Производное 4,4-дифтор-1,2,2,4-тетрагидро-5н-1-бензазепина или его соль

Производное 4,4-дифтор-1,2,2,4-тетрагидро-5н-1-бензазепина или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к лекарственному средству, в частности к новому производному 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина или его соли, применимому в качестве терапевтического средства для лечения центрального несахарного диабета и никтурии, и лекарственному средству, которое использует указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Аргинин-вазопрессин (АВП) представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот, которые биосинтезируются и секретируются гипоталамо-гипофизарной системой. Рецептор АВП подразделяют на три подтипа V_1a, V_1b и V₂, и суживающее действие, опосредованное V_1a-рецептором, и антидиуретическое действие, опосредованное V₂-рецептором, известны в качестве основных фармакологических действий АВП в периферической системе. В качестве селективного агониста V₂ рецептора был синтезирован (полученный удалением аминогруппы из 1-положения цистеина АВП и превращением аргинина 8-положения в d форму) и использован для лечения центрального несахарного диабета пептид десмопрессин (непатентная ссылка 1). Однако поскольку биологическая доступность оральных препаратов десмопрессина достаточно низка, для получения эффекта требуется высокая доза. Так, препараты десмопрессина являются дорогими, и в некоторых случаях наблюдается появление побочных эффектов, основанных на вариации поглощения среди индивидуумов. Соответственно, существует потребность в разработке непептидного антидиуретического средства, которое селективно стимулирует V₂ рецептор и обладает высокой биодоступностью.

С другой стороны, в связи с разнообразием медицинского лечения и увеличением возраста, одиночное использование лекарственного препарата становится довольно редким, и во многих случаях два или более лекарственных препаратов вводят одновременно или попеременно. То же наблюдается в области агонистов АВП рецептора. Лекарственные препараты инактивируются и превращаются в метаболиты, подвергаясь действию ферментов, метабилизирующих лекарственный препарат, и наиболее важным из данных ферментов, метабилизирующих лекарственный препарат, является цитохром P450 (CYP). Существует огромное количество молекулярных разновидностей CYP, и, когда два или более лекарственных препаратов, метабилизируемых CYP одной и той же молекулярной разновидностью, конкурируют на метабилизирующем ферменте, считается, что они подвергаются определенному метаболическому ингибированию, хотя оно и различается в зависимости от сродства лекарственных препаратов к CYP. В результате происходят увеличение концентрации в крови, продолжительности времени полужизни в крови и аналогичные лекарственные взаимодействия.

Такие взаимодействия лекарственных препаратов обладают нежелательным действием, за исключением случая, при котором они используются с целью аддитивного действия или синергетического действия, поскольку иногда они вызывают неожиданные побочные эффекты. Таким образом, интерес был нацелен на создание лекарственного средства, которое имеет низкое сродство к CYP и невысокую вероятность вызвать лекарственное взаимодействие.

До настоящего времени в качестве непептидных соединений, которые являются селективными агонистами V₂ рецептора и показывают антидиуретическое действие, известны трициклические соединения, представленные общей формулой (A), общей формулой (B) и общей формулой (C) (патентная ссылка 1, патентная ссылка 2, патентная ссылка 3).

(Обозначение символов в формуле смотрите в указанных патентных ссылках).

Кроме того, в качестве селективного агониста V₂ рецептора известно конденсированное производное азепина, представленное общей формулой (D) (патентная ссылка 4).

(Обозначение символов в формуле смотрите в указанной патентной ссылке).

Кроме того, в качестве селективных агонистов V₂ рецептора известны производные бензазепина, представленные общей формулой (E) (патентная ссылка 5, патентная ссылка 6), и бензсодержащие гетероциклические соединения, представленные общей формулой (F) или общей формулой (G) (патентная ссылка 7, патентная ссылка 8, патентная ссылка 9).

(Обозначение символов в формуле смотрите в указанных патентных ссылках).

Однако в данных патентных ссылках нет описания, касающегося 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепинового производного по изобретению.

Кроме того, хотя известно 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепиновое производное, обладающее антагонизмом по отношению к АВП рецептору или окситоциновому рецептору, ничего не известно в отношении его связи с агонистическим действием на V₂ рецептор, центральным несахарным диабетом и никтурией (патентная ссылка 10, патентная ссылка 11, патентная ссылка 12). В данном контексте патентная ссылка 10 и патентная ссылка 12 не описывают 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепиновое производное по данному изобретению, в котором CF₃ или галоген является заместителем в 2-положении бензоила, замещающего 1-положение бензазепина. Кроме того, патентная ссылка 11 описывает только соединение, в котором ароматическое кольцо непосредственно связано с гетероарильной группой, присоединенной к карбонилу, являющемуся заместителем в 1-положении бензазепина, но не описывает 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепиновое производное по данному изобретению, в котором цикл, связанный с карбонильным заместителем в 1-положении бензазепина, имеет -O-, -S-, -NH- или заместитель, содержащий -N(низший алкил)-.

В такой ситуации значительный интерес представляет разработка непептидного антидиуретического препарата, обладающего высокой биологической доступностью, для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии.

[Непатентная ссылка 1] Journal of Japan Endocrine Society, 54, 676-691, 1978

[Патентная ссылка 1] Международная публикация № 99/06409

[Патентная ссылка 2] Международная публикация № 99/06403

[Патентная ссылка 3] Международная публикация № 00/46224

[Патентная ссылка 4] Международная публикация № 01/49682

[Патентная ссылка 5] Международная публикация № 97/22591

[Патентная ссылка 6] Патент Японии № 2926335

[Патентная ссылка 7] Патент Японии № 3215910

[Патентная ссылка 8] Публикация патента Японии JP-A-11-349570

[Патентная ссылка 9] Публикация патента Японии JP-A-2000-351768

[Патентная ссылка 10] Международная публикация № 95/06035

[Патентная ссылка 11] Международная публикация № 98/39325

[Патентная ссылка 12] Публикация патента Японии JP-A-9-221475

Описание изобретения

Авторы настоящей заявки на изобретение провели интенсивное исследование относительно соединения, обладающего агонистическим действием на V₂ рецептор, относительно которого можно ожидать эффективность по отношению к центральному несахарному диабету и/или никтурии, и обнаружили, что новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина обладает превосходным указанным действием, посредством чего и было создано данное изобретение. Кроме того, было обнаружено, что соединение по изобретению обладает существенно более низкой ингибирующей активностью на метаболизирующие лекарственные вещества энзимы CYP3A4 и CYP2C9 по сравнению с традиционно известными производными бензазепина, обладающими агонистическим действием на V₂ рецептор.

То есть по изобретению предлагается новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное следующей ниже общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, которые применимы в качестве терапевтического средства для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии; и лекарственное средство, которое использует любое из данных соединений в качестве активного ингредиента; в частности, вышеуказанный медикамент, который представляет собой агонист V₂ рецептора аргинин-вазопрессина; и вышеуказанный медикамент, который представляет собой средство для лечения никтурии или средство для лечения центрального несахарного диабета.

Символы в формуле обозначают следующее:

R¹: аминогруппа, которая может быть замещенной, -ОН или -О-низший алкил,

R²: CF₃ или галоген,

R³: Н или галоген,

a, b: каждый представляет простую связь или двойную связь, где один представляет собой простую связь, а другой - двойную связь,

-X-:

(1) -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-, -N=N- или -S-, когда a представляет собой простую связь, а b представляет собой двойную связь,

(2) -N-, когда a представляет собой двойную связь, а b представляет собой простую связь,

Y:

(1) CH или N, когда a представляет собой простую связь, а b представляет собой двойную связь,

(2) S, когда a представляет собой двойную связь, а b представляет собой простую связь,

-A-: -O-, -S-, -NH- или -N(низший алкил), и

B: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил или арил, каждый из которых может быть замещенным.

Соединение по изобретению обладает характеристикой химической структуры, в которой имеется дифторсодержащая группа на атоме углерода цикла, соседнем с атомом углерода бензазепинового кольца, на котором замещающая метилиденовая группа является замещенной, что полностью отличается от структур традиционно известных селективных агонистов V₂-рецептора. В этой связи, поскольку соединение по изобретению имеет дифторсодержащую группу, двойная связь, сопряженная с карбонильной группой, не изомеризована, так что соединение имеет достаточную устойчивость в организме.

Среди данных соединений предпочтительными являются новые производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленные вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II), формулой (III), -OH или -O-низшим алкилом, или их фармацевтически приемлемые соли, и предпочтительными среди них являются новые производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленные вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II) или формулой (III), или их фармацевтически приемлемые соли.

Символы в формуле обозначают следующее:

Z¹: простая связь, низший алкилен или -низший алкилен-C(=O)-,

R¹¹: низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, -CO₂H, -CO₂-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -H,

R¹²:

(1) когда Z¹ представляет собой простую связь или низший алкилен,

-H, -OH, -O-низший алкил, -CO₂H, -CO₂-низший алкил и карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, ароматический гетероцикл, который может быть замещенным, или неароматический гетероцикл, который может быть замещенным,

(2) когда Z¹ представляет собой -низший алкилен-C(=O)-,

группа, представленная формулой (III) или формулой (IV)

Символы в формуле обозначают следующее:

Z²: простая связь или низший алкилен, и

R¹⁵: -H, -OH, -O-низший алкил, -CO₂H, -CO₂-низший алкил и карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арил, который может быть замещенным, циклоалкил, который может быть замещенным, ароматический гетероцикл, который может быть замещенным, или неароматический гетероцикл, который может быть замещенным,

R¹³, R¹⁴: вместе с соседним атомом азота, неароматическая циклическая аминогруппа.

Более желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II) или формулой (III); a представляет собой простую связь; b представляет собой двойную связь; -X- представляет собой -CH=CH-; и -Y- представляет собой -CH-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Еще более желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II); a представляет собой простую связь; b представляет собой двойную связь; -X- представляет собой -CH=CH-; и -Y- представляет собой -CH-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Особенно желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II); a представляет собой простую связь; b представляет собой двойную связь; -X- представляет собой -CH=CH-; -Y- представляет собой -CH-; и -A- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемая соль.

Наиболее желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное вышеуказанной общей формулой (I), где R¹ является группой, представленной формулой (II); a представляет собой простую связь; b представляет собой двойную связь; -X- представляет собой -CH=CH-; -Y- представляет собой -CH-; -A- представляет собой -O-; и -B представляет собой низший алкил, который может быть замещенным, или его фармацевтически приемлемая соль.

Среди данных соединений особенно желательным является новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, в котором R² представляет собой трифторметил и R³ представляет собой -H или -F, или его фармацевтически приемлемая соль.

Особенно желательными соединениями среди данных соединений являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединения группы P и соединения группы Q, или их фармацевтически приемлемые соли, и предпочтительными среди них являются соединения, выбранные из соединения группы P, или их фармацевтически приемлемые соли.

В данном случае ″соединение группы P″ представляет собой группу, состоящую из

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-N-(2-гидроксиэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-N-(2-гидроксиэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида,

3-[((2Z)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]пропанамида и

(2Z)-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида и ″соединение группы Q″ представляет собой группу, состоящую из

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-2-{1-[4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида,

(2Z)-2-{1-[4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4,7-трифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида,

(2Z)-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-пропокси-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-{[(2R)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида,

3-[((2Z)-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]пропанамида,

(2Z)-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-2-{4,4,7-трифтор-1-[4-{[(2S)-2-фторпропил]окси}-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида,

3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-дифторпропокси)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4,7-трифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]пропанамида,

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-пропокси-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида и

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-пропокси-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]ацетамида.

В связи с этим, что касается R¹, желательной является группа, представленная вышеуказанной формулой (II) или вышеуказанной формулой (III); более желательной является группа, представленная вышеуказанной формулой (II), где Z¹ представляет собой простую связь, R¹² представляет собой -H и R¹¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещенным; и особенно желательной является группа, представленная вышеуказанной формулой (II), где Z¹ представляет собой простую связь, R¹² представляет собой -H и R¹¹ представляет собой низший алкил, который может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -OH и карбамоила.

Кроме того, относительно R² желательным является трифторметил или хлор; и особенно желательным является трифторметил.

Кроме того, относительно R³ желательным является -H или фтор; и особенно желательным является -H или 7-фтор.

Кроме того, относительно a, b, -X- и -Y- желательно, когда a представляет собой простую связь, b представляет собой двойную связь, -X- представляет собой -CH=CH- и -Y- представляет собой -CH-.

Кроме того, -O- является желательным в качестве -A-.

Кроме того, относительно -B желательным является низший алкил, который может быть замещенным; и особенно желательным является низший алкил, который может быть замещен F.

Нижеследующее дополнительно описывает соединение по изобретению.

В данном описании ″низший алкил″ обозначает одновалентную группу с прямой или разветвленной С_1-6 углеродной цепью, и его иллюстративные примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и изопропил, трет-бутил и их аналогичные структурные изомеры, предпочтительно С_1-4 алкил - метил, этил, пропил, бутил и изобутил.

″Низший алкилен″ обозначает двухвалентную группу с прямой или разветвленной С_1-6 углеродной цепью, и его иллюстративные примеры включают метилен, этилен, триметилен, метилметилен, метилэтилен, диметилметилен и аналогичные.

"Низший алкенил" обозначает одновалентную группу с прямой или разветвленной С_2-6углеродной цепью, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, и его иллюстративные примеры включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил и 3-гексенил, 2-метилаллил и их аналогичные структурные изомеры, из которых аллил и 2-метил-1-пропен-3-ил являются предпочтительными.

"Низший алкинил" обозначает одновалентную группу с прямой или разветвленной С_2-6 углеродной цепью, содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь, и его иллюстративные примеры включают этинил, пропаргил, 1-бутинил, 3-бутинил, 1-гексинил и 3-гексинил, 3-метил-1-бутинил и их аналогичные структурные изомеры, из которых пропаргил и 1-бутин-4-ил являются предпочтительными.

"Циклоалкил" обозначает одновалентную группу С_3-8, представляющую собой неароматический углеводородный цикл, который может частично иметь ненасыщенную связь, и его иллюстративные примеры включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, циклогексенил, циклооктандиенил и аналогичные циклы.

"Арил" обозначает одновалентную группу, представляющую собой С_6-14 ароматический углеводородный цикл, содержащий от одного до трех колец, и его иллюстративные примеры включают фенил, нафтил и аналогичные кольца, из которых предпочтительным является фенил.

″Ароматический гетероцикл″ обозначает одновалентную группу, представляющую собой ароматический цикл, содержащий от одного до трех колец, включающий гетероатом(ы), такой как азот, кислород, сера или аналогичный, и его иллюстративные примеры включают пиридил, тиенил, фурил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, пиримидинил, пиразолил, пирролил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил и аналогичные, из которых предпочтительным является пиридил.

″Неароматический гетероцикл″ обозначает одновалентную группу, представляющую собой 5-7 членное кольцо, включающее гетероатом(ы), такой как азот, кислород, сера или аналогичные, которое может частично иметь ненасыщенную связь и может быть конденсированным с арилом или ароматическим гетероциклом, и его иллюстративные примеры включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и аналогичные, из которых предпочтительными являются пирролидинил, пиперидинил и морфонил.

″Неароматическая циклическая аминогруппа″ обозначает одновалентную группу, представляющую собой 3-10 членный неароматический циклический амин, предпочтительно 5-7 членный неароматический циклический амин, содержащий азот, кислород или серу, который может частично иметь ненасыщенную связь, и его иллюстративные примеры включают пирролидинил, пиперидинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, пиперазинил, пиразолидинил, дигидропирролил и аналогичные, из которых пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфонил являются предпочтительными.

″Галоген″ обозначает одновалентную группу, представляющую собой атом галогена, и его иллюстративные примеры включают фтор, хлор, бром, йод и аналогичный.

Согласно данному описанию приемлемая группа, представляющая собой заместитель, в отношении термина ″который может быть замещен″ может представлять собой любой заместитель, который обычно используют в качестве заместителя соответствующей группы, и каждая группа может иметь один или несколько заместителей.

Относительно термина ″аминогруппа, которая может быть замещенной″ в R¹, в качестве примера можно привести группы, представленные вышеуказанными общими формулами (II) и (III).

Группы, показанные следующими ниже (a)-(h), можно привести в качестве приемлемых заместителей ″циклоалкила, который может быть замещенным″ и ″арила, который может быть замещенным″ в B; ″арила, который может быть замещенным″, ″циклоалкила, который может быть замещенным″, ″ароматического гетероцикла, который может быть замещенным″ и ″неароматического гетероцикла, который может быть замещенным″ в R¹² и R¹⁵; и ″неароматической аминогруппы, которая может быть замещенной″ в R¹³ и R¹⁴. В этой связи R^Z представляет собой низший алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из класса, состоящего из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной 1 или 2 низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен 1 или 2 низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла и галогена.

(a) Галоген;

(b) -OH, -O-R^Z, -O-арил, -OCO-R^Z, оксо(=O);

(c) -SH, -S-R^Z, -S-арил, -SO-R^Z, -SO-арил, -SO₂-R^Z, -SO₂-арил, сульфамоил, который может быть замещен 1 или 2 R^Z;

(d) аминогруппа, которая может быть замещена 1 или 2 R^Z, -NHCO-R^Z, -NHCO-арил, -NHSO₂-R^Z, -NHSO₂-арил, нитрогруппа;

(e) -CHO, -CO-R^Z, -CO₂H, -CO₂-R^Z, карбамоил, который может быть замещен 1 или 2 R^Z, цианогруппа;

(f) арил или циклоалкил, который может быть, соответственно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из класса, состоящего из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен 1 или 2 низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и R^Z;

(g) ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, который может быть, соответственно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из класса, состоящего из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена 1 или 2 низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен 1 или 2 низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и R^Z;

(h) низший алкил или низший алкенил, который может быть, соответственно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из заместителей, показанных в вышеуказанных пунктах (a)-(g).

Группы, показанные в вышеуказанных пунктах (a)-(g), можно привести в качестве примера приемлемых групп заместителей ″низшего алкила, который может быть замещенным″, ″низшего алкенила, который может быть замещенным″ и ″низшего алкинила, который может быть замещенным″ в B.

В зависимости от вида заместителей соединения по изобретению, представленные общей формулой (I), иногда содержат асимметричный атом углерода, и могут присутствовать оптические изомеры, основанные на асимметрии данного углерода. Все смеси оптических изомеров и оптические изомеры, выделенные в чистом виде, включены в изобретение. Кроме того, в некоторых случаях в соединениях по изобретению присутствуют таутомеры, и изомеры, выделенные в чистом виде, и смеси данных изомеров включены в изобретение.

Кроме того, соединения по изобретению иногда образуют соли, и такие соли включены в данное изобретение при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми солями. Иллюстративные примеры включают кислотно-аддитивные соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и аналогичными неорганическими кислотами или с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и аналогичными органическими кислотами, причем соли с неорганическими основаниями включают натрий, калий, кальций, магний и аналогичные металлы или метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и аналогичные органические основания, соли аммония и аналогичные. Кроме того, в изобретение также включены различные гидраты, сольваты и вещества, обладающие полиморфизмом, соединений по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли. В данной связи все соединения, которые превращаются в соединения, имеющие вышеуказанную общую формулу (I), или их соли, подвергаясь метаболизму в живом организме, так называемые пролекарства, также включены в изобретение. Относительно групп, которые образуют пролекарства по изобретению, в качестве примера можно привести группы, описанные в Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985, и группы, описанные в ″Iyakuhin no Kaihatsu″ (Development of Medicines), vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), pp. 163-198, опубликованной в 1990 году Hirokawa Shoten.

Способы получения

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно получить, применяя разнообразные обычно известные методы синтеза, используя характеристики, исходя из их основных ядер или вида заместителей. Типичные способы получения иллюстрируются нижеследующим. В данной связи в зависимости от вида функциональной группы в некоторых случаях может быть эффективным, принимая во внимание метод получения, заменить указанную функциональную группу соответствующей защитной группой, а именно группой, которая легко превращается в указанную функциональную группу, на стадии от веществ до промежуточных продуктов. После этого желаемое соединение можно получить, удаляя защитную группу в случае необходимости. Примеры такой функциональной группы включают гидроксильную группу, карбоксильную группу, аминогруппу и аналогичные, и в качестве их защитных групп можно привести защитные группы, описанные в ″Protective Groups in Organic Synthesis (3^rd Edition)″, Eds. Greene and Wuts, которые можно необязательно использовать в ответ на реакционные условия.

Способ получения промежуточных продуктов

В данной реакционной схеме R², a, b, X, Y и A являются такими, как определено выше; Lv представляет собой уходящую группу; B¹ представляет собой вышеуказанную группу B или защитную группу для гидроксильной группы, аминогруппы или сульфанильной группы; R^a представляет собой карбоксильную группу, низшую алкилоксикарбонильную группу или цианогруппу. То же самое обозначение используется в дальнейшем.

Данный способ получения является методом, в котором соединение (с) получают замещением уходящей группы Lv соединения (a) соединением (b) и затем из него получают соединение (d), проводя гидролиз указанного соединения, в случае необходимости.

Первая стадия

Примеры уходящей группы Lv в соединении (a) включают фтор, хлор, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси, из которых фтор, хлор и метансульфонилокси являются предпочтительными.

Реакцию можно осуществить при температуре от комнатной до температуры флегмообразования, используя соединение (a) и соединение (b) в эквимолярных количествах или одно из них в избыточном количестве, в отсутствие растворителя или в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол или аналогичный ароматический углеводород; диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или аналогичные эфиры; дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или аналогичные галогенированные углеводороды; N,N-диметилформамид (ДМФА); диметилацетамид (ДМА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); этилацетат (EtOAc) или аналогичные сложные эфиры; ацетонитрил или аналогичный, или в метаноле (MeOH), этаноле (EtOH), 2-пропаноле (iPrOH) или аналогичных спиртах. В зависимости от соединения в некоторых случаях является выгодным осуществить реакцию в присутствии органического основания (предпочтительно триэтиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, пиридина или 4-(N,N-диметиламино)пиридина) или основной соли металла (предпочтительно карбоната калия, карбоната цезия, гидроксида натрия или гидрида натрия).

Вторая стадия

Реакцию можно осуществить обработкой соединения (с) в условиях от охлаждения до кипячения с обратным холодильником в растворителе, инертном к реакции, таком как ароматический углеводород, простой эфир, галогенированный углеводород, спирт, ДМФА, ДМА, ДМСО, пиридин, вода или аналогичный, в присутствии серной кислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты или аналогичной минеральной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты или аналогичной органической кислоты или гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, аммиака или аналогичного основания.

Первый способ получения

В данной реакционной схеме R¹ является таким, как определено выше, и R^b представляет собой низший алкил. То же самое следует использовать в дальнейшем.

Данный способ получения является методом, в котором соединение (1b) получают конденсацией соединения (d), полученного в вышеуказанном способе получения промежуточных соединений, с соединением (1a), соединение (1c) получают гидролизом соединения (1b) и затем продукт конденсируют с соединением (1d), посредством этого получая соединение (I) по изобретению, в котором B¹ представляет собой B, или соединение (1e), в котором B¹ представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу или сульфанильную группу.

Первая стадия

Соединение (d) можно использовать в реакции в виде свободной кислоты, но также в реакции можно использовать его реакционно-способное производное. Примеры реакционно-способного производного соединения (d) включают сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный трет-бутиловый эфир или аналогичный обычный сложный эфир; хлорангидрид, бромангидрид или аналогичный галогенангидрид; азид кислоты; активный сложный эфир с N-гидроксибензотриазолом, п-нитрофенолом, N-гидроксисукцинимидом или аналогичным; симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с алкилкарбонатгалогенидом или аналогичным сложным алкиловым эфиром галогенкарбоновой кислоты, пивалоил галогенангидрид, хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты или аналогичным; смешанный ангидрид, например система фосфорной кислоты, смешанная с ангидридом карбоновой кислоты, полученная взаимодействием с дифенилфосфорилхлоридом и N-метилморфолином, и т.п.

Когда соединению (d) позволяют взаимодействовать в виде свободной кислоты или активному сложному эфиру дают возможность взаимодействовать без выделения, желательно использовать конденсирующий реагент, такой как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSCD) или подобный.

В соответствии с изобретением особенно удобным является метод хлорангидрида кислоты, метод, в котором взаимодействие осуществляют при совместном присутствии активного реагента этерификации и конденсирующего реагента, и метод, в котором обычный сложный эфир обрабатывают амином, поскольку соединение по изобретению можно получить легко и удобно.

Хотя это различается в зависимости от используемого реакционно-способного производного и конденсирующего реагента, реакцию осуществляют при охлаждении, при условиях от охлаждения до комнатной температуры или от комнатной температуры до нагревания в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как галогенированный углеводород, ароматический углеводород, простой эфир, сложный эфир, ацетонитрил, ДМФА, ДМСО или аналогичный.

В данной связи, в некоторых случаях при равномерно протекающей реакции является выгодным использовать соединение (1a) в избыточном количестве при осуществлении реакции или проводить реакцию в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин, рутидин или аналогичного. Кроме того, можно использовать соль, состоящую из пиридин гидрохлорида, пиридин п-толуолсульфоната, N,N-диметиланилин гидрохлорида или аналогичного слабого основания и сильной кислоты. Пиридин также можно использовать в качестве растворителя.

В частности, удобно осуществлять реакцию в ацетонитриле, ДМФА или аналогичном растворителе в присутствии пиридина, N,N-диметиланилина или аналогичного основания или пиридин гидрохлорида или аналогичной соли.

Вторая стадия

Реакцию можно осуществить в соответствии со второй стадией способа получения промежуточного соединения.

Третья стадия

Реакцию можно осуществить в соответствии с первой стадией первого способа получения.

Соединение (1e) можно превратить в соединение (I) по изобретению, удаляя защитную группу в случае необходимости или дополнительно вводя необходимую боковую цепь в соответствии с общим способом. Введение необходимой боковой цепи также можно осуществить в соответствии с третьей стадией следующего ниже второго способа получения.

Второй способ получения

В реакционной схеме B² представляет собой защитную группу гидроксильной группы, аминогруппы или сульфанильной группы. То же самое следует использовать в дальнейшем.

Данный способ получения представляет собой метод, в котором соединение (2a) получают конденсацией соединения (dd), полученного вышеуказанным способом получения промежуточных продуктов, где B² не является B, с соединением (1a), соединение (2b) получают, удаляя защитную группу B², соединение (2e) получают конденсацией с соединением (2c) или (2d), соединение (2f) получают его гидролизом и затем соединение (I) по изобретению получают конденсацией с соединением (1d).

Первая стадия

Данную реакцию можно осуществить в соответствии с первой стадией первого способа получения.

Вторая стадия

В качестве примера за