2,5- замещенные тетрагидроизохинолины и фармацевтическая композиция для модуляции 5-нт6

2,5- замещенные тетрагидроизохинолины и фармацевтическая композиция для модуляции 5-нт6

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным тетрагидроизохинолинам и изохинолинам, способам их применения в качестве терапевтических средств и способам их получения.

Воздействия 5-гидрокситриптамина (5-НТ) в качестве главного модулирующего нейротрансмиттера в головном мозге опосредуются с помощью целого ряда групп рецепторов, обозначаемых как 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. На основании большого содержания в головном мозге 5-НТ6, рецептора мРНК, утверждается, что рецептор 5-НТ6 может играть роль в патологии и лечении нарушений центральной нервной системы (ЦНС). В частности, установлено, что селективные по отношению к 5-НТ2 и 5-НТ6 лиганды потенциально применимы при лечении некоторых нарушений ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивно-компульсивные нарушения, нарушения настроения, мигрень, болезнь Альцгеймера (для улучшения познавательной памяти), нарушения сна, нарушения питания, такие как анорексия и булимия, острые тревожные состояния с реакцией паники, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СНВГ), синдром нарушения внимания (СНВ), реакция на отмену наркотиков, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также заболевания, связанные с травмой позвоночника и/или травмой головы, такие как гидроцефалия. Также предполагается, что такие соединения будут применимы при лечении некоторых нарушений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как функциональное заболевание кишечника. См., например, B.L.Roth et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D.R.Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J.Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, и A.J.Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

Хотя раскрыто множество модуляторов 5-НТ6, сохраняется необходимость в соединениях, которые применимы для модуляции 5-НТ6.

Одним объектом настоящего изобретения является (i) соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, в которой:

n равно от 0 до 3;

X обозначает -CR^aR^b- или -С(O)-, где R^a и R^b независимо обозначают водород или алкил;

--- обозначает необязательную связь;

Y обозначает -SO₂-, если X обозначает -CR^aR^b-, и Y обозначает -(CR^cR^d)_p-, если X обозначает -С(О)-,

где p равно от 1 до 3 и R^c и R^d независимо обозначают водород или алкил;

все R¹ независимо обозначают галоген, алкил, галогеналкил, гетероалкил, гидроксигруппу, нитрогруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, -S(O)_q-R^e, -NR^eR^f, -C(=O)-NR^eR^f, -SO₂-NR^eR^f, -N(R^e)-C(=O)-R^f или -C(=O)R^e, где q равно от 0 до 2 и R^e и R^f независимо обозначают водород или алкил;

R² обозначает арил, гетероарил или циклоалкил;

R³ и R⁴ независимо обозначают водород или алкил и

R⁵ находится в положении 5 или 6 изохинолиновой кольцевой системы и обладает формулой:

,

в которой:

Z обозначает -N- или -СН-;

r равно от 1 до 3; и

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают водород или алкил.

Другими объектами настоящего изобретения являются:

(ii) Соединение из раздела (i), в котором указанное соединение обладает формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, в которой n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, ---, X и Y являются такими, как определено в (i).

(iii) Соединение из раздела (ii), в котором указанное соединение обладает формулой

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, в которой:

Х обозначает -CHR^a- или -С(O)-, где R^a обозначает водород или алкил;

---- обозначает необязательную связь;

Y обозначает -SO₂-, если X обозначает -CHR^a-, и Y обозначает -СН₂-, если X обозначает -С(O)-,

R² обозначает арил, необязательно содержащий заместители, выбранные из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, гидроксиалкил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, гетероалкил, мочевинную группу, амидогруппу, алкансульфонил, -COR (где R обозначает водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR′R")_n-COOR (где n является целым числом, равным от 0 до 5, R′ и R" независимо обозначают водород или алкил и R обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилакил), или -(CR′R")_n-CONR^a'R^b' (где n является целым числом, равным от 0 до 5, R' и R" независимо обозначают водород или алкил и R^a' и R^b' независимо друг от друга обозначают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилакил); и

R¹⁰ обозначает водород или алкил.

(iv) Соединение из раздела (iii), в котором указанное соединение обладает формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, в которой R², R¹⁰, --- и R^a являются такими, как определено в разделе (iii).

(v) Соединение из раздела (iii), в котором указанное соединение обладает формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, в которой R², R¹⁰, ---, R^c и R^d являются такими, как определено в разделе (iii).

(vi) Соединение из раздела (iv), в котором R² обозначает фенил или нафталинил, которые необязательно содержат заместители в соответствии с разделом (iii).

(vii) Соединение из раздела (vi), в котором R² выбран из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 4-метоксифенил, 2-метансульфонилфенил, 4-амидофенил, 4-мочевинофенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и хинолин-8-ил.

(viii) Соединение из раздела (iv), в котором R¹⁰ обозначает водород или метил.

(ix) Соединение из раздела (iv), в котором указанное соединение выбрано из группы, включающей:

2-бензолсульфонил-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-бензолсульфонил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(4-фторбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(3-фторбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(3,5-бис-трифторметилбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(2,5-диметоксибензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(2-фторбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(2-хлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(3-хлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(3-метилбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(нафталин-1-сульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(нафталин-2-сульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

2-(2-метансульфонилбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(5-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-сульфонил)-бензамид;

[2-(5-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-сульфонил)-фенил]-мочевину и

8-(5-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-сульфонил)-хинолин.

(х) Соединение из раздела (v), в котором R² обозначает фенил и R¹⁰ обозначает водород или метил.

(xi) Соединение из раздела (v), в котором указанное соединение выбрано из группы, включающей:

2-бензил-5-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он и

2-бензил-5-(4-этилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он.

(xii) Способ получения соединения формулы

в которой n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R^a являются такими, как определено в разделе (i),

включающий:

введение в реакцию соединения формулы

в которой n, R¹, R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R^a являются такими, как определено в разделе (i),

с сульфонилгалогенидом формулы R²-SO₂-G, в которой R² является таким, как определено в п.1 формулы изобретения, и G обозначает галоген.

(xiii) Способ получения соединения формулы

в которой n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^c и R^d являются такими, как определено в разделе (i),

включающий:

восстановление соединения формулы

в которой n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^c и R^d являются такими, как определено в разделе (i).

(xiv) Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 формулы изобретения, полученное способом, соответствующим разделу (xii) или (xiii).

(xv) Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество не менее одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из разделов от (i) до (xi) в смеси с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, предназначенная для лечения заболеваний.

(xvi) Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 формулы изобретения, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.

(xvii) Применение одного или большего количества соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей по п.1 формулы изобретения для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения патологического состояния, протекание которого облегчается при воздействии антагониста 5-НТ6.

(xviii) Применение по разделу (xii), в котором патологическое состояние включает нарушения ЦНС.

(xix) Применение по разделу (xviii), в котором патологическое состояние выбрано из группы, включающей психозы, шизофрению, маниакальные депрессии, невралгические нарушения, нарушения памяти, синдром нарушения внимания, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона.

(хх) Применение по разделу (xvii), в котором патологическое состояние включает нарушения желудочно-кишечного тракта.

Если не указано иное, то в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, приведенные ниже термины обладают указанными ниже значениями. Следует отметить, что при использовании в заявке и формуле изобретения формы единственного числа также включают и формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное.

"Агонист" означает соединение, которое увеличивает активность другого соединения или рецепторного участка.

"Алкил" означает одновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный фрагмент, включающий только атомы углерода и водорода, содержащий от 1 до 12 атомов углерода. "Низш. алкил" означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

"Алкоксигруппа" означает фрагмент формулы -OR, в которой R обозначает алкильный фрагмент, определенный в настоящем изобретении. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метокси-, этокси-, изопропоксигруппы и т.п.

"Антагонист" означает соединение, которое уменьшает или предотвращает воздействие другого соединения или рецепторного участка.

"Арил" означает одновалентный циклический ароматический углеводородный фрагмент, содержащий моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо. Арильная группа необязательно может быть замещена в соответствии с определением в настоящем изобретении. Примеры арильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтил, нафталинил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и т.п., включая их частично гидрированные производные.

"Арилалкил" и "аралкил", которые могут являться взаимозаменяемыми, означают радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкиленовую группу и R^b означает арильную группу в соответствии с определением в настоящем изобретении; например, примерами арилалкилов, арильный фрагмент которых необязательно может быть замещен, являются бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил, 2-(4-фторфенил)-этил, 2-(4-метоксифенил)-этил и т.п.

"Циклоалкил" означает одновалентный насыщенный карбоциклический фрагмент, включающий моно- или бициклические кольца. Циклоалкил необязательно может содержать один или большее количество заместителей, причем каждый заместитель независимо означает гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, галоген, галогеналкил, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, если специально не указано иное. Примеры циклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные, такие как циклогексенил, циклопентенил и т.п.

"Циклоалкилалкил" означает фрагмент формулы -R′-R", в которой R′ обозначает алкилен и R" обозначает циклоалкил в соответствии с определением в настоящем изобретении.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал в соответствии с определением в настоящем изобретении, в котором 1, 2 или 3 атома водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n является целым числом, равным от 0 до 2), и следует понимать, что положением присоединения гетероалкильного радикала является атом углерода, где R^a обозначает водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга обозначают водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и, если n равно 0, то R^d обозначает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил и, если n равно 1 или 2, то R^d обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются только ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий в цикле от 5 до 12 атомов, включающий не менее одного ароматического кольца, содержащего в цикле 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S, а остальными атомами цикла являются С, и следует понимать, что положение присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом цикле. Гетероарильное кольцо необязательно может содержать заместители в соответствии с определением в настоящем изобретении. Примеры гетероарильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п., включая их частично гидрированные производные.

Термин "галоген" означает заместитель фтор, хлор, бром или йод. "Галогеналкил" означает алкил в соответствии с определением в настоящем изобретении, в котором один или большее количество атомов водорода замещены на одинаковые или разные галогены. Примеры галогеналкилов включают -СН₂Cl, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и т.п.

"Гетероциклоаминогруппа" означает насыщенное кольцо, в котором не менее чем одним атомом цикла является N, NH или N-алкил, а остальные атомы цикла образуют алкиленовую группу.

"Гетероциклил" означает одновалентный насыщенный фрагмент, состоящий из одного-трех циклов, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатома (выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу). Гетероциклильное кольцо может необязательно содержать заместители в соответствии с определением в настоящем изобретении. Примеры гетероциклильных фрагментов включают, но не ограничиваются только ими, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п., включая их частично гидрированные производные.

"Необязательно содержащий заместители" при использовании для "арила", "фенила", "нафталинила", "гетероарила" или "гетероциклила" означает арил, фенил, нафталинил, гетероарил или гетероциклил, который необязательно содержит независимо выбранные 1-4 заместителя, предпочтительно - 1 или 2 заместителя, выбранные из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, гидроксиалкил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, моноалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, галогеналкил, галогеналкоксигруппу, гетероалкил, мочевинную группу, амидогруппу, алкансульфонил, -COR (где R обозначает водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR′R")_n-COOR (где n обозначает целое число, равное от 0 до 5, R′ и R" независимо обозначают водород или алкил и R обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил), или -(CR′R")_n-CONR^a'R^b' (где n обозначает целое число, равное от 0 до 5, R′ и R" независимо обозначают водород или алкил и R^a' и R^b' независимо друг от друга обозначают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил).

"Отщепляющаяся группа" означает группу, обычно связанную с этим понятием в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, заменяющуюся при условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются только ими, галоген, алкан- и ариленсульфонилоксигруппы, такие метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, тиометильная, бензолсульфонилоксигруппа, тозилоксигруппа и тиенилоксигруппа, дигалогенфосфиноилоксигруппа, необязательно замещенная бензилоксигруппа, изопропилоксигруппа, ацилоксигруппа и т.п.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются только ими, агонистическое, антагонистическое и т.п. в соответствии с определением в настоящем изобретении.

"Необязательно" или "необязательный" означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется.

"Патологическое состояние" означает любое заболевание, синдром, проявление симптома или признака.

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что растворитель является инертным в условиях описываемой с его участием реакции, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, то растворители, применяющиеся в реакциях в настоящем изобретении, являются инертными растворителями.

"Фармацевтически приемлемый" означает являющийся пригодным для приготовления фармацевтической композиции, т.е. обычно безопасным, нетоксичным и биологически и в других отношениях не являющийся нежелательным и включает приемлемые для ветеринарии, а также фармацевтического применения для людей.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в соответствии с определением в настоящем изобретении и которые обладают необходимой фармакологической активностью, присущей исходному соединению. Такие соли включают:

соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или полученные из органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п.; или

соли, полученные, когда кислотный протон, содержащийся в исходном соединении, или замещается на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия, или координируется с органическим или неорганическим основанием. Подходящие органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Подходящие неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, полученные из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, виннокаменной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Следует понимать, что все указания на фармацевтически приемлемые соли включают формы с присоединением растворителя (сольваты) и кристаллические формы (полиморфные формы) этой же соли, полученной из кислоты, в соответствии с определением в настоящем изобретении.

Термин "пролекарство" означает любое соединение, которое выделяет активное исходное лекарственное вещество, соответствующее формуле I, in vivo, когда такое пролекарство вводится млекопитающему. Пролекарства соединения формулы I получают модификацией одной или большего количества функциональных групп, содержащихся в соединении формулы I, выполняемой таким образом, что модификация(-ции) могут быть расщеплены in vivo с выделением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксигруппа, аминогруппа или сульфгидрильная группа соединения формулы I связывается с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo с восстановлением свободной гидроксигруппы, аминогруппы или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются только ими, сложноэфирные (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматные (например, N,N-диметиламинокарбонил) производные функциональных гидроксигрупп соединений формулы I, N-ацилпроизводные (например N-ацетильные), N-основания Манниха, шиффовы основания и энантиомеры функциональных аминогрупп, оксимы, ацетали, кетали и сложные эфиры енольных форм функциональных кетонных и альдегидных групп соединений формулы I и т.п., см. работу Bundegaard, H. "Design of Prodrugs", p.1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) и т.п.

"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая селективно блокирует один реакционный центр в многофункциональном соединении, так что химическую реакцию можно проводить селективно по другому незащищенному реакционному центру таким образом, как это обычно осуществляется в синтетической химии. Некоторые способы, предлагаемые в настоящем изобретении, основываются на применении защитных групп для блокирования реакционноспособных атомов азота и/или кислорода, содержащихся в реагентах. Например, термины "защитная группа аминогруппы" и "защитная группа атома азота" при использовании в настоящем изобретении являются эквивалентными и относятся к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от вступления в нежелательные реакции во время синтеза. Примеры защитных групп для атома азота включают, но не ограничиваются только ими, трифторацетильную, ацетамидную, бензильную (Bn), бензилоксикарбонильную (карбобензилоксильную, КБЗ), п-метоксибензилоксикарбонильную, п-нитробензилоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную (ВОС) и т.п. Специалист в данной области техники должен знать, как выбрать группу, которая легко удаляется и способна выдержать проводимые реакции.

"Сольваты" означают молекулярные соединения с растворителем, которые содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии обладают склонностью захватывать молекулы растворителя в фиксированном молярном отношении, тем самым образуя сольват. Если растворителем является вода, то образовавшийся сольват является гидратом, а если растворителем является спирт, то образовавшийся сольват является алкоголятом. Гидраты образуются путем объединения одной или большего количества молекул воды с одним из веществ, в которых вода сохраняется в виде молекулы, как H₂O, такая комбинация может приводить к образованию одного или большего количества гидратов.

"Субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающие означают любого представителя класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь только ими, людей; приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе и другие виды человекообразных обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются только ими, птиц и т.п. Термин "субъект" не означает конкретный возраст и пол.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным для проведения лечения этого патологического состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет меняться в зависимости от соединения, подвергающегося лечению патологического состояния, тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, решения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.

Термины "определенные выше" и "определенные в настоящем изобретении" применительно к переменной включают указание на широкое определение переменной, а также предпочтительное, более предпочтительное и наиболее предпочтительное определения, если они имеются.

"Лечение" патологического состояния включает:

(i) предупреждение патологического состояния, т.е. недопущение развития клинических симптомов патологического состояния у субъекта, у которого может возникнуть патологическое состояние или который предрасположен к нему, но у которого не ощущаются или не наблюдаются симптомы патологического состояния,

(ii) подавление патологического состояния, т.е. приостановка развития патологического состояния или его клинических симптомов, или

(iii) излечение патологического состояния, т.е. обеспечение временного или постоянного устранения патологического состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "приведение в соприкосновение" и "введение в реакцию" применительно к химической реакции означают прибавление или смешивание двух или большего количества реагентов при соответствующих условиях для получения указанного и/или необходимого продукта. Следует понимать, что реакция, которая приводит к указанному и/или необходимому продукту, необязательно приводит к нему непосредственно исходя из комбинации двух реагентов, которые были прибавлены первоначально, т.е. могут существовать один или большее количество промежуточных продуктов, которые образуются в смеси и которые в конечном счете приводят к образованию указанного и/или необходимого продукта.

Обычно номенклатура, использованная в настоящей заявке, основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютерной системе института Beilstein для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии). Для удобства ниже приведена формула с соответствующей правилам ИЮПАК нумерацией положений в типичных изохинолиновых соединениях, описанных в настоящем изобретении:

.

Химические структуры, приведенные в настоящем изобретении, изображены с помощью программы ISIS^® Version 2.2. Все свободные валентности у атомов углерода, азота или кислорода в приведенных в настоящем описании структурах указывают на наличие водорода.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

и их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, в которой:

n равно от 0 до 3; предпочтительно, если m равно 0 или 1;

X обозначает -CR^aR^b - или -С(O)-, где R^a и R^b независимо обозначают водород или алкил; предпочтительно, если X обозначает -CR^aR^b - и Ra и R^b обозначают водород;

---- обозначает необязательную связь;

Y обозначает -SO₂-, если X обозначает -CR^aR^b-, и Y обозначает -(CR^cR^d)_p-, если X обозначает -С(O)-,

где p равно от 1 до 3 и R^c и R^d независимо обозначают водород или алкил;

предпочтительно, если р равно 1 и R^c и R^d обозначают водород;

все R¹ независимо обозначают галоген, алкил, галогеналкил, гетероалкил, гидроксигруппу, нитрогруппу, алкоксигруппу, цианогруппу, -S(O)_q-R^e, -NR^eR^f, -C(=O)-NR^eR^f, -SO₂-NR^eR^f, -N(R^e)-С(=O)-R^f или -C(=O) R^e, где q равно от 0 до 2 и R^e и R^f независимо обозначают водород или алкил; предпочтительно, если R^f обозначает галоген, алкил или алкоксигруппу;

R² обозначает арил, гетероарил или циклоалкил; предпочтительно, если R² обозначает арил или гетероарил; более предпочтительно, если R² обозначает необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафталинил, такой как фенил, 2-галогенфенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 2,3-дигалогенфенил, 2,4-дигалогенфенил, 3,4-дигалогенфенил, 2,5-дигалогенфенил, 3,5-дигалогенфенил, 2,6-дигалогенфенил, 2-галогеналкилфенил, 3-галогеналкилфенил, 4-галогеналкилфенил, 2,3-дигалогеналкилфенил, 2,4-дигалогеналкилфенил, 3,4-дигалогеналкилфенил, 2,5-дигалогеналкилфенил, 3,5-дигалогеналкилфенил, 2,6-дигалогеналкилфенил, 2-алкоксифенил, 3-алкоксифенил, 4-алкоксифенил, 2,3-диалкоксифенил, 2,4-диалкоксифенил, 3,4-диалкоксифенил, 3,5-диалкоксифенил, 2,5-диалкоксифенил, 2,6-диалкоксифенил, 2-алкилфенил, 3-алкилфенил, 4-алкилфенил, 2,3-диалкилфенил, 2,4-диалкилфенил, 3,4-диалкилфенил, 3,5-диалкилфенил, 2,5-диалкилфенил, 2,6-диалкилфенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и т.п.;

R³ и R⁴ независимо обозначают водород или алкил; предпочтительно, если R³ и R⁴ обозначают водород; и

R⁵ обозначает гетероциклил формулы:

,

в которой:

Z обозначает -N- или -СН-; предпочтительно, если Z обозначает -N-;

r равно от 1 до 3; предпочтительно, если r равно 2; и R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают водород или алкил;

предпочтительно, если R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ обозначают водород.

Если любой из R¹, R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f обозначает алкил, то предпочтительно, если они обозначают низш. алкил, т.е. C₁-С₆алкил и более предпочтительно - С₁-С₄алкил.

Следует понимать, что в объем настоящего изобретения входят не только различные изомеры, которые могут существовать, но и различные смеси изомеров, которые могут быть образованы. Кроме того, в объем настоящего изобретения также входят сольваты и соли соединений формулы I.

В некоторых вариантах выполнения R может обозначать фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 4-метоксифенил, 2-метансульфонилфенил, 4-амидофенил, 4-мочевинофенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и хинолин-8-ил.

Во многих вариантах выполнения настоящего изобретения R⁵ находится в положении 5 или 6 изохинолиновой кольцевой системы, а более предпочтительно - в положении 5, так что соединение формулы I можно представить формулой Ia:

в которой n, r, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются такими, как определено в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах выполнения r равно 2 и Z обозначает азот, так что R⁵ обозначает необязательно замещенную пиперазинильную группу. В таких вариантах выполнения соединения формулы I можно представить формулой Ih:

в которой n, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются такими, как определено в настоящем изобретении.

В некоторых в настоящее время предпочтительных вариантах выполнения соединения формулы I более предпочтительно могут обладать формулой II:

в которой n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a и R^b являются такими, как определено в настоящем изобретении. В других предпочтительных вариантах выполнения соединения формулы I обладают формулой Ij:

в которой n, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^c и R^d также являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, приведены в таблице 1 вместе с номерами экспериментальных примеров (приведенных ниже), в которых описано получение этих соединений, и соответствующими данными масс-спектров, М+Н.

ТАБЛИЦА 1