Блокатор кальциевых каналов т-типа

Блокатор кальциевых каналов т-типа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к блокаторам кальциевых каналов Т-типа, которые являются оптически активными производными дигидропиридин-5-фосфоната, у которых абсолютная конфигурация 4-положения на кольце дигидропиридина является R-конфигурацией. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим или профилактическим агентам против заболеваний, для которых блокаторы кальциевых каналов Т-типа являются эффективными.

Известно, что производные дигидропиридин-5-фосфоната (рацематы) проявляют пероральное анти-гипертензивное действие, являясь эффективными для сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, цереброваскулярное заболевание, гипертензия или тому подобное (см., например, патентные документы 1-7).

Указанное выше действие обязано расширению кровеносных сосудов, в основном основанному на блокирующем действии кальциевых каналов L-типа и подобному действию антагонистов кальция L-типа, представленных другими многочисленными производными 1,4-дигидропиридина.

Недавно обнаружено, что эфонидипин (рацемат), являющийся репрезентативным соединением производных дигидропиридин-5-фосфоната, обладает блокирующим действием на кальциевые каналы Т-типа помимо блокирующего действия на кальциевые каналы L-типа (см., например, непатентный документ 1).

Описано, что активация кальциевых каналов Т-типа принимает участие в случае кардиомегалии (см., например, непатентный документ 2), сердечной недостаточности (см., например, непатентный документ 2), кардиомиопатии (см., например, непатентный документ 3), тахиаритмии, представленной фибрилляцией предсердий (см. например, непатентный документ 4), артериосклероза (см., например, непатентный документ 5), почечного нарушения, представленного нефритом/нефропатией (см, например, непатентный документ 6), почечной недостаточности (см. например, непатентный документ 6), воспаления и отека (см., например, непатентный документ 7), гиперальдостеронизма (см., например, непатентный документ 8), нейрогенной боли (см., например, непатентный документ 9) и эпилепсии (см., например, непатентный документ 10). Поэтому считается, что блокаторы кальциевых каналов Т-типа являются эффективными для терапии и профилактики этих заболеваний.

Патентный документ 1: JP 61-30591 А (1986).

Патентный документ 2: JP 60-69089 А (1985).

Патентный документ 3: JP 1-275591 А (1989).

Патентный документ 4: JP 61-63688 А (1986).

Патентный документ 5: JP 63-233992 А (1988).

Патентный документ 6: JP 62-169795 А (1987)

Патентный документ 7: JP 62-169796 А (1987).

Непатентный документ 1: Masumiya H et al.: Eur J Pharmacol 335, p. 15-21 (1997).

Непатентный документ 2: Mulder P et al.: J. Am Coll Cardiol 29, p. 416-421 (1997).

Непатентный документ 3: Villame J. et al.: Cardiovasc Drugs Ther 15, p. 41-48 (2001).

Непатентный документ 4: Fareh S et al.: Circulation 100, p. 2191-2197 (1999).

Непатентный документ 5: Noll G and Luscher TF: Cardiology 89, p. 10-15 (1998).

Непатентный документ 6: Baylis C et al.: Am J Kidney Dis 38 p. 1292-1297 (2001).

Непатентный документ 7: Bilici D et al.: Pharmacol Res 44, p. 527-531 (2001).

Непатентный документ 8: Lenglet S et al.: Endocrinology 143, p. 1748-60 (2002).

Непатентный документ 9: McCallum JB et al.: Anesthesiology 98, p. 209-216 (2003).

Непатентный документ 10: Porcello DM et al.: J. Neurophysiol 89, p. 177-185 (2003).

Однако при применении производных дигидропиридин-5-фосфоната, представленных эфодипином (рацематом), имеется возможность того, что влияние посредством этого на расширение кровеносных сосудов и сердечную функцию, основанное на блокирующем действии на кальциевые каналы L-типа, становится фактором препятствия в терапии вышеуказанных заболеваний. Кроме того, они являются ответственными за снижение качества жизни, вызывая головную боль, приступообразное ощущение жара, головокружение, отек или подобное нарушение, основанное на расширении кровеносных сосудов.

На основании указанного выше считается очень полезным нахождение блокаторов кальциевых каналов Т-типа, обладающих слабым или почти не обладающих блокирующим действием на кальциевые каналы L-типа.

Авторы настоящего изобретения проводили энергичные исследования для разрешения указанных выше проблем. В результате этого они обнаружили, что оптически активные производные дигидропиридин-5-фосфоната, у которых абсолютная конфигурация 4-положения кольца дигидропиридина является R-конфигурацией, оказывают слабое или почти не оказывают блокирующее действие на кальциевые каналы L-типа и проявляют селективное блокирующее действие против кальциевых каналов Т-типа.

Настоящее изобретение раскрывает следующее.

1. Блокатор кальциевых каналов Т-типа, который представляет собой оптически активное производное 1,4-дигидропиридина, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват формулы (1)

[где

R¹ и R² представляют собой, независимо друг от друга, С_1-6-алкильную группу {С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), С_2-6-алкенильной группой или С_2-6-алкинильной группой (С_2-6-алкенильная группа и С_2-6-алкинильная группа могут быть замещены фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена))} или -L¹-NR³R⁴ {R³ и R⁴ представляют собой, независимо друг от друга, С_1-6-алкильную группу {(С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена)) или фенильную группу (где фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), L¹ представляет собой С_2-6-алкиленовую группу (С_2-6-алкиленовая группа может быть замещена С_1-3-алкильной группой или фенильной группой (фенильная группа может быть произвольно замещена атомом галогена, С_1-3-алкильной группой или С_1-3-алкоксигруппой))} или R¹ и R² вместе образуют

-CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-, -CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰- или -CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-CR¹¹R¹²- (R⁵-R¹² представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С_1-6-алкильную группу или любые два из них вместе с атомом углерода, связывающим их, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо);

Х¹ и Х² представляют собой, независимо друг от друга, О или NR¹³ (R¹³ представляет собой атом водорода или С_1-6-алкильную группу);

Ar представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, фурильную группу или 2,1,3-бензоксадиазол-4-ильную группу {(фенильная группа, пиридильная группа, фурильная группа и 2,1,3-бензоксадиазол-4-ильная группа могут быть произвольно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из NO₂, CF₃, Br, Cl, F, R (R представляет собой С_1-20-алкильную группу), ОН, OR¹⁴ (R¹⁴ представляет собой С_1-6-алкильную группу), OCHF₂, COOR¹⁴, NH₂, NHR¹⁴, NR¹⁴R¹⁵ (R¹⁵ представляет собой С_1-6-алкильную группу), CONH₂, CONHR¹⁴, CONR¹⁴R¹⁵, COSR¹⁴, SR¹⁴, S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴, SO₃H, SO₃R¹⁴, SO₂NH₂, SO₂NHR¹⁴, SO₂NR¹⁴R¹⁵, CN и фенилоксигруппу};

R^a и R^b представляют собой, независимо друг от друга, С_1-6-алкильную группу, -L²-NR¹⁶R¹⁷ {R¹⁶ и R¹⁷ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, С_1-6-алкильную группу ((С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена)) или фенильную группу (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), L² представляет собой С_2-6-алкиленовую группу (С_2-6-алкиленовая группа может быть произвольно замещена С_1-3-алкильной группой или фенильной группой (фенильная группа может быть произвольно замещена атомом галогена, С_1-3-алкильной группой или С_1-3-алкоксигруппой))}, CH₂O-L²-NR¹⁶R¹⁷, Ar¹ (Ar¹ представляет собой фенильную группу (фенильная группа может быть произвольно замещена атомом галогена, С_1-3-алкильной группой или С_1-3-алкоксигруппой)), СН=CHAr¹, CH₂CH(OH)Ar¹, CHO, CN, CH₂OH, CHOR¹⁶, -L²-N(CH₂CH₂)₂NR¹⁶ или NR¹⁶R¹⁷;

Y представляет собой С_1-20-алкильную группу {С_1-20-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), С_2-6-алкенильной группой или С_2-6-алкинильной группой ((С_2-6-алкенильная группа и С_2-6-алкинильная группа могут быть замещены фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена))}, -L³-NR¹⁸R¹⁹ {R¹⁸ и R¹⁹ представляют собой, независимо друг от друга, С_1-6-алкильную группу ((С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена)) или фенильную группу (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), L³ представляет собой С_2-6-алкиленовую группу (С_2-6-алкиленовая группа может быть произвольно замещена С_1-3-алкильной группой или фенильной группой (фенильная группа может быть произвольно замещена атомом галогена, С_1-3-алкильной группой или С_1-3-алкоксигруппой))}

(где о и р равны, независимо друг от друга, 3 или 4, q равно 1, 2 или 3) и * означает абсолютную конфигурацию R].

2. Блокатор кальциевых каналов Т-типа, который представляет собой оптически активное производное 1,4-дигидропиридина, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как указано в 1, где Y представляет собой -L³-NR¹⁸R¹⁹ {R¹⁸ и R¹⁹ представляют собой, независимо друг от друга, С_1-6-алкильную группу ((С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена)) или фенильную группу ((фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), L³ представляет собой С_2-6-алкиленовую группу (С_2-6-алкиленовая группа может быть произвольно замещена С_1-3-алкильной группой или фенильной группой (фенильная группа может быть произвольно замещена атомом галогена, С_1-3-алкильной группой или С_1-3-алкоксигруппой))},

(где о и р равны, независимо друг от друга, 3 или 4, q равно 1, 2 или 3) и R^a представляет собой С_1-6-алкильную группу.

3. Блокатор кальциевых каналов Т-типа, который представляет собой оптически активное производное 1,4-дигидропиридина, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как указано в 2, где R^b представляет собой С_1-6-алкильную группу, CN или NH₂.

4. Блокатор кальциевых каналов Т-типа, который представляет собой оптически активное производное 1,4-дигидропиридина, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как указано в 1, где Y представляет собой С_1-20-алкильную группу {С_1-20-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), С_2-6-алкенильной группой или С_2-6-алкинильной группой (С_2-6-алкенильная группа и С_2-6-алкинильная группа могут быть замещены фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена))},

R^b представляет собой -L²-NR¹⁶R¹⁷ {R¹⁶ и R¹⁷ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, С_1-6-алкильную группу (С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена)) или фенильную группу (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), L² представляет собой С_2-6-алкиленовую группу (С_2-6-алкиленовая группа может быть произвольно замещена С_1-3-алкильной группой или фенильной группой (фенильная группа может быть произвольно замещена атомом галогена, С_1-3-алкильной группой или С_1-3-алкоксигруппой))}, CH₂O-L²-NR¹⁶R¹⁷ или -L²-N(CH₂CH₂)₂NR¹⁶ и

R^a представляет собой С_1-6-алкильную группу.

5. Блокатор кальциевых каналов Т-типа, который представляет собой оптически активное производное 1,4-дигидропиридина, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как указано в 2, 3 или 4, где R¹ и R² представляют собой, независимо друг от друга, С_1-6-алкильную группу {С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), С_2-6-алкенильной группой или С_2-6-алкинильной группой (С_2-6-алкенильная группа и С_2-6-алкинильная группа могут быть замещены фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена))} или R¹ и R² вместе образуют -CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-,

-CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰- или -CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-CR¹¹R¹²- (R⁵-R¹² представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С_1-6-алкильную группу, или любые два из них вместе с атомом углерода, связывающим их, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо);

Х¹ и Х² представляют собой, оба, О.

6. Блокатор кальциевых каналов Т-типа, который представляет собой оптически активное производное 1,4-дигидропиридина, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как указано в 5, где Ar представляет собой фенил, 3-нитрофенил, 2-нитрофенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 3-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил или 2,3-дихлорфенил.

7. Блокатор кальциевых каналов Т-типа, который представляет собой оптически активное производное 1,4-дигидропиридина, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, как указано в 6, где R¹ и R² вместе образуют -СН₂-С(СН₃)₂-СН₂-, Х¹ и Х² представляют собой, оба О, Ar представляет собой 3-нитрофенил, R^a и R^b представляют собой, оба, метил и Y представляет собой 2-[бензил(фенил)амино]этил.

8. Фармацевтический препарат, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

9. Терапевтический или профилактический агент против заболевания, для которого эффективным является блокирующее действие на кальциевые каналы Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

10. Терапевтический или профилактический агент против кардиомегалии, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

11. Терапевтический или профилактический агент против сердечной недостаточности, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

12. Терапевтический или профилактический агент против кардиомиопатии, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

13. Терапевтический или профилактический агент против фибрилляции предсердий, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

14. Терапевтический или профилактический агент против тахикардии/аритмии, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

15. Терапевтический или профилактический агент против артериального склероза, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

16. Терапевтический или профилактический агент против нефрита, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

17. Терапевтический или профилактический агент против нефропатии, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

18. Терапевтический или профилактический агент против почечного нарушения, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

19. Терапевтический или профилактический агент против почечной недостаточности, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

20. Терапевтический или профилактический агент против отека, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

21. Терапевтический или профилактический агент против воспаления, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

22. Терапевтический или профилактический агент против гиперальдостеронизма, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

23. Терапевтический или профилактический агент против нейрогенной боли, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

24. Терапевтический или профилактический агент против эпилепсии, содержащий блокатор кальциевых каналов Т-типа, как указано в любом одном из 1-7.

Лучший способ осуществления изобретения

В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно.

В данном описании «н» означает нормальный, «изо» означает изомерный, «втор» означает вторичный, «трет» означает третичный и «ц» означает цикло.

Каждый заместитель, указанный в описании, описан.

Атом галогена включает в себя атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

С_1-3-алкильная группа может быть алкильной группой с неразветвленной цепью, разветвленной алкильной группой или С₃-циклоалкильной группой и включает в себя, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу и ц-пропильную группу и так далее.

С_1-6-алкильная группа может быть алкильной группой с неразветвленной цепью, разветвленной алкильной группой или С_3-6-циклоалкильной группой и включает в себя, например, кроме указанных выше заместителей для С_1-3-алкильной группы н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, ц-бутильную группу, н-пентильную группу, 1-метил-н-бутильную группу, 2-метил-н-бутильную группу, 3-метил-н-бутильную группу, 1,1-диметил-н-пропильную группу, ц-пентильную группу, 2-метил-ц-бутильную группу, н-гексильную группу, 1-метил-н-пентильную группу, 2-метил-н-пентильную группу, 1,1-диметил-н-бутильную группу, 1-этил-н-бутильную группу, 1,1,2-триметил-н-пропильную группу, ц-гексильную группу, 1-метил-ц-пентильную группу, 1-этил-ц-бутильную группу и 1,2-диметил-ц-бутильную группу и так далее.

С_1-20-алкильная группа может быть алкильной группой с неразветвленной цепью, разветвленной алкильной группой или С_3-20-циклоалкильной группой и включает в себя, например, кроме указанных выше заместителей для С_1-6-алкильной группы, н-гептильную группу, 2-ц-пентилэтильную группу, н-октильную группу, 2-ц-гексилэтильную группу, 3-ц-пентил-н-пропильную группу, н-нонильную группу, 3-ц-гексил-н-пропильную группу, 4-ц-пентил-н-бутильную группу, н-децильную группу, 4-ц-гексил-н-бутильную группу, 5-ц-пентил-н-пентильную группу, н-ундецильную группу, 5-ц-гексил-н-пентильную группу, 6-ц-пентил-н-гексильную группу, н-додецильную группу, н-тридецильную группу, н-тетрадецильную группу, н-пентадецильную группу, н-гексадецильную группу, н-гептадецильную группу, н-октадецильную группу, н-нонадецильную группу и н-эйкозил и так далее.

С_2-6-алкенильная группу включает в себя группы с неразветвленной цепью или разветвленные группы, конкретно, этенильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-метил-1-этенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 1-этилэтенильную группу, 1-метил-1-пропенильную группу, 1-метил-2-пропенильную группу, 1-пентенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 4-пентенильную группу, 1-н-пропилэтенильную группу, 1-метил-1-бутенильную группу, 1-метил-2-бутенильную группу, 1-метил-3-бутенильную группу, 2-этил-2-пропенильную группу, 2-метил-1-бутенильную группу, 2-метил-2-бутенильную группу, 2-метил-3-бутенильную группу, 3-метил-1-бутенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, 3-метил-3-бутенильную группу, 1,1-диметил-2-пропенильную группу, 1-изопропилэтенильную группу, 1,2-диметил-1-пропенильную группу, 1,2-диметил-2-пропенильную группу, 1-гексенильную группу, 2-гексенильную группу, 3-гексенильную группу, 4-гексенильную группу, 5-гексенильную группу, 1-метил-1-пентенильную группу, 1-метил-2-пентенильную группу, 1-метил-3-пентенильную группу, 1-метил-4-пентенильную группу, 1-н-бутилэтенильную группу, 2-метил-1-пентенильную группу, 2-метил-2-пентенильную группу, 2-метил-3-пентенильную группу, 2-метил-4-пентенильную группу, 2-н-пропил-2-пропенильную группу, 3-метил-1-пентенильную группу, 3-метил-2-пентенильную группу, 3-метил-3-пентенильную группу, 3-метил-4-пентенильную группу, 3-этил-3-бутенильную группу, 4-метил-1-пентенильную группу, 4-метил-2-пентенильную группу, 4-метил-3-пентенильную группу, 4-метил-4-пентенильную группу, 1,1-диметил-2-бутенильную группу, 1,1-диметил-3-бутенильную группу, 1,2-диметил-1-бутенильную группу, 1,2-диметил-2-бутенильную группу, 1,2-диметил-3-бутенильную группу, 1-метил-2-этил-2-пропенильную группу, 1-втор-бутилэтенильную группу, 1,3-диметил-1-бутенильную группу, 1,3-диметил-2-бутенильную группу, 1,3-диметил-3-бутенильную группу, 1-изобутилэтенильную группу, 2,2-диметил-3-бутенильную группу, 2,3-диметил-1-бутенильную группу, 2,3-диметил-2-бутенильную группу, 2,3-диметил-3-бутенильную группу, 2-изопропил-2-пропенильную группу, 3,3-диметил-1-бутенильную группу, 1-этил-1-бутенильную группу, 1-этил-2-бутенильную группу, 1-этил-3-бутенильную группу, 1-н-пропил-1-пропенильную группу, 1-н-пропил-2-пропенильную группу, 2-этил-1-бутенильную группу, 2-этил-2-бутенильную группу, 2-этил-3-бутенильную группу, 1,1,2-триметил-2-пропенильную группу, 1-трет-бутилэтенильную группу, 1-метил-1-этил-2-пропенильную группу, 1-этил-2-метил-1-пропенильную группу, 1-этил-2-метил-2-пропенильную группу, 1-изопропил-1-пропенильную группу и 1-изопропил-2-пропенильную группу и так далее.

С_2-6-алкинильная группа включает в себя группы с неразветвленной цепью или разветвленные группы, конкретно, этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 1-метил-2-пропинильную группу, 1-пентинильную группу, 2-пентинильную группу, 3-пентинильную группу, 4-пентинильную группу, 1-метил-2-бутинильную группу, 1-метил-3-бутинильную группу, 2-метил-3-бутинильную группу, 3-метил-1-бутинильную группу, 1,1-диметил-2-пропинильную группу, 2-этил-2-пропинильную группу, 1-гексинильную группу, 2-гексинильную группу, 3-гексинильную группу, 4-гексинильную группу, 5-гексинильную группу, 1-метил-2-пентинильную группу, 1-метил-3-пентинильную группу, 1-метил-4-пентинильную группу, 2-метил-3-пентинильную группу, 2-метил-4-пентинильную группу, 3-метил-1-пентинильную группу, 3-метил-4-пентинильную группу, 4-метил-1-пентинильную группу, 4-метил-2-пентинильную группу, 1,1-диметил-2-бутинильную группу, 1,1-диметил-3-бутинильную группу, 1,2-диметил-3-бутинильную группу, 2,2-диметил-3-бутинильную группу, 3,3-диметил-1-бутинильную группу, 1-этил-2-бутинильную группу, 1-этил-3-бутинильную группу, 1-н-пропил-2-пропинильную группу, 2-этил-3-бутинильную группу, 1-метил-1-этил-2-пропинильную группу и 1-изопропил-2-пропинильную группу и так далее.

С_1-3-алкоксигруппа может быть алкоксигруппой с неразветвленной цепью, разветвленной алкоксигруппой или С₃-циклоалкоксигруппой и включает в себя, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу и ц-пропоксигруппу и так далее.

С_1-6-алкоксигруппа может быть алкоксигруппой с неразветвленной цепью, разветвленной алкоксигруппой или С_3-6-циклоалкоксигруппой и включает в себя, например, кроме указанных выше заместителей для С_1-3-алкоксигруппы н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, ц-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, 1-метил-н-бутоксигруппу, 2-метил-н-бутоксигруппу, 3-метил-н-бутоксигруппу, 1,1-диметил-н-пропоксигруппу, ц-пентилоксигруппу, 2-метил-ц-бутоксигруппу, н-гексилоксигруппу, 1-метил-н-пентилоксигруппу, 2-метил-н-пентилоксигруппу, 1,1-диметил-н-бутоксигруппу, 1-этил-н-бутоксигруппу, 1,1,2-триметил-н-пропоксигруппу, ц-гексилоксигруппу, 1-метил-ц-пентилоксигруппу, 1-этил-ц-бутоксигруппу и 1,2-диметил-ц-бутоксигруппу и так далее.

С_2-6-алкиленовая группа включают в себя этиленовую группу, пропиленовую группу, бутиленовую группу, пентиленовую группу и гексиленовую группу и так далее.

5-, 6- или 7-членные кольца включают в себя ц-пентил, ц-гексил и ц-гептил и так далее.

Предпочтительные R¹ и R² включают в себя следующие значения, в которых последнее является более предпочтительным:

1. R¹ и R² вместе образуют -CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-, -CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰- или -CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-CR¹¹R¹²- (R⁵-R¹² представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или С_1-6-алкильную группу или любые два из них вместе с атомом углерода, связывающим их, могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо);

2. R¹ и R² вместе образуют -CR⁵R⁶-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰- (R⁵-R¹⁰ представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или С_1-6-алкильную группу);

3. R¹ и R² вместе образуют -СН₂-С(СН₃)₂-СН₂- или -СНСН₃-СН₂-СНСН₃-;

4. R¹ и R² представляют собой, независимо друг от друга, С_1-6-алкильную группу {С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), С_2-6-алкенильной группой или С_2-6-алкинильной группой (С_2-6-алкенильная группа и С_2-6-алкинильная группа могут быть замещены фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена))};

5. R¹ и R² представляет собой, независимо друг от друга, С_1-6-алкильную группу;

6. R¹ и R² представляют собой, оба, метильную группу.

Предпочтительно, Х¹ и Х² включают в себя следующие значения, в которых последнее является более предпочтительным:

1. Х¹ и Х² представляют собой, оба, О.

Предпочтительно, Ar включает в себя следующие значения:

1. фенильную группу, 4-нитрофенильную группу, 3-нитрофенильную группу, 2-нитрофенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 3-трифторметилфенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу и 2,3-дихлорфенильную группу;

2. фенильную группу, 3-нитрофенильную группу, 2-нитрофенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-трифторметилфенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу и 2,3-дихлорфенильную группу;

3. фенильную группу, 3-нитрофенильную группу, 2-нитрофенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-трифторметилфенильную группу и 2-трифторметилфенильную группу;

4. фенильную группу, 3-нитрофенильную группу, 2-нитрофенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-трифторметилфенильную группу и 2-трифторметилфенильную группу.

Предпочтительный R^a включают в себя следующие значения:

1. С_1-6-алкильную группу; более предпочтительно,

2. метильную группу.

Предпочтительный R^b включают в себя следующие значения, в которых последнее является более предпочтительным:

1. С_1-6-алкильную группу, CN и NH₂;

2. метильную группу, CN и NH₂;

3. -L²-NR¹⁶R¹⁷ {R¹⁶ и R¹⁷ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, С_1-6-алкильную группу (С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена)) или фенильную группу (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), L² представляет собой С_2-6-алкиленовую группу (С_2-6-алкиленовая группа может быть произвольно замещена С_1-3-алкильной группой или фенильной группой (фенильная группа может быть произвольно замещена атомом галогена, С_1-3-алкильной группой или С_1-3-алкоксигруппой))}, -СН₂О-L²-NR¹⁶R¹⁷ и -L²-N(CH₂CH₂)₂NR¹⁶;

4. -CH₂O-L²-NR¹⁶R¹⁷;

5. -СН₂ОСН₂СН₂NH₂.

Предпочтительный Y включает в себя следующие значения, в которых последнее является более предпочтительным:

1. С_1-20-алкильную группу {С_1-20-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), С_2-6-алкенильной группой или С_2-6-алкинильной группой (С_2-6-алкенильная группа и С_2-6-алкинильная группа могут быть замещены фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена))};

2. метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу и метоксиэтильную группу;

3. -L³-NR¹⁸R¹⁹ {R¹⁸ и R¹⁹ представляют собой, независимо друг от друга, С_1-6-алкильную группу (С_1-6-алкильная группа может быть замещена фенильной группой (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена)) или фенильную группу (фенильная группа может быть замещена С_1-6-алкоксигруппой или атомом галогена), L³ представляет собой С_2-6-алкиленовую группу (С_2-6-алкиленовая группа может быть произвольно замещена С_1-3-алкильной группой или фенильной группой (фенильная группа может быть произвольно замещена атомом галогена, С_1-3-алкильной группой или С_1-3-алкоксигруппой))},

(где о и p равны, независимо друг от друга, 3 или 4, q равно 1, 2 или 3);

4.

Когда оптически активным производным 1,4-дигидропиридина, применяемым в настоящем изобретении, является соединение, которое может образовывать соль, в качестве эффективного компонента можно также применять его фармацевтически приемлемую соль.

Фармацевтически приемлемая соль включает в себя гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, ацетаты, бензоаты, тартраты, фосфаты, лактаты, малеаты, фумараты, малаты, глюконаты, салицилаты и так далее.

Предпочтительно могут быть указаны гидрохлориды и метансульфонаты.

Сольваты конкретно не ограничиваются, пока они являются фармацевтически приемлемыми, конкретно они включают в себя гидраты и сольват с этанолом и так далее.

Блокаторы кальциевых каналов Т-типа, которые являются оптически активным производным 1,4-дигидропиридина, его фармацевтически приемлемой солью или его сольватом, применяемыми в настоящем изобретении, фармацевтические препараты, содержащие блокаторы кальциевых каналов Т-типа, или терапевтические агенты против заболеваний, для которых блокирующее действие кальциевых каналов Т-типа является эффективным, могут быть обычно введены в пероральных формах введения, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, пилюли, сиропы и тому подобное, препаратов с поглощением через слизистую оболочку, таких как препараты для интраректального введения, препараты для абсорбции через нос, препараты для абсорбции через влагалище и тому подобное, препараты для абсорбции через легкие, препараты для ингаляции, офтальмологические растворы, препараты для чрескожной абсорбции или инъекции. Настоящие препараты могут быть введены в виде одинарного терапевтического агента или в виде смеси с другим терапевтическим агентом. Они могут быть введены в виде одинарного компонента, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции. Эти препараты могут быть получены по любому общепринятому способу добавлением фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок. То есть, для получения пероральных препаратов могут применяться добавки, такие как эксципиенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие средства, смачивающие средства, пластификаторы, агенты для получения покрытий и тому подобное. Пероральные жидкости могут быть в форме водной или масляной суспензии, раствора, эмульсии, сиропа, эликсира и тому подобное или могут быть представлены в виде сухого сиропа, который разбавляют водой или другим подходящим растворителем перед применением. Указанные выше жидкости могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, отдушки, разбавители или эмульгаторы. Когда препарат вводят интраректально, его можно вводить в виде суппозитория. Суппозиторий может содержать подходящие базовые ингредиенты, такие как жиры какао, лауриновые жиры, макрогол, глицерожелатин, витепсол, стеарат натрия или их смесь и необязательно может содержать эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты и тому подобное. Для инъекций применяют следующие компоненты: растворители или солюбилизирующие агенты, такие как дистиллированная вода для инъекций, которая может образовывать водную лекарственную форму или лекарственную форму типа растворимой при применении, солевой раствор, 5% раствор глюкозы, пропиленгликоль и тому подобное, фармацевтические ингредиенты, такие как регуляторы рН, изотонизирующие агенты, стабилизаторы и тому подобное.

Когда фармацевтические препараты настоящего изобретения вводят человеку, дозу определяют в зависимости от возраста или состояния пациента. В случае, когда пациент является взрослым, пероральное введение или интраректальное введение проводят в количестве приблизительно от 0,1 мг до 1000 мг в день на пациента, и инъекцию вводят в количестве приблизительно от 0,05 мг до 500 мг в день на пациента. Эти величины являются только примерами, и дозу определяют в соответствии с состоянием пациента.

Случай, при котором применяют настоящее изобретение, включает в себя случай, при котором, как ожидается, применение соединений, обладающих активностью по блокированию кальциевых каналов Т-типа, улучшает состояние пациента. Конкретно, соединения настоящего изобретения являются эффективными для терапии или профилактики кардиомегалии, сердечной недостаточности, кардиомиопатии, тахиаритмии, представленной фибрилляций предсердий, артериосклероза, почечного нарушения, представленного нефритом/нефропатией, почечной недостаточности, воспаления и отека, гиперальдостеронизма, нейрогенной боли, эпилепсии и тому подобное.

Оптически активные производные 1,4-дигидропиридина формулы (1) могут быть получены со ссылкой на способы, описанные в JP 1-113398 А (1989), JP 2-011592 А (1990), Chem. Pharm. Bull., 40(9), 2377-2381 (1992) и Chem. Pharm. Bull., 40(9), 2370-2376 (1992).

Способ получения их показан на схеме 1.

Схема 1

где R¹, R², X¹, X², R^a, R^b, Ar, Y и * имеют значения, аналогичные указанным выше.

Сначала стирилфосфонат (2) и оптически активное производное аминокротоновой кислоты (3) нагревают в толуоле в условиях азеотропной дегидратации с получением производного 1,4-дигидропиридина (1а).

Затем производное 1,4-дигидропиридина (1а) подвергают разделению на диастереомеры кристаллизацией или хроматографией и так далее с получением (1а-R), и затем (1а-R) подвергают метоксиметилированию, получая при этом (1b-R), или (1а) подвергают метоксиметилированию для получения (1b) и затем (1b) подвергают разделению на диастереомеры кристаллизацией или хроматографией и так далее, получая при этом (1b-R).

Затем проводят переэтерификацию и метоксиметильную группу удаляют хлоридом водорода, получая при этом оптически активное производное 1,4-дигидропиридина формулы (1).

Кроме того, по способам, описанным в JP 59-161392 A (1984), JP 60-69089 A (1985), JP 60-248693 A (1985), JP 60-258194 A (1985), JP 61-30591 A (1986), JP 61-37793 A (1986), JP 61-63688 A (1986), JP 61-210092 A (1986), JP 61-254569 A (1986), JP 62-169795 A (1987), JP 62-169796 A (1987), JP 62-195392 A (1987), JP 63-68591 A (1988), JP 63-233992 (1988), JP 1-113398 A (1989), JP 1-275591 A (1989), Chem. Pharm. Bull., 40(9), p.2362-2369, (1992) и Chem. Pharm. Bull., 40(9), p.2370-2376, (1992) получают рацемическое про