Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации 2-алкилиденовых производных 9-нор-витамина d и бисфосфоната

Фармацевтические композиции и способы, включающие комбинации 2-алкилиденовых производных 9-нор-витамина d и бисфосфоната

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения, включающим введение больным, нуждающимся в этом, комбинации 2-алкилиденового производного 19-нор-витамина D и бисфосфоната. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения, включающим введение больным, нуждающимся в этом, терапевтически эффективного количества 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамина D₃ и бисфосфоната.

Уровень техники

Витамин D представляет собой общий термин, который обозначает группу стероидных молекул. Активная форма витамина D, которая называется 1,25-дигидроксивитамин D₃ (1,25-дигидроксихолекальциферол), образуется в результате биосинтеза в организме человека путем превращения 7-дегидрохолестерина в витамин D₃ (холекальциферол). Указанное превращение происходит в коже человека, и для него необходимо УФ-облучение (обычно облучение солнечным светом). Затем витамин D₃ метаболизирует в печени в 25-гидроксивитамин D₃ (25-гидроксихолекальциферол), который далее метаболизирует в почках в активную форму витамина D - 1,25-дигидроксивитамин D₃. 1,25-дигидроксивитамин D₃ распределяется в организме, где он связывается с внутриклеточными рецепторами витамина D.

Активная форма витамина D представляет собой гормон, который, как известно, участвует в минеральном метаболизме и росте костей и способствует всасыванию кальция в кишечнике.

Аналоги витамина D описаны в патенте США № 5843928, выданном 1 декабря 1998 г. Описанные соединения представляют собой 2-алкилиденовые производные 19-нор-витамина D и характеризуются низкой активностью в отношении транспорта кальция в кишечнике и высокой активностью в отношении мобилизации кальция из костей по сравнению с 1,25-дигидроксивитамином D₃.

Настоящее изобретение относится к способам лечения, в которых используют комбинацию 2-алкилиденового производного 19-нор-витамина D и, конкретно, соединения 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамина D₃ (также известного как 2MD) и бисфосфоната. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей 2-алкилиденовое производное 19-нор-витамина D, конкретно, соединение 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ (также известное как 2MD) и бисфосфонат.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ и бисфосфонат. Конкретные варианты осуществления изобретения представляют собой фармацевтические композиции, включающие соединение 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ и бисфосфонат, в которых бисфосфонат выбран из тилудроната, алендроната, золедроната, ибандроната, ризедроната, этидроната, клодроната или памидроната. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ и алендронат или ризендронат. Настоящее изобретение также относится к способу лечения старческого остеопороза, постклимактерического остеопороза, переломов костей, трансплантатов костей, рака груди, рака простаты, ожирения, остеопении, мужского остеопороза, слабости, повреждений мышц и саркопении, способу, включающему введение больному, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамина D₃ и терапевтически эффективного количества бисфосфоната. Конкретный вариант осуществления способа лечения представляет собой способ, описанный выше, в котором вводят перорально 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ и бисфосфонат. Дополнительными вариантами осуществления способа лечения являются способы лечения, как описано выше, в которых 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ и бисфосфонат вводят парентерально или трансдермально. Дополнительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются способы лечения, в которых бисфосфонат выбран из тилудроната, алендроната, золедроната, ибандроната, ризедроната, этидроната, клодроната или памидроната. Конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения являются способы лечения, в которых бисфосфонат представляет собой алендронат или ризедронат.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения метаболических костных заболеваний, старческого остеопороза, постклимактерического остеопороза, остеопороза, вызванного стероидами, остеопороза низкого ремоделирования кости, остеомаляции, нефрогенной остеодистрофии, псориаза, рассеянного склероза, сахарного диабета, отторжения трансплантата «хозяином», отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, астмы, переломов костей, костного трансплантата, акнэ, аллопеции, сухости кожи, недостаточного салоотделения, морщин, гипертензии, лейкемии, рака толстой кишки, рака груди, рака простаты, ожирения, остеопении, мужского остеопороза, гипогонадизма, андропаузы, слабости, повреждения мышц, саркопении, остеосаркомы, гипокальциемической тетании, гипопаратиреоза, рахитов, дефицита витамина D, анорексии, пониженной костной массы в результате активных занятий спортом и для увеличения максимума костной массы в отрочестве и профилактики вторичного перелома костей тазобедренного сустава, с помощью комбинации 2-алкилиденового производного 19-нор-витамина D и бисфосфоната.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения метаболических костных заболеваний, старческого остеопороза, постклимактерического остеопороза, остеопороза, вызванного стероидами, остеопороза низкого ремоделирования кости, остеомаляции, нефрогенной остеодистрофии, псориаза, рассеянного склероза, сахарного диабета, отторжения трансплантата «хозяином», отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, астмы, переломов костей, костного трансплантата, акнэ, аллопеции, сухости кожи, недостаточного салоотделения, морщин, гипертензии, лейкемии, рака толстой кишки, рака груди, рака простаты, ожирения, остеопении, мужского остеопороза, гипогонадизма, андропаузы, слабости, повреждения мышц, саркопении, остеосаркомы, гипокальциемической тетании, гипопаратиреоза, рахитов, дефицита витамина D, анорексии, пониженной костной массы в результате активных занятий спортом, увеличения максимума костной массы в отрочестве и профилактики вторичного перелома костей тазобедренного сустава, в котором используют комбинацию 2-алкилиденового производного 19-нор-витамина D и бисфосфоната.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения способы лечения, в которых используют указанную комбинацию, представляют собой способы лечения старческого остеопороза, постклимактерического остеопороза, переломов костей, костного трансплантата, рака груди, рака простаты, ожирения, остеопении, мужского остеопороза, слабости, повреждения мышц и саркопении.

Остеопения представляет собой утоньшение костей, но в меньшей степени, чем при остеопорозе, и является стадией, предшествующей истинному остеопорозу. Всемирная организация здравоохранения разработала диагностические категории, основанные на плотности костной массы (BMD), которые указывают, что человек имеет нормальную костную массу, что он болен или остеопенией, или остеопорозом. Нормальная плотность кости соответствует плотности кости молодого взрослого человека ± одно стандартное отклонение (+1 или -1). Остеопения (пониженная костная масса) определяется как плотность костной массы ниже значения для молодого взрослого человека на 1-2,5 стандартного отклонения (от -1 до -2,5), и остеопороз диагностируется, когда плотность костной массы ниже значения плотности для молодого взрослого человека на 2,5 стандартных отклонения (или больше) (>-2,5).

Гипогонадизм обычно определяют как неполноценную гонадную функцию, что проявляется в недостаточности гаметогенеза и/или секреции гонадных гормонов, которая может приводить к задержке половой зрелости и/или репродуктивной недостаточности. Существует три основных типа гипогонадизма: 1) первичный гипогонадизм; 2) вторичный гипогонадизм и 3) резистентный гипогонадизм. При первичном гипогонадизме повреждение клеток Лейдига уменьшает продуцирование андрогена. При вторичном гипогонадизме расстройство гипоталамуса или гипофиза уменьшает секрецию гонадотропина, а в случае резистентного гипогонадизма ответ организма на действие андрогена неадекватен.

Рахит представляет собой детское заболевание, включающее размягчение и ослабление костей, причиной рахита является прежде всего недостаток витамина D, кальция и/или фосфата.

Анорексия представляет собой заболевание, которое имеет следующие характеристики: отказ сохранять массу тела на уровне, минимально нормальном для соответствующего возраста и роста, или выше нормального (например, потеря массы, приводящая к сохранению массы, менее 85% от ожидаемой; или не достижение ожидаемого увеличения массы во время периода роста, что приводит к массе тела, составляющей менее 85% от ожидаемой); сильный страх прибавления в весе или боязнь ожирения, даже при недостаточной массе тела; и беспокойство по поводу имеющегося состояния массы или формы тела, чрезмерное влияние массы или формы тела на самооценку или отрицание серьезности имеющейся пониженной массы тела. Соединения и комбинации по настоящему изобретению можно использовать для лечения анорексии и для лечения потери костной массы, связанной с анорексией.

Еще одним состоянием, которое можно лечить с помощью соединений и комбинаций по настоящему изобретению, является потеря костной массы из-за интенсивных занятий спортом, особенно у женщин. Энергичное участие в тренировках и занятиях спортом может привести к потере костной массы, которая обычно сопровождается аменореей у женщин. У мужчин, интенсивно занимающихся спортом, также отмечается потеря костной массы.

Андропауза (также называемая мужской менопаузой или виропаузой) представляет собой естественное явление у мужчин, которое обычно имеет место в возрасте сорока-сорока пяти лет. Андропауза связана со снижением уровня гормона тестостерона. Из-за понижения уровня тестостерона у мужчин в период андропаузы могут наблюдаться различные изменения и состояния, включающие понижение энергии и силы, повышенное образование жира в организме, остеопороз, депрессию, снижение остроты ума, неспособность поддерживать мускулатуру, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, пониженное либидо, уменьшение силы оргазма, эректильные дисфункции, повышенную раздражительность и ноющие и тугоподвижные суставы, особенно суставы рук и ног. Кроме того, мужчины в период андропаузы и пережившие андропаузу могут иметь гинекомастию, липидные нарушения в сыворотке крови, включающие гиперхолестеринемию, пониженную реактивность сосудов, гипогонадизм и доброкачественную гиперплазию простаты.

Слабость характеризуется прогрессирующей и неослабевающей потерей массы скелетных мышц, что в результате приводит к повышенному риску травм при падении, трудному выздоровлению после болезней, продлению госпитализации и длительной инвалидности, при которой требуется помощь в самообслуживании. Уменьшение мышечной массы, физической силы и физической работоспособности приводит к понижению качества жизни, потере самостоятельности и смерти. Слабость обычно ассоциируется со старением, но может также происходить в результате потери массы и уменьшения физической силы, обусловленных другими факторами, такими, как вызванная болезнью кахексия, иммобилизация или саркопения, индуцированная лекарствами. Еще одним термином, используемым для обозначения слабости, является термин «саркопения», который представляет собой общее обозначение для потери массы скелетных мышц или их качества. Примеры свойств скелетных мышц, которые вносят вклад в общее их качество, включают сократительную способность, размер и тип волокон, утомляемость, восприимчивость к действию гормонов, усвояемость глюкозы/метаболизм и плотность капилляров. Ухудшение качества мышц, даже при отсутствии потери мышечной массы, может приводить к потере физической силы и снижению работоспособности.

Термин «поражение мышц» здесь используется для обозначения поражения любой мышечной ткани. Поражение мышц может быть вызвано физической травмой мышечной ткани в результате несчастных случаев, спортивных травм, эндокринных расстройств, заболеваний, ранений или хирургических операций. Способы по настоящему изобретению применимы для лечения поражений мышц.

У женщин преклонного возраста остеопороз определяют по пиковому значению костной массы, приобретенной в период от юности к зрелости, сохранению такого значения пиковой костной массы в предклимактерический период и по скорости потери костной массы в период после менопаузы. Факторы, определяющие пиковое значение костной массы включают генетические факторы, факторы, относящиеся к питанию и окружающей среде, и физические нагрузки (упражнения). Таким образом, для профилактики развития остеопороза в более поздний период жизни желательно в юности увеличивать пиковую костную массу для достижения максимальной массы скелета. Подобно этому увеличение пиковой костной массы у мужчин в зрелом возрасте также желательно.

На заболеваемость и смертность больных существенное влияние оказывают такие переломы, как перелом шейки бедра. Лишь немногие больные с переломом шейки бедра рассматривают профилактические меры, направленные на уменьшение риска переломов в дальнейшем. В настоящее время 10-13% больных пациентов позже получают и второй перелом шейки бедра. Из пациентов, перенесших второй перелом шейки бедра, лишь немногие сохраняют способность передвигаться самостоятельно, такую как после первого перелома (53 и 91%, соответственно, P<0,0005) [Pearse E.O. et al., Injury, 2003, 34(7), 518-521]. После второго перелома шейки бедра будущая самостоятельность больного в повседневной жизни больного определяется степенью его подвижности. У больных более преклонного возраста и больных, в истории болезни которых отмечались многочисленные падения, промежуток времени между переломами короче. Второй перелом шейки бедра существенным образом влияет на подвижность пациента и его самостоятельность в повседневной жизни. Следовательно, существует потребность в новых методах профилактики второго перелома шейки бедра.

Остеосаркома представляет собой относительно распространенную крайне злокачественную опухоль первичной кости, которая имеет склонность к образованию метастаз в легких. Остеосаркома чаще всего встречается у лиц от 10 до 20 лет, хотя она может появиться в любом возрасте. Приблизительно половина всех остеосарком локализуется в области колена, остеосаркома может возникнуть в любой кости. Боль и опухоль являются обычными симптомами остеосаркомы. Обычно остеосаркому лечат хирургическими методами в сочетании с химиотерапией. Для лечения остеосаркомы можно использовать химиотерапию до операции или после операции, применяя такие препараты, как метотрексан, доксорубицин, цисплатин или карбоплатин.

Гипопаратиреоз представляет собой склонность к гипокальциемии, часто связанную с хронической тетанией, возникающей из-за недостатка гормонов, и характеризуется низким содержанием кальция и высоким содержанием фосфора в сыворотке крови. Гипопаратиреоз - самостоятельность больного в повседневной жизни обычно сопровождается случайным удалением или поражением нескольких околощитовидных желез во время резекции щитовидной железы (тиреоидэктомии). Транзиторный гипопаратиреоз обычно наблюдается после субтотальной тиреоидэктомии и постоянно имеет место менее чем в 3% тиреоидэктомий, выполненных опытными специалистами.

Гипокальцемическая тетания представляет собой форму тетании, которая возникает в результате гипокальциемии. Гипокальциемия характеризуется снижением общей концентрации кальция в плазме ниже 8,8 мг/дл (миллиграммов/децилитр) при нормальной концентрации белков в плазме. Тетания может быть явной со спонтанными симптомами или латентной. Явная тетания характеризуется сенсорными симптомами, такими как парестезия губ, языка, пальцев и ступней, карпопедальный спазм, которые могут быть продолжительными и болезненными; общая мышечная боль и спазм мускулатуры лица. Для выявления латентной тетании требуются провокационные пробы, и она обычно имеет место при менее сильно пониженных концентрациях кальция в плазме, таких как 7-8 мг/дл. У животных также наблюдают гипокальцемическую тетанию по данным ветеринарной практики. Например, гипокальцемическая тетания у лошадей представляет собой редко встречающееся состояние, связанное с резким понижением содержания ионов кальция в сыворотке крови и иногда с изменениями концентраций магния и фосфата в сыворотке крови. Тетания имеет место после продолжительной физической нагрузки или транспортировки (транспортная тетания) и у лактирующих кобыл (лактационная тетания). Признаки различны и относятся к повышенной нервно-мышечной раздражительности.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения метаболического заболевания костей, старческого остеопороза, постклимактерического остеопороза, остеопороза, вызванного стероидами, остеопороза с низкой скоростью метаболизма, остеомаляции, нефрогенной остеодистрофии, псориаза, рассеянного склероза, сахарного диабета, отторжения трансплантата «хозяином», отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, астмы, переломов костей, костного трансплантата, акнэ, аллопеции, сухости кожи, недостаточного салоотделения, морщин, гипертензии, лейкемии, рака толстой кишки, рака груди, рака простаты, ожирения, остеопении, мужского остеопороза, гипогонадизма, андропаузы, слабости, повреждения мышц, саркопении, остеосаркомы, гипокальциемической тетании, гипопаратиреоза, рахитов, недостатка витамина D, анорексии, пониженной костной массы в результате активных занятий спортом, для увеличения максимума костной массы в отрочестве и для профилактики вторичного перелома костей тазобедренного сустава, содержащие 2-алкилиденовое производное 19-нор-витамина D, такое как соединение формулы I, бисфосфонат и носитель, растворитель, разбавитель и т.п.

В одном из вариантов осуществления изобретения комбинации по изобретению содержат терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой 2-алкилиденовое производное 19-нор-витамина D, такое как соединение формулы I, и терапевтически эффективное количество второго соединения, причем второе соединение представляет собой бисфосфонат.

Особенно предпочтительной комбинацией является комбинация 2-метилен-19-нор-20(S)-1α,25-дигидроксивитамина D₃ и бисфосфоната.

2-Алкилиденовые производные 19-нор-витамина D, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, описаны в патенте США № 5843928, указанные производные характеризуются общей формулой I, показанной ниже:

где Y₁ и Y₂, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, состоящей из водорода и гидроксизащитнойгруппы, R₆ и R₈, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, гидроксиалкила и фторалкила, или взятые вместе представляют собой группу -(CH₂)_х-, где х обозначает целое число от 2 до 5, а группа R представляет собой любую из обычных боковых цепей, известных для соединений типа витамина D.

Более конкретно, R может представлять собой насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-35 атомов углерода, который может быть линейным, разветвленным или циклическим и может содержать один или несколько дополнительных заместителей, таких как гидрокси- или защищенные гидроксигруппы, фтор, карбонильные, сложноэфирные группы, эпокси-, амино- или другие группы, содержащие гетероатомы. Предпочтительные боковые цепи указанного типа представлены структурой, изображенной ниже:

где стереохимический центр (соответствующий С-20 согласно нумерации стероидов) может иметь R- или S-конфигурацию (т.е. или природную конфигурацию у углеродного атома С-20 или 20-epi конфигурацию), и где Z выбран из Y, -OY, -CH₂OY, -C≡CY и -CH=CHY, где двойная связь может иметь цис- или транс-геометрию, и где Y выбран из водорода, метила, COR⁵ и радикала структуры:

где m и n независимо представляют собой целые числа от 0 до 5, где R¹ выбран из водорода, дейтерия, гидроксигруппы, защищенной гидроксигруппы, фтора, трифторметила и C_1-5-алкила, который может быть линейным или разветвленным, необязательно содержит гидрокси- или защищенный гидроксизаместитель, где каждый R², R³ и R⁴ независимо выбран из дейтерия, дейтероалкила, водорода, фтора, трифторметила и C_1-5-алкила, который может быть линейным или разветвленным, необязательно содержит гидрокси- или защищенный гидроксизаместитель, и где R¹ и R² вместе представляют собой оксогруппу или алкилиденовую группу, =CR²R³ или группу -(CH₂)_p-, в которой p обозначает целое число от 2 до 5, и где R³ и R⁴ вместе представляют собой оксогруппу или группу -(CH₂)_q, в которой q обозначает целое число от 2 до 5, и где R⁵ представляет собой водород, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу или С_1-5алкил и где любая из CH-групп в положениях 20, 22 или 23 в боковой цепи может быть замещена атомом азота или где любая из групп CH(CH₃)-, -CH(R³)- или -CH(R²)- в положениях 20, 22 и 23, соответственно, может быть замещена атомом кислорода или серы.

Волнистая линия к метильному заместителю при C-20 указывает, что атом углерода-20 может иметь или R-, или S-конфигурацию.

Конкретными важными примерами боковых цепей с природной 20-R-конфигурацией являются структуры, изображаемые ниже формулами (a), (b), (c), (d) и (e), т.е. такие боковые цепи, которые встречаются в 25-гидроксивитамине D₃ (a); витамине D₃ (b); 25-гидроксивитамине D₂ (c); витамине D₂ (d); и C-24 эпимере 25-гидроксивитамина D (e);

Термин "гидроксизащитная группа" здесь используют для обозначения любой группы, которую обычно применяют для временной защиты гидроксильных функциональных групп, такой, например, как алкоксикарбонильная, ацильная, алкилсилильная или алкиларилсилильная группы (которые далее называют просто «силильными» группами) и алкоксиалкильные группы. Алкоксикарбонильные защитные группы представляют собой алкил-O-CO-группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или аллилоксикарбонил. Термин «ацил» обозначает алканоильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, во всех ее изомерных формах или карбоксиалканоильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, такую как оксалильная, малонильная, сукцинильная или глутарильная группа, или ароматическую ацильную группу, такую как бензоильная или галоген-, нитро- или алкилзамещенная бензоильная группа. Термин «алкил» используют в описании или формуле изобретения для обозначения линейного или разветвленного алкильного радикала, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, во всех его изомерных формах. Алкоксиалкильные защитные группы представляют собой такие группы, как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтоксиметил или тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Предпочтительными силильными защитными группами являются триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, дибутилметилсилил, дифенилметилсилил, фенилдиметилсилил, дифенил-трет-бутилсилил и аналогичные алкилированные силильные радикалы. Термином «арил», за исключением случаев, для которых указано иное, обозначают фенильную или любую алкил-, нитро- или галогензамещенную фенильную группу.

«Защищенная гидроксигруппа» представляет собой гидроксигруппу, которая преобразована или защищена любой из вышеуказанных групп, обычно используемых для временной или постоянной защиты гидроксильных функциональных групп, например, силильной, алкоксилкильной, ацильной или алкоксикарбонильной группами, как определено ранее. Термины «гидроксиалкил», «дейтероалкил» и «фторалкил» относятся к любым алкильным радикалам, замещенным одним или несколькими гидрокси-, дейтеро- или фторзаместителями, соответственно.

Следует отметить в настоящем описании, что термин «24-гомо» относится к присоединению одной метиленовой группы, а термин «24-дигомо» относится к присоединению двух метиленовых групп к углероду в положении 24 боковой цепи. Аналогично термин «тригомо» относится к присоединению трех метиленовых групп. Также термин «26,27-диметил» относится к присоединению метильной группы к углероду в положениях 26 и 27 таким образом, что, например, R³ и R⁴ представляют собой этильные группы. Аналогично, термин «26,27-диэтил» относится к присоединению этильной группы в положения 26 и 27 таким образом, что R³ и R⁴ представляют собой пропильные группы.

В приведенных ниже списках соединений следует в названии указывать конкретный алкилиденовый заместитель, присоединенный к атому углерода в положении 2. Например, если алкилиденовый заместитель представляет собой метиленовую группу, названия всех упомянутых соединений должны начинаться с термина «2-метилен». Если алкилиденовым заместителем является этиленовая группа, названия всех соединений с этиленовой группой в положении 2 должны начинаться с термина «2-этилен», и так далее. Кроме того, если метильная группа, при атоме углерода в положении 20, находится в epi или неприродной конфигурации, термин «20(S)» или «20-epi» следует включить в название каждого из поименованных соединений. Упомянутые соединения могут также быть соединениями типа витамина D₂, если желательно.

Конкретными и предпочтительными примерами 2-алкилиденовых соединений структуры I с ненасыщенной боковой цепью являются

19-нор-24-гомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-24-дигомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-24-тригомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-26,27-диметил-24-гомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-26,27-диметил-24-дигомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-26,27-диметил-24-тригомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-26,27-диэтил-24-гомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-26,27-диэтил-24-дигомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-26,27-диэтил,24-тригомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-26,27-дипропил-24-гомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃,

19-нор-26,27-дипропил-24-дигомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃ и

19-нор-26,27-дипропил-24-тригомо-1,25-дигидрокси-22-дегидровитамин D₃.

Конкретными и предпочтительными примерами 2-алкилиденовых соединений структуры I с насыщенной боковой цепью являются

19-нор-24-гомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-24-дигомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-24-тригомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-26,26-диметил-24-гомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-26,27-диметил-24-дигомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-26,27-диметил-24-тригомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-26,27-диэтил-24-гомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-26,27-диэтил-24-дигомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-26,27-диэтил-24-тригомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-26,27-дипропил-24-гомо-1,25-дигидроксивитамин D₃,

19-нор-26,27-дипропил-24-дигомо-1,25-дигидроксивитамин D₃ и

19-нор-26,27-дипропил-24-тригомо-1,25-дигидроксивитамин D₃.

Полифосфонаты, включающие бисфосфонаты, применимы в качестве второго соединения в композициях и способах по настоящему изобретению. Примеры полифосфонатов включают полифосфонаты типа описанных в патенте США № 3683080. Предпочтительными полифосфонатами являются геминальные дифосфонаты (называемые в настоящей заявке бисфосфонатами). Предпочтительными бисфосфонатами являются бисфосфонаты общей формулы А

где

R⁴ обозначает H, OH или Cl; и

R⁵ обозначает

(а) алкил, содержащий 1-6 атомов углерода (необязательно амино-, алкиламино-, диалкиламинозамещенный), или гетероциклил;

(b) галоген;

(с) арилтиогруппу, предпочтительно хлорзамещенную;

(d) алкиламиногруппу, содержащую 5-7 атомов углерода, или

(е) насыщенный пяти- или шестичленный азотсодержащий гетероциклил, содержащий один или два гетероатома;

или их фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

«Алкил» группы в «алкиламино» и «диалкиламино» группах в определении R⁵ для формулы А могут содержать 1-5 атомов углерода и могут быть независимо выбраны в диалкиламиногруппе. Под термином «гетероциклил», обозначаемым R⁵ в формуле А, подразумевают насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу с одним или двумя циклами и 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, O и S. Термин «арил» в обозначении «арилтио» в определении R⁵ обозначает фенильную, фурильную, тиенильную или пиридильную группу или конденсированную циклическую систему из любых упомянутых групп, такую как нафтил. Если арильная группа в R⁵ является замещенной, она замещена одной или несколькими алкил-, галоген-, амино-, тиол-, нитро-, гидрокси-, ацил-, арил- или цианогруппами.

Соединения формулы А включают:

4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфонат (алендронат), (3-амино-1-гидроксипропилиден)бисфосфонат (памидронат), [2-(2-пиридинил)этилиден]бисфосфонат (пиридронат), (дихлорметилен)бисфосфоновая кислота (клодроновая кислота) или ее динатриевая соль (клодронат), N,N-диметил-3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфонат (милдронат, олпадронат), 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфонат (ибандронат), 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфонат (ризедронат), 1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфонат (этидронат), 1-гидрокси-3-(1-пирролидинил)пропилиден-1,1-бисфосфонат (ЕВ-1053), 1-гидрокси-2-(1-имидазолил)этилиден-1,1-бисфосфонат (золедронат) 1-гидрокси-2-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)этилиден-1,1-бисфосфонат (минодронат), 1-(4-хлорфенилтио)метилиден-1,1-бисфосфонат (тилудронат), 1-(циклогептиламино)метилиден-1,1-бисфосфонат (цимадронат, инкадронат), 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бисфосфонат (неридронат).

Термин «бисфосфонат» означает соединение в виде бисфосфоновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей. Например, используемый в данной заявке термин «алендронат», относится к алендроновой кислоте (в виде свободной кислоты) и к ее фармацевтически приемлемым солям, таким как алендронат натрия. Подобным же образом под термином «ризедронат» подразумевают ризедроновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли, такие как ризедронат натрия. В определение «бисфосфонат», используемое в данной заявке, включены также сложноэфирные формы указанных соединений, которые способны подвергаться гидролизу.

Динатрийтилудронат представляет собой особенно предпочтительный бисфосфонат. Ибандронат представляет собой особенно предпочтительный бисфосфонат. Алендронат представляет собой особенно предпочтительный бисфосфонат. Золендронат представляет собой особенно предпочтительный бисфосфонат. Другими предпочтительными бисфосфонатами являются 6-амино-1-гидроксигексилиденбисфосфонат и 1-гидрокси-3(метилпентиламино)пропилиденбисфосфонат. Полифосфонаты, включающие бисфосфонаты, можно вводить в виде кислоты или растворимой соли щелочного или щелочноземельного металла. Гидролизуемые сложные эфиры полифосфонатов также включены. Конкретные примеры включают этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, метандифосфоновую кислоту, пентан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, метандихлордифосфоновую кислоту, метангидроксидифосфоновую кислоту, этан-1-амино-1,1-дифосфоновую кислоту, этан-2-амино-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-N,N-диметил-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-3,3-диметил-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, фениламинометандифосфоновую кислоту, N,N-диметиламинометандифосфоновую кислоту, N(2-гидроксиэтил)аминометандифосфоновую кислоту, бутан-4-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пентан-5-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, гексан-6-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры или соли.

Особенно предпочтительные бисфосфонаты, применяемые в композициях и способах по настоящему изобретению, включают тилудроновую кислоту, алендроновую кислоту, золендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, розендроновую кислоту, этидроновую кислоту, клодроновую кислоту и памидроновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства или соли пролекарств.

Бисфосфонаты, используемые в композициях и способах по изобретению, известны в области техники и описаны в литературе. Тилудроновая кислота, родственные соединения и ее соли описаны в патентах США № 4134969; № 4578376; № 4621077; № 4876248; № 4980171; № 5405994 и № 5656288. В патенте США № 5405994 описаны полугидрат динатрийтилудроната и моногидрат динатрийтилудроната. В патенте США № 5656288 описан тетрагидрат динатрийтилудроната. Алендронат в виде тригидрата его мононатриевой соли, который продается под названием Fosamax^®, описан в патентах США № 4621077; № 4922007; № 5019651; № 5510517 и № 5648491. Например, алендронат в виде бисфосфоновой кислоты можно получить, как описано в патенте США № 4621077, методика из которого воспроизведена ниже. Смесь 1 моль 4-аминомасляной кислоты, 1,5 моль фосфорной кислоты и 500 см³ безводного хлорбензола нагревают до 100°C. При указанной температуре прибавляют 1,5 моль трихлорида фосфора при сильном перемешивании. Смесь перемешивают при 100°C в течение 31/2 часов, пока полностью не образуется густая фаза и затем дают охладиться. Твердое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством хлорбензола и растворяют в воде. Раствор нагревают до температуры кипения в течение часа, затем охлаждают и обесцвечивают активированным углем. Вещество фильтруют и продукт высаждают избытком горячего метанола. Неочищенное вещество, полученное таким образом, нагревают и кипятят с обратным холодильником в 20%-ной соляной кислоте в течение 8 часов. Соляную кислоту удаляют перегонкой и остаток перекристаллизовывают из воды. Продукт представляет собой 4-амино-1-гидроксибутан-1,1-бифосфоновую кислоту в виде белого кристаллического порошка.

Золедронат в виде моногидрата свободной кислоты, который продается под названием Zometa^®, описан в патенте США № 4939130. Ибандронат описан в патенте США № 4927814. Пиридронат описан в патенте США № 4761406. Клодронат описан в патенте Бельгии № 672205 (1966) и в статье J. Org. Chem. 1967, 32, 4111. Инкандронат описан в патенте США № 4970335. Ризедронат в виде полупентагидрата его мононатриевой соли (2,5 H₂O), который продается под названием Actonel®, описан в патентах США № 5583122; 5994329; 6015801; 6096342 и 6165513. Например, ризедронат может быть получен по следующей методике, которая изложена в примере 3 патента США № 5583122. Синтез 2-(2-пиридил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновой кислоты. В 3-горлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и стержнем для магнитной мешалки, загружают 6,94 г (0,04 моль) 2-пиридинуксусной кислоты, 9,84 г (0,14 моль) фосфорной кислоты и 150 мл хлорбензола. Полученную реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане и прибавляют по каплям 16,5 г (0,12 моль) трихлорида фосфора при перемешивании. Реакционную смесь нагревают 21/2 часов, за это время образуется вязкое желтое масло. Реакционную смесь затем охлаждают на ледяной бане и хлорбензольный раствор сливают с затвердевшего продукта. В реакционную колбу с затвердевшим продуктом загружают 150 мл воды и нагревают на кипящей водяной бане в течение нескольких часов. Затем горячий раствор фильтруют через Celite 545® (диатомитовая земля, M