Пиримидиновые соединения, обладающие антипролиферативной активностью (ii)

Пиримидиновые соединения, обладающие антипролиферативной активностью (ii)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиновым соединениям формулы

,

или его фармацевтически приемлемой соли, в которой

R¹ выбран из группы, включающей

H,

C₁-С₁₀алкил,

C₁-С₁₀алкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей арил, циклоалкил, гетероарил, гетероцикл, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂, где арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклическая группы могут независимо содержать в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

арил,

арил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

гетероарил,

гетероарил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

гетероцикл,

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₃-С₁₀циклоалкил,

С₃-С₁₀циклоалкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₂-С₁₀алкенил,

С₂-С₁₀алкенил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂, и

С₂-С₁₀алкинил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂;

R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей

Н,

NR¹⁰R¹¹.

OR¹²,

SR¹²,

C₁-С₁₀алкил,

C₁-С₁₀алкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей циклоалкил, гетероарил, гетероцикл, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂; и где циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклическая группы могут независимо содержать в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

гетероарил,

гетероарил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₃-С₁₀циклоалкил,

С₃-С₁₀циклоалкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₂-С₁₀алкенил,

С₂-С₁₀алкенил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₂-С₁₀алкинил, и

С₂-С₁₀алкинил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

при условии, что не менее чем один из R², R³ или R⁴ не обозначает Н;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей

Н,

(низш.)алкил,

(низш.)алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси- или алкоксигруппу,

NR¹⁵R¹⁶,

ОН,

OR¹⁷,

SR¹⁷,

галоген,

COR¹⁷,

CO₂R¹⁷,

CONR¹⁷R¹⁸,

SO₂NR¹⁷R¹⁸,

SOR¹⁷,

SO₂R¹⁷ и

CN;

R⁹ выбран из группы, включающей Н,

, и

COR¹⁷;

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей

Н,

COR¹³,

CO₂R¹³,

CONR¹³R¹⁴,

SO₂R¹³,

SO₂NR¹³R¹⁴,

(низш.)алкил,

(низш.)алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу или NR¹⁵R¹⁶,

циклоалкил,

циклоалкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

гетероцикл, и

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

или, альтернативно, NR¹⁰R¹¹ может образовать цикл, содержащий от 3 до 7 атомов, указанный цикл может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов и необязательно может содержать в качестве заместителей группу, включающую одну или большее количество групп (низш.)алкил, OR¹², COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³ и SO₂NR¹³R¹⁴;

R¹² выбран из группы, включающей

Н,

(низш.)алкил,

COR¹³,

CONR¹³R¹⁴,

С₂-С₆алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу или NR¹⁵R¹⁶, циклоалкил,

циклоалкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

гетероцикл, и

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей

Н,

(низш.)алкил,

С₂-С₆алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу или NR¹⁵R¹⁶,

циклоалкил,

циклоалкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

гетероцикл, и

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

или, альтернативно, NR¹³R¹⁴ может образовать цикл, содержащий от 3 до 7 атомов, указанный цикл может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов и необязательно может содержать в качестве заместителей группу, включающую одну или большее количество групп (низш.)алкил, OR¹⁷, COR¹⁷, CO₂R¹⁷, CONR¹⁷R¹⁸, SO₂R¹⁷ и SO₂NR¹⁷R¹⁸;

R¹⁵ выбран из группы, включающей

Н,

(низш.)алкил,

COR¹⁷, и

CO₂R¹⁷; и

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей

Н, и

(низш.)алкил,

или, альтернативно, NR¹⁵R¹⁶ и NR¹⁷R¹⁸ могут независимо образовать цикл, содержащий от 3 до 7 атомов, указанный цикл может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей

H, и

(низш.)алкил; и

R²¹ выбран из группы, включающей

(низш.)алкил, и

С₂-С₆алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу или NR¹⁵R¹⁶.

Эти соединения ингибируют группу Src нерецепторных тирозинкиназ (SFK). Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают антипролиферативной активностью и применимы при лечении и борьбе с раком, в частности, при лечении и борьбе с солидными опухолями. Кроме того, эти соединения обладают благоприятными профилями биодоступности. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения и борьбы с раком, наиболее предпочтительно - к лечению и борьбе с опухолями молочной железы, прямой кишки, печени и поджелудочной железы.

Протеинкиназы являются классом белков (ферментов), которые регулируют множество клеточных функций. Это осуществляется путем фосфорилирования специфических аминокислот на белковых субстратах, что приводит к изменению конформации белка субстрата. Изменение конформации модулирует активность субстрата или его способность к взаимодействию с другими связывающими партнерами. Ферментативная активность протеинкиназы относится к скорости, с которой киназа присоединяет фосфатные группы к субстрату. Ее можно измерить, например, путем определения зависимости количества субстрата, которое превращается в продукт, от времени. Фосфорилирование субстрата происходит на активном центре протеинкиназы.

Тирозинкиназы являются подгруппой протеинкиназ, которые катализируют перенос концевого фосфата аденозинтрифосфата (АТФ) к тирозиновым остаткам белка субстратов. Эти киназы играют важную роль в распространении передаваемого сигнала фактора роста, что приводит к пролиферации, дифференциации и миграции клеток.

Например, показано, что группа Src нерецепторных тирозинкиназ специфически участвует в модулировании и росте раковых клеток. См. работу D.Н.Boschelli and F.Boschelli, "Small molecule inhibitors of Src family kinases," Drugs of the Future 2000, 25(7):717-736. Образование чрезмерного количества Src было обнаружено при опухолях прямой кишки, молочной железы, печени и поджелудочной железы, а также при некоторых В-клеточных лейкозах и лимфомах. См. там же на стр.719. Также было показано, что увеличенное образование и повышенная активность Src коррелирует с усилением злокачественности опухоли. См. там же на стр.719. Поэтому ингибиторы Src могут использоваться в качестве противоопухолевых препаратов.

Имеется несколько примеров небольших молекул-ингибиторов каталитической активности протеинкиназы. В частности, небольшие молекулы-ингибиторы обычно блокируют фосфорилирование субстратов путем сильного взаимодействия со связывающим протеинкиназу центром (или "активным центром") АТФ. См. WO 98/24432 и Hennequin L.F. et al., J. Med. Chem. 2002, 45(6), pp 1300. Некоторые из этих соединений ингибируют несколько мишеней. Например, в WO 99/61444 (Warner-Lambert) раскрыты бициклические пиримидины и бициклические 3,4-дигидропиримидины формулы

и утверждается, что они блокируют циклинзависимые киназы Cdk1, Cdk2 и Cdk4, а также тирозинкиназы рецептора фактора роста РФРПТ (рецептор фактора роста, полученный из тромбоцитов) и РФРФ. Утверждается, что некоторые соединения также ингибируют Cdk6.

В патенте US No. 6150373 (Hoffmann-La Roche Inc.) раскрыты бициклические азотсодержащие гетероциклы формулы

для которых установлено, что они ингибируют Т-клеточную тирозинкиназу р56^lck.

В WO 01/29041 A1 и WO 01/29042 (Р.Hoffmann-La Roche AG) раскрыты содержащие алкиламинные заместители бициклические азотсодержащие гетероциклы формулы

и

для которых установлено, что они ингибируют опосредуемые р38 клеточные функции и поэтому являются ингибиторами пролиферации клеток.

В WO 01/64679 A1 (SmithKline Beecham) раскрыты 1,5-дизамещенные-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-D]пиримидин-2-оновые соединения формул

и

для которых установлено, что они применимы при лечении заболеваний, опосредуемых киназой CSBP/P38.

Сохраняется потребность в легко синтезируемых, обладающих небольшими молекулами соединениях, эффективных для ингибирования каталитической активности протеинкиназ, в частности, группы нерецепторных тирозинкиназ Src ("SFK"), для лечения одного или большего количества типов рака, предпочтительно - солидных опухолей. Предпочтительно, чтобы такие небольшие молекулы-ингибиторы также обладали благоприятными профилями биодоступности. Поэтому объектом настоящего изобретения являются такие соединения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиновым соединениям, способным селективно ингибировать активность SFK. Эти соединения применимы для лечения и борьбы с раком, в частности, для лечения и борьбы с солидными опухолями. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы

или их фармацевтически приемлемым солям, в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как это определено ниже в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество одного или большего количества соединений формулы I и фармакологически приемлемый носитель или инертный наполнитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или борьбы с солидными опухолями, предпочтительно - к лечению и борьбе с опухолями молочной железы, легких, прямой кишки и предстательной железы, наиболее предпочтительно - с опухолями молочной железы и прямой кишки, путем введения пациенту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, применимым для получения соединений формулы I.

При использовании в настоящем изобретении приведенные ниже термины обладают следующими значениями.

"Алкенил" означает линейный или разветвленный алифатический углеводород, содержащий не менее одной углерод-углеродной двойной связи, например, винил, 2-бутенил и 3-метил-2-бутенил.

"Алкинил" означает линейный или разветвленный алифатический углеводород, содержащий не менее одной углерод-углеродной тройной связи, например, этинил и 2-бутинил.

"Алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 10, предпочтительно - от 1 до 6 и более предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода. Алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, в настоящем изобретении также называются "(низш.)алкил." Типичные (низш.)алкилы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, 2-бутил, пентил и гексил. При использовании в настоящем изобретении обозначение С₁-С₄алкил означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

"Алкоксигруппа" означает алкильный радикал, который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода (RO-), например, метоксигруппа, этоксигруппа.

"Арил" означает ароматический углеводородный радикал, например, 6-10-членную ароматическую или частично ароматическую циклическую систему. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтил, толил и ксилил.

"Циклоалкил" означает неароматическую частично или полностью насыщенную циклическую алифатическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

"Эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" означает количество не менее одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое значительно подавляет пролиферацию опухолевых клеток, включая линии клеток опухоли человека.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно - хлор, фтор или бром.

"Гетероатом" означает атом, выбранный из группы, включающей N, О и S, предпочтительно - N. Если гетероатомом является N, он может находиться в виде -NH- или -N-(низш.)алкил-. Если гетероатомом является S, он может находиться в виде S, SO или SO₂.

"Гетероарил" означает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую до двух циклов. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, хинолинил, пиримидинил, имидазол и тетразолил.

"Гетероцикл" или "гетероциклил" означает 3-10-членный насыщенный или частично ненасыщенный одновалентный циклический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу и их комбинации. Примерами предпочтительных гетероциклов являются пиперидин, пиперазин, пирролидин и морфолин.

"Гидрокси" означает приставку, указывающую на наличие одновалентной группы ОН.

"IC₅₀" означает концентрацию конкретного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, необходимую для подавления 50% конкретной измеренной активности. IC₅₀ можно измерить, в частности, так, как это описано ниже в примере 12.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает обычные соли, получаемые прибавлением кислоты, или соли, полученные прибавлением основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и получаются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры солей, получаемых прибавлением кислоты, включают такие, которые получены из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и такие, которые получены из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Примеры солей, получаемых прибавлением основания, включают такие, которые получены из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, такого как, например, тетраметиламмонийгидроксид. Химическое превращение фармацевтического соединения (т.е. лекарственного препарата) в соль является способом, хорошо известным химикам-фармацевтам для обеспечения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, сыпучести и растворимости соединений. См., например, Н.Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp.196 and 1456-1457.

"Фармакологически приемлемый", такой как фармакологически приемлемый носитель, инертный наполнитель и т.п., означает фармакологически приемлемый и в основном нетоксичный для субъекта, которому вводится конкретное соединение.

"Замещенный", как замещенный алкил, означает, что замещение может происходить в одном или большем количестве положений и, если не указано иное, что заместители в каждом положении замещения независимо выбраны из заданных групп.

В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к соединениям формулы

или его фармацевтически приемлемой соли, в которой

R¹ выбран из группы, включающей

Н,

C₁-С₁₀алкил,

C₁-С₁₀алкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей арил, циклоалкил, гетероарил, гетероцикл, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂, где арильная, циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклическая группы могут независимо содержать в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

арил,

арил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

гетероарил,

гетероарил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

гетероцикл,

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₃-С₁₀циклоалкил,

С₃-С₁₀циклоалкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₂-С₁₀алкенил,

С₂-С₁₀алкенил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂, и

С₂-С₁₀алкинил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂;

R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей

Н,

NR¹⁰R¹¹,

OR¹²,

SR¹²,

C₁-С₁₀алкил,

C₁-С₁₀алкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей циклоалкил, гетероарил, гетероцикл, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂; и где циклоалкильная, гетероарильная и гетероциклическая группы могут независимо содержать в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

гетероарил,

гетероарил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₃-С₁₀циклоалкил,

С₃-С₁₀циклоалкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₂-С₁₀алкенил,

С₂-С₁₀алкенил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

С₂-С₁₀алкинил, и

С₂-С₁₀алкинил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей NR¹⁰R¹¹, OR¹², SR¹², галоген, COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SO₂NR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³, CN и NO₂,

при условии, что не менее чем один из R², R³ или R⁴ не обозначает Н;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей

Н,

(низш.)алкил,

(низш.)алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси- или алкоксигруппу,

NR¹⁵R¹⁶,

OH,

OR¹⁷,

SR¹⁷,

галоген,

COR¹⁷,

CO₂R¹⁷,

CONR¹⁷R¹⁸,

SO₂NR¹⁷R¹⁸,

SOR¹⁷,

SO₂R¹⁷, и

CN;

R⁹ выбран из группы, включающей

Н,

, и

COR¹⁷;

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей

Н,

COR¹³,

CO₂R¹³,

CONR¹³R¹⁴,

SO₂R¹³,

SO₂NR¹³R¹⁴,

(низш.)алкил,

(низш.)алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу или NR¹⁵R¹⁶,

циклоалкил,

циклоалкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

гетероцикл, и

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

или, альтернативно, NR¹⁰R¹¹ может образовать цикл, содержащий от 3 до 7 атомов, указанный цикл может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов и необязательно может содержать в качестве заместителей группу, включающую одну или большее количество групп (низш.)алкил, OR¹², COR¹³, CO₂R¹³, CONR¹³R¹⁴, SOR¹³, SO₂R¹³ и SO₂NR¹³R¹⁴;

R¹² выбран из группы, включающей

Н,

(низш.)алкил,

COR¹³,

CONR¹³R¹⁴,

С₂-С₆алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу или NR¹⁵R¹⁶, циклоалкил,

циклоалкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

гетероцикл, и

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей

Н,

(низш.)алкил,

С₂-С₆алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу или NR¹⁵R¹⁶,

циклоалкил,

циклоалкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

гетероцикл, и

гетероцикл, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу, (низш.)алкил или NR¹⁵R¹⁶,

или, альтернативно, NR¹³R¹⁴ может образовать цикл, содержащий от 3 до 7 атомов, указанный цикл может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов и необязательно может содержать в качестве заместителей группу, включающую одну или большее количество групп (низш.)алкил, OR¹⁷, COR¹⁷, CO₂R¹⁷, CONR¹⁷R¹⁸, SO₂R¹⁷ и SO₂NR¹⁷R¹⁸;

R¹⁵ выбран из группы, включающей

Н,

(низш.)алкил,

COR¹⁷, и

CO₂R¹⁷; и

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей

Н, и

(низш.)алкил,

или, альтернативно, NR¹⁵R¹⁶ и NR¹⁷R¹⁸ могут независимо образовать цикл, содержащий от 3 до 7 атомов, указанный цикл может необязательно содержать один или большее количество дополнительных гетероатомов;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей

Н, и

(низш.)алкил; и

R²¹ выбран из группы, включающей

(низш.)алкил, и

С₂-С₆алкил, содержащий в качестве заместителей гидрокси-, алкоксигруппу или NR¹⁵R¹⁶.

Соединения, раскрытые в настоящем изобретении и описываемые приведенной выше формулой I, могут обладать таутомерией или структурной изомерией. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает любые таутомерные и структурные изомерные формы этих соединений и смеси таких форм (например, рацемические смеси) и не ограничивается какой-либо таутомерной и структурной изомерной формой, изображенной выше формулой I.

Если соединения формулы I обладают структурной изомерией, то предпочтительный оптический изомер представлен приведенной ниже формулой Ia

В предпочтительном варианте выполнения настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой R¹ выбран из группы, включающей арил и арил, содержащий в качестве заместителей CN или CON¹³R¹⁴. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых арилом является фенил.

В другом предпочтительном варианте выполнения соединений формулы I R¹ выбран из группы, включающей (низш.)алкил и С₂-С₆алкил, содержащий в качестве заместителей OR¹² или CONR¹³R¹⁴. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R¹ обозначает (низш.)алкил.

В другом предпочтительном варианте выполнения соединений формулы I R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей C₁-С₁₀алкил и C₁-С₁₀алкил, содержащий в качестве заместителей OR¹² или NR¹⁰R¹¹.

В другом предпочтительном варианте выполнения соединений формулы I R² обозначает OR¹².

В другом предпочтительном варианте выполнения соединений формулы I R³ обозначает Н.

В другом предпочтительном варианте выполнения соединений формулы I R³ и R⁴ обозначают Н.

В другом предпочтительном варианте выполнения соединений формулы I R⁴ обозначает C₁-С₁₀алкил, содержащий в качестве заместителей NR¹⁰R¹¹.

В другом предпочтительном варианте выполнения соединений формулы I R⁵, R⁶ и R⁸ обозначают Н и R⁷ обозначает O-(низш.)алкил, предпочтительно -O-СН₃.

В другом предпочтительном варианте выполнения соединений формулы I R⁵ обозначает галоген, предпочтительно - Br.

В другом предпочтительном варианте выполнения соединений формулы I R⁹ обозначает Н.

Приведенные ниже соединения являются предпочтительными вариантами выполнения, предложенными в настоящем изобретении:

(±)-3-[7-[3-(2-гидроксиэтил)-фениламино]-3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил (пример 4);

(±)-3-[7-[3-(2-диэтиламиноэтил)-фениламино]-3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил (пример 5b);

(±)-3-[7-[3-(2-диметиламиноэтил)-фениламино]-3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил (пример 6);

(±)-3-(3-(4-метоксифенил)-4-метил-7-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этил]-фениламино}-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил)-бензонитрил (пример 7);

(±)-3-[7-[3-(2-диэтиламиноэтил)-фениламино]-3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензамид (пример 8);

(±)-3-[7-[3-(2-диметиламиноэтил)-фениламино]-3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензамид (пример 9);

(±)-3-(3-(4-метоксифенил)-4-метил-7-{3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этил]-фениламино}-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил)-бензамид (пример 10);

3-(2-бромфенил)-7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-фениламино]-1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он (энантиомер 1) (пример 11f);

3-(2-бромфенил)-7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-фениламино]-1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он(энантиомер 2) (пример 11g) и

(±)-(3-(2-бромфенил)-7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-фениламино]-1,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют Src тирозинкиназы. Эти соединения применимы для лечения и борьбы с раком, в частности, для лечения и борьбы с солидными опухолями, предпочтительно - с опухолями молочной железы, прямой кишки, печени и поджелудочной железы. Эти соединения хорошо проникают через клеточные мембраны и поэтому обеспечивают хорошие профили биодоступности, такие как улучшенная пероральная биодоступность.

В альтернативном варианте выполнения настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим не менее одного соединения формулы I, или к его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Эти фармацевтические композиции можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из твердого или мягкого желатина, растворов, эмульсий или суспензий. Их также можно вводить ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включающие соединения формулы I и/или их соли, можно изготовить способом, известным в данной области техники, например, с помощью способов обычного смешивания, капсулирования, растворения, гранулирования, эмульгирования, включения, изготовления драже или лиофилизации. Эти фармацевтические препараты можно изготовить с использованием терапевтически инертных неорганических или органических носителей. В качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли. Подходящие носители для капсул из мягкого желатина включают растительные масла, воска и жиры. В зависимости от природы активного вещества в случае капсул из мягкого желатина носители обычно не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и глюкоза. Подходящими носителями для инъекций являются вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла, фосфолипиды и поверхностно-активные вещества. Подходящими носителями для суппозиториев являются натуральные или затвердевшие масла, воски, жиры и полужидкие полиолы.

Фармацевтические препараты также могут содержать консервирующие вещества, солюбилизирующие вещества, смачивающие вещества, эмульгирующие вещества, подсластители, окрашивающие вещества, вкусовые вещества, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, вещества для изготовления покрытий и антиоксиданты. Они также могут содержать терапевтически полезные вещества, включая дополнительные активные ингредиенты, не описываемые формулой I.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения рака, в частности, рака молочной железы, прямой кишки, печени и поджелудочной железы путем введения пациенту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I и/или его соли.

Как отмечено выше, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая соединения формулы I, применимы при лечении и борьбе с клеточными пролиферативными нарушениями, в частности, с онкологическими нарушениями. Эти соединения и композиции, содержащие указанные соединения, особенно полезны при лечении и борьбе с солидными опухолями, такими как, например, опухоли молочной железы, прямой кишки, печени и поджелудочной железы. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения таких солидных опухолей путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I и/или его соли.

Терапевтически эффективное количество соединения в настоящем изобретении означает количество соединения, которое эффективно для предупреждения, ослабления или смягчения симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества относится к компетенции специалиста в данной области техники.

Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в широких пределах и может определяться способом, известным в данной области техники. Такие дозировки будут подбираться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае, включая конкретное вводимое соединение (соединения), путь введени