЖК) заболеваний, таких как функциональные кишечные расстройства. В качестве примера можно привести следующие ссылки: B.L. Roth и соавт., J. Pharmacol. Exp.Ther., 1994, т.268, сс.1403-14120; D. R. Sibley и соавт., Mol. Pharmacol., 1993, т.43, сс.320-327; A.J. Sleight и соавт., Neurotransmission, 1995, т.11, сс.1-5 и А.J. Sleight и соавт., Serotonin ID Research Alert, 1997, т.2, №3, сс.115-8. Антагонисты 5-ГТ6 определены как потенциально полезные соединения для лечения ожирения. В качестве примера можно привести следующие ссылки: Bentley и соавт., Br. J. Pharmac. 1999, Suppi 126; Bently и соавт., J. PsychopharmacoL, 1997, Прилож. А64, с.255; Wooley и соавт., Newopharmacology, 2001, т.41, сс.210-129 и публикация международной патентной заявки WO 02/098878.

Несмотря на то что некоторые модуляторы 5-ГТ6 уже открыты, остается потребность в поисках соединений, полезных для модулирования 5-ГТ6.

Один объект настоящего изобретения представляет собой

(i) соединение общей формулы

или его фармацевтически приемлемая соль, где

n обозначает 0, 1 или 2;

р обозначает 1 или 2;

R¹ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R² обозначает необязательно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает водород, алкил или -C(=O)-R⁵, где R⁵ обозначает алкил, алкоксигруппу, арил или арилоксигруппу и каждый R⁴ независимо выбран из водорода, гидроксигруппы, цианогруппы, алкила, алкоксигруппы, тиоалкила, алкилтиогруппы, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, галогеналкилсульфонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкил(арил)аминогруппы, алкиламинокарбонила, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонил(алкиламино), алкиламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы или метилендиоксигруппы.

Другие объекты настоящего изобретения представляют собой:

(ii) Соединение (i), где

n обозначает 2;

R¹ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R² обозначает необязательно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает водород, алкил и

R⁴ обозначает водород.

(iii) Соединение (ii), где R² обозначает необязательно замещенный пиперазин-1-ил или необязательно замещенный пиперидин-4-ил.

(iv) Соединение (iii), где R² обозначает пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 3,5-диметилпиперазин-1-ил, N-метилпиперидин-4-ил или пиперидин-4-ил.

(v) Соединение (iv), где R² обозначает пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил или пиперидин-4-ил.

(vi) Соединение (ii), где R¹ обозначает необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный тиенил.

(vii) Соединение (vi), где R¹ обозначает тиен-2-ил или фенил, который необязательно замещен алкилом, галогеном или галогеналкилом.

(viii) Соединение (vii), где R¹ обозначает фенил, 2,3-дихлорфенил, 2-фторфенил, 2-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-бромфенил или тиен-2-ил.

(ix) Соединение (ii), где R³ обозначает водород или метил.

(х) Соединения (ii), которые представляют собой:

2-бензолсульфонил-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол,

2-бензолсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол,

2-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол,

2-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол,

2-бензолсульфонил-1-метил-4-пиперазин-1-ил)-1Н-индол,

2-(2-фторбензолсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол,

2-(толуол-2-сульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1H-индол,

2-(2-трифторметилбензолсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол,

2-бензолсульфонил-4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-1Н-индол,

2-(3-бромбензолсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол,

2-(тиофен-2-сульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол,

2-(2-фторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол,

2-(2-фторбензолсульфонил)-1-метил-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол,

2-(3-бромбензолсульфонил)-1-метил-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол,

2-бензолсульфонил-4-пиперидин-4-ил-1Н-индол,

(xi) Способ получения 2-замещенного индола формулы:

где n обозначает 0, 1 или 2;

р обозначает 1 или 2;

R¹ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R² обозначает необязательно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает водород, алкил или -C(=O)-R⁵, где R⁵ обозначает алкил, алкоксигруппу, арил или арилоксигруппу и

каждый R⁴ независимо выбран из группы, содержащей водород, гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиоалкил, алкилтио, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, галогеналкилсульфонил, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкил(арил)аминогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбонил(алкиламино), алкиламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппу или метилендиоксигруппу,

где способ включает взаимодействие замещенного индола формулы

где R^2' обозначает необязательно замещенный гетероциклил, необязательно защищенный защитной группой; R^3' обозначает алкил или -C(=O)-R⁵; каждый R^4' независимо друг от друга выбран из группы, содержащей водород, гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиоалкил, алкилтио, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, галогеналкилсульфонил, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкил(арил)аминогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбонил(алкиламино), алкиламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппу или метилендиоксигруппу, необязательно защищенный защитной группой,

(а) с основанием с получением депротонированного индола; и

(б) взаимодействие депротонированного индола с сульфонилирующим

агентом формулы Y-SO₂-R¹, где Y обозначает галогенид, или дисульфидным агентом формулы R¹-S-S-R¹ с получением 2-замещенного индола формулы

(в) необязательное окисление серы окисляющим агентом; и

(г) необязательное удаление защитной группы с получением 2-замещенного индола формулы I.

(xii) Способ (xi), где Y обозначает фтор.

(xiii) Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I от (i) до (х) и фармацевтически приемлемый носитель.

(xiv) Применение одного или нескольких соединений от (i) до (х) для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики болезненного состояния, которое облегчается агонистами 5ГТ6.

(xv) Применение (xiv), когда болезненное состояние представляет собой заболевания ЦНС.

(xvi) Применение (xv), когда болезненное состояние представляет собой психозы, шизофрению, маниакальную депрессию, неврологические заболевания, болезни памяти, синдром дефицита внимания, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.

(xvii) Применение (xiv), когда болезненное состояние представляет собой заболевания желудочно-кишечного тракта.

(xviii) Применение (xiv), когда болезненное состояние представляет собой ожирение.

Настоящее изобретение представляет также способы получения соединений формулы I, композиции, их содержащие, и способы их использования.

Если не указано иное, определения следующих терминов, использованных в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, приведены ниже. Необходимо заметить, что, как в описании, так и в формуле изобретения формы существительного единственного числа включают в себя и множественное число, если из контекста не следует обратное.

"Агонист" относится к соединению, которое повышает активность другого соединения или места связывания с рецептором.

"Алкил" обозначает моновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, имеющий от одного до двенадцати, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и им подобные.

"Алкоксигруппа" относится к остатку формулы -OR^a, где R^a обозначает алкил, как здесь определено.

"Антагонист" относится к соединению, которое снижает или предотвращает активность другого соединения или места связывания с рецептором.

"Арил" обозначает моновалентный циклический ароматический углеводородный остаток, состоящий из моно- или бициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть необязательно замещена одним, двумя или тремя, предпочтительно одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо друг от друга выбран из группы, содержащей гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиоалкил, алкилтиогруппу, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, галогеналкилсульфонил, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкил(арил)аминогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбонил(алкиламино), алкиламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппу или метилендиоксигруппу, если иное не обозначено специально. Примеры арильных остатков включают, без ограничения перечисленным, необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный нафтил и им подобные.

"Арилоксигруппа" относится к остатку формулы -OR^b, где R^b обозначает арил, как здесь определено.

"Циклоалкил" обозначает моновалентный насыщенный карбоциклический остаток, состоящий из моно- или бициклических колец. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, где каждый заместитель независимо друг от друга выбран из группы, содержащей гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, галоген, галогеналкил, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, если иное не обозначено специально. Примеры циклоалкильных остатков включают, без ограничения перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные.

"Болезненное состояние" обозначает любую болезнь, состояние, симптом или признак.

Термины "гало", "галоид" и "галоген" применяются здесь взаимозаменяемо и относятся к заместителям фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или бром.

"Галогеналкил" обозначает алкил, как определено здесь, в котором один или несколько атомов водорода заменены одинаковыми или разными атомами галогена. В качестве примеров галогеналкилов можно назвать -СН₂Cl, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и им подобные.

"Гетероарил" обозначает моновалентный моно-, би- или трициклический ароматический остаток из 5-12 кольцевых атомов, содержащий один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, а остальные кольцевые атомы являются углеродом (С). Гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо друг от друга одним или несколькими заместителями, преимущественно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиоалкил, алкилтиогруппу, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, галогеналкилсульфонил, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкил(арил)аминогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбонил(алкиламино), алкиламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппу или метилендиоксигруппу. Более конкретно термин гетероарил включает, без ограничения перечисленным, пиридил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиофенил, дибензофуран и бензодиазепин-2-он-5-ил и им подобные.

"Гетероциклил" обозначает моновалентный насыщенный остаток, состоящий из одного до трех колец, содержащих один, два или три гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Гетероциклическое кольцо представляет собой необязательно замещенное независимо друг от друга одним или несколькими заместителями, преимущественно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиоалкил, алкилтиогруппу, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, галоалкилсульфонил, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкил(арил)аминогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбонил(алкиламино), алкиламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппу или метилендиоксигруппу. Более конкретно термин гетероциклил включает, без ограничения перечисленным, примеры гетероциклильных остатков, включающие, без ограничения перечисленным, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, азитидинил и им подобные.

"Уходящая (удаляемая) группа" обозначает группу со значением, традиционно связанным с этим понятием в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемую в условиях реакции замещения. Должно быть принято во внимание, что конкретная уходящая группа зависит от реакционных условий, включая атом, к которому уходящая группа присоединена. Например, удаляемыми группами для сульфонильных соединений являются, без ограничения перечисленным, галогены, сульфонаты и им подобные.

"Модулятор" обозначает молекулу, которая взаимодействует с целью (мишенью). Взаимодействия включают, без ограничения перечисленным, агонист, антагонист и им подобные, как здесь определено.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что впоследствии описанное событие или условие может иметь место, но не обязательно выполняется и что описание включает примеры, где событие или условие происходит (выполняется) и примеры, в которых событие или условие не происходит (не выполняется).

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что растворитель является инертным (нейтральным) в описанных условиях реакции. Например: бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), N,N-диметилформамид (ДМФА), хлороформ, метилен хлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и им подобные. Если не указано обратное, растворители, используемые в настоящем изобретении, представляют собой инертные растворители.

"Фармацевтически приемлемый" означает применимый для приготовления фармацевтической композиции благодаря своей общей безопасности, нетоксичности и не являющийся ни биологически, ни как-либо иначе нежелательным и допустимым для ветеринарного и медицинского фармакологического использования.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означает, что соли фармацевтически приемлемы, как определено здесь, и что они обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: кислые соли присоединения образованы добавлением неорганических кислот, таких как хлористоводородная (соляная) кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или образованные добавлением органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота (2-гидрокси-2-фенилуксусная кислота), метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, триметилуксусная кислота и им подобные; или соли, образующиеся, когда присутствующий в исходном соединении кислотный протон либо замещается на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; либо координируется с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и им подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроокись алюминия, гидроокись кальция, гидроокись калия, карбонат натрия и гидроокись натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные уксусной кислотой, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, малеиновой кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, натрием, калием, кальцием, цинком и магнием.

Подразумевается, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы с добавленным растворителем (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как здесь определено, тех же кислых солей, присоединения.

"Пролекарство" или "про-лекарство" означает фармакологически неактивную форму соединения, которая должна быть метаболизирована in vivo субъектом после введения, например, биологическими жидкостями или ферментами, в фармакологически активную форму соединения, для того чтобы получить желаемый фармакологический эффект. Пролекарство может быть метаболизировано перед всасыванием, в процессе всасывания, после всасывания или на определенном месте. Хотя для многих соединений метаболизм происходит главным образом в печени, почти все другие ткани и органы, особенно легкие, способны в той или иной степени осуществлять метаболизм. Пролекарственные формы соединений могут быть использованы, например, для улучшения биодоступности, улучшения переносимости путем маскировки или снижения неприятых свойств, таких как горький вкус или раздражение желудочно-кишечного тракта, изменения растворимости в случае внутривенного использования, для обеспечения пролонгированного или поддерживаемого замедленного высвобождения или доставки, упрощения лекарственной формы или обеспечения специфической-по-месту доставки соединения. Ссылка на соединение здесь включает Пролекарственные формы соединения.

"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая выборочно блокирует одно реакционное положение в многофункциональном соединении, так что химическая реакция может проходить селективно по другому незащищенному реакционному положению, в значении, традиционно связанном с этим понятием в синтетической химии. Некоторые способы настоящего изобретения опираются на защитные группы для атомов азота и/или кислорода, присутствующих в реактантах. Например, термины "аминозащитная группа" и "азотзащищающая группа" используются здесь взаимозаменяемо и относятся к органическим группам, нуждающимся в защите атома азота от нежелательных реакций в процессе синтеза. Примеры азот защищающих групп включают в себя, без ограничения перечисленным, трифторацетил, ацетамидогруппу, бензил (Бн), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, КБЗ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (БОК) и им подобные. Аналогично термин "гидроксизащищающая группа" относится к органическим группам, нуждающимся в защите атома кислорода гидроксильной группы от нежелательных реакций в процессе синтеза. Примеры гидрокси защищающих группы включают в себя, без ограничения перечисленным, бензил, силильные группы, тетрагидропиранил, сложные эфиры и им подобные. Квалифицированный в данной области специалист знает, как выбрать группу, которую легко удалить, но которая способна выдержать последующие реакции.

"Сольваты" обозначают формы с добавленным растворителем, которые содержат либо стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворитель - вода, образующиеся сольваты являются гидратами, когда растворитель - спирт, образующиеся сольваты являются алкоголятами. Гидраты образуются комбинацией одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в которой вода сохраняет свое молекулярное состояние как Н₂О, такая комбинация способна образовывать один или несколько гидратов.

"Субъект" означает млекопитающие и немлекопитающие. Млекопитающие означают любого представителя класса млекопитающих, включая, без ограничения перечисленным, людей, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе и другие виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов типа крыс, мышей и морских свинок и т.п. Примеры немлекопитающих включают в себя, без ограничения перечисленным, птиц и т.п. Термин "субъект" не обозначает определенный возраст или пол.

"Терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество вещества, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным, чтобы оказать лечебный эффект на болезненное состояние. "Терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, серьезности заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, пути и способа введения, заключения лечащего медицинского или ветеринарного врача и других факторов.

Термины "определено выше" и "определено здесь", касающиеся переменной, сопровождаются рекомендацией широкого определения переменной, а также такими определениями, как предпочтительно, более предпочтительно и наиболее предпочтительно, если таковые имеются.

"Обработка" или "лечение" болезненного состояния включает в себя:

(i) предупреждение (профилактику) болезненного состояния, т.е. предотвращение развития клинических симптомов болезненного состояния у субъекта, который может подвергнуться или предрасположен к болезненному состоянию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов болезненного состояния.

(ii) подавление болезненного состояния, т.е. остановку развития болезненного состояния или его клинических признаков, или

(iii) облегчение болезненного состояния, т.е. порождение временной или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "взаимодействие" и "реагирование", относящиеся к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов при соответствующих условиях для получения указанного и/или требуемого продукта. Нужно понимать, что указанный и/или требуемый продукт реакции не обязательно образуется непосредственно при взаимодействии двух реагентов, которые были добавлены первоначально, то есть возможно образование одного или нескольких промежуточных в реакционной смеси, которые в конечном итоге приводят к образованию указанного и/или требуемого продукта.

В целом использованная в этой заявке терминология основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризированная система Института Бельштейна для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы

фармацевтически приемлемой его соли или пролекарству,

где

n обозначает 0, 1 или 2; предпочтительно n обозначает 2;

р обозначает 1 или 2, предпочтительно р обозначает 1;

R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает гетероциклил;

R³ обозначает водород, алкил или -C(=O)-R⁵, где R⁵ обозначает алкил, алкоксигруппу, арил или арилоксигруппу; и

каждый R⁴ независимо друг от друга выбран из группы, содержащей водород, гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиоалкил, алкилтиогруппу, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, галогеналкилсульфонил, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкил(арил)аминогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбонил(алкиламино), алкиламиносульфонил, алкилсульфониламиногруппу или метилендиоксигруппу; предпочтительно R⁴ обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, галоген или галогеналкил.

Следует понимать, что объем притязаний данного изобретения охватывает не только различные изомеры, которые могут существовать, но и различные смеси изомеров, которые могут образовываться. Кроме того, объем притязаний настоящего изобретения охватывает сольваты и соли соединений формулы I.

Предпочтительно R¹ обозначает тиенил или фенил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей алкил, алкоксигруппу, галоген, галогеналкил, -SO₂-R^a, -NR^aR^b, -NR^b-C(=O)-R^a, где R^a обозначает алкил или арил, а R^b обозначает водород или алкил и смесь их. Более предпочтительно R¹ обозначает тиен-2-ил, фенил, 2,3-дихлорфенил, 2-фторфенил, 2-метилфенил, 2-трифторметилфенил или 3-бромфенил.

Предпочтительно R² обозначает необязательно замещенный пиперазинил или пиперидинил. Более предпочтительно R обозначает необязательно замещенный пиперазин-1-ил или пиперидин-4-ил. Еще более предпочтительно R² обозначает пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 3,5-диетилпиперазин-1-ил, N-метил пиперидин-4-ил или пиперидин-4-ил. В одном частном случае, R² обозначает 4-метилпиперазин-1-ил.

Предпочтительно R³ обозначает водород или метил.

Предпочтительно R⁴ обозначает водород.

Более того, комбинации описанных здесь предпочтительных групп образуют другие предпочтительные варианты. Например, в одном особенно предпочтительном варианте R¹ обозначает фенил, n обозначает 2, R² обозначает пиперазин-1-ил, R³ обозначает водород или метил и R⁴ обозначает водород. Таким образом, границы настоящего изобретения охватывают целый ряд предпочтительных соединений.

Некоторые характерные соединения формулы I показаны в таблице 1 ниже:

Таблица 1.
Характерные соединения формулы I
№ п/п	Структура	Название	М+Н
1		2-Бензолсульфонил-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол	342
2		2-Бензолсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол	356
3		2-(2,3-Дихлорбензолсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол	410
4		2-(2,3-Дихлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол	424
5		2-Бензолсульфонил-1-метил-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол	356
6		2-(2-Фторбензолсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол	360
7		2-(Толуол-2-сульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол	356
8		2-(2-Трифторметилбензолсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1H-индол,	410
9		2-Бензолсульфонил-4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-1Н-индол	370
10		2-(3-Бромбензолсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол	422
11		2-(Тиофен-2-сульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол	348
12		2-(2-Фторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол	374
13		2-(2-Фторбензолсульфонил)-1-метил-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол	374
14		2-(3-Бромбензолсульфонил)-1-метил-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол	434
15		2-Бензолсульфонил-4-пиперидин-4-ил-1Н-индол	340

Другой объект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.

Следующий объект настоящего изобретения представляет собой способ лечения болезненного состояния ЦНС субъекта, заключающийся во введении субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Предпочтительно болезненное состояние включает психозы, шизофрению, маниакальную депрессию, неврологические заболевания, болезни памяти, синдром дефицита внимания, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.

Еще один объект настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания желудочно-кишечного тракта субъекта, заключающийся во введении субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Дополнительный объект настоящего изобретения представляет собой способ лечения ожирения субъекта, заключающийся во введении субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Другой объект настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы I.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, изображенными на иллюстративных схемах реакций синтеза, показанных и описанных ниже.

Исходные материалы и реагенты, используемые для получения этих соединений, в целом либо взяты у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо получены по известным методикам, описанным в таких источниках, как Л.Физер и М.Физер Реагенты для Органического Синтеза; (Wiley и Sons): Нью-Йорк, 1991, т.т.1-15; Родд Химия Углеродных Соединений, Elsevier Science Publishers, 1989, т.т.1-5 и Приложения; и Органические Реакции, Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991, т.т.1-40. Последующие схемы реакций синтеза просто иллюстрируют некоторые способы, которыми могут быть синтезированы соединения настоящего изобретения, могут быть сделаны различные модификации к этим схемам синтетических реакций и предложены специалистам-синтетикам со ссылкой на описание, содержащееся в этой Заявке.

Исходные материалы и интермедиаты реакций синтеза могут быть выделены и очищены согласно традиционным методикам, включающим, без ограничения перечисленным, фильтрацию, перегонку (дистилляцию), кристаллизацию, хроматографирование и им подобные. Такие материалы могут быть охарактеризованы традиционными способами, включая физические константы и спектральные данные.

Если не указано обратное, описанные здесь реакции предпочтительно проводятся в инертной среде при атмосферном давлении в температурном режиме реакции от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С и наиболее предпочтительно и удобно при приблизительно комнатной (или окружающей) температуре, например приблизительно 20°С.

В одном варианте соединения формулы I получают депротонированием замещенного индола формулы

с помощью основания при добавлении сульфонилирующего агента формулы Y- SO₂-R¹, где R¹, R² и R⁴ определены здесь, R^3' обозначает алкил или -C(=O)-R⁵, где R⁵ обозначает определенный здесь радикал, а Y обозначает удаляемую группу, предпочтительно галоген и более предпочтительно фтор. Следует отметить, что когда R² и/или R⁴ имеют один или несколько кислотных протона (относительно используемого основания), они должны быть защищены соответствующей защитной группой. Подходящие защитные группы для таких кислотных протонов хорошо известны специалистам-синтетикам и зависят от природы кислотного протона, например, является ли протон амино протоном или гидрокси протоном, и т.д.

Основание должно быть достаточно сильным, чтобы депротонировать прежде всего 2-положение индольного кольца. Такие основания хорошо известны специалистам-синтетикам и включают металлоорганические соединения, такие как литий-органические соединения, например трет-бутиллитий, и реактивы Гриньяра, например галоид трет-бутилмагния. В целом реакция депротонирования проводится при температуре приблизительно 0°С или ниже, предпочтительно около -40°С или ниже и более предпочтительно около -70°С или ниже. Обычно депротонирование проводят при приблизительно -75°С.

Подходящий сульфонилирующий агент включает арилсульфонилгалиды, например арилсульфонилфториды. Арилсульфонилфториды легко могут быть получены из соответствующих арилсульфонилхлоридов обработкой с источником фтора, таким как фторид калия, или другими подходящими металлическими соединениями фтора. Превращение арилсульфонилхлорида в соответствующее производное фтора обычно представляет собой реакцию арилсульфонилхлорида с фторидом калия в инертном органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан. Реакция в целом проходит в условиях кипячения в течение периода от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов, обычно приблизительно 24 часа. Обычно в реакции используется избыток фторида калия, который может быть легко удален в процессе обработки промыванием водой. Полученный арилсульфонилфторид обычно используют без дальнейшей очистки.

Альтернативно соединение формулы I может быть также получено взаимодействием депротонированной индольной группы с дисульфидным реагентом формулы R¹-S-S-R¹ с получением тиоэфира формулы

где R¹, R², R^3' и R⁴ определены здесь. Обычно дисульфидный реагент добавляют к депротонированному индолу при той же температуре, при которой добавлено основание. Реакционную смесь затем перемешивают при этой же температуре от нескольких минут до нескольких часов, обычно приблизительно от 1 до 2 часов, и позволяют постепенно согреться до к.т.

Тиоэфирное соединение формулы III может быть окислено окисляющим агентом с получением соответствующего сульфоксида и/или сульфона. Подходящий окисляющий агент представляет собой мета-хлорпербензойную кислоту (МХПБК), периодаты, Оксон^®, а также другие известные специалистам-синтетикам окисляющие серу агенты. Например, тиоэфир III может реагировать с МХПБК при смешивании двух реагентов при приблизительно 0°С в инертном растворителе, таком как