Соединения

Соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению в терапии, в частности, в качестве антипсихотических агентов.

Международная заявка на патент WO 01/62737 описывает аминопиразольные производные, которые представляют собой лиганды рецептора нейропептида Y подтипа 5, и указывает, что они предназначены для лечения расстройств, связанных с названным рецептором, включающих, среди прочих, ожирение, состояние тревоги, депрессию, боль и шизофрению.

Международная заявка на патент WO 01/85695 описывает тетрагидроизохинолиновые аналоги, предназначенные в качестве средства, усиливающего секрецию гормонов роста. Указано также, что такие аналоги полезны и для лечения расстройств, включающих, среди прочих, ожирение, шизофрению, депрессию и болезнь Альцгеймера.

В настоящее время разработана новая группа фенилсульфонильных соединений, которые являются полезными, в частности, в качестве антипсихотических агентов.

В соответствии с изобретением предложено соединение формулы (I):

в которой

А и В обозначают соответственно группы -(СН₂)_m- и -(СН₂)_n-,

R¹ обозначает водород или группу С_1-6алкил;

R² обозначает водород, галоген, радикал гидрокси, циано, нитро, гидроксиС_1-6алкил, трифторметил, трифторметокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6фторалкокси, -(СН₂)_рС_3-6циклоалкил, -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил, -СОС_1-6алкил, -SO₂C_1-6алкил, -SOC_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -СО₂С_1-6алкил, -СО₂NR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_pNR⁵R⁶, -(СН₂)_рNR⁵COR⁶, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

R⁴ обозначает водород, гидрокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, галоген, -OSO₂CF₃, -(CH₂)_pC_3-6циклоалкил, -(СН₂)_qOC_1-6алкил или -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил;

R⁵ и R⁶ каждый, независимо, обозначает водород, С_1-6алкил или вместе с атомом азота или с другими атомами, с которыми он соединен, образует азациклоалкильное кольцо или оксозамещенное азациклоалкильное кольцо;

Z обозначает -(СН₂)_rХ-, в которой группа -(СН₂)_r- соединена с R³, или -Х(СН₂)_r-, в которой Х соединен с R³, и в которой любая из групп -СН₂- может быть замещена одной или более группами С_1-6алкил;

Х обозначает кислород, группу -NR⁷ или группу -CH₂-, причем группа -СН₂- может быть замещена одной или более группами С_1-6алкил;

R⁷ обозначает водород или группу С_1-6алкил;

m и n независимо обозначают целое число, выбранное из 1 и 2;

р независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3;

q независимо обозначает целое число, выбранное из 1, 2 и 3;

r независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемый сольват.

Разумеется, что изобретение охватывает любые комбинации конкретных и предпочтительных групп, описанных выше.

В данном описании термин «алкил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода. Например, С_1-6алкил обозначает прямой или разветвленный алкил, содержащий не менее 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры «алкила» в данном описании включают, без ограничения, группы метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изобутил, изопропил, трет-бутил и 1,1-диметилпропил.

В данном описании термин «алкоксил» относится к прямой или разветвленной алкоксильной группе, содержащей определенное число атомов углерода. Например, С_1-6алкоксиобозначает прямую или разветвленную алкоксильную группу, содержащую не менее 1, но не более 6 атомов углерода. Примеры «алкоксила» в данном описании включают, без ограничения, группы метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси или гексилокси.

В данном описании термин «С_1-6фторалкокси» относится к прямой или разветвленной алкоксильной группе, содержащей определенное число атомов углерода, в которой любой из атомов углерода может быть замещен одним или более атомами фтора.

В данном описании термин «циклоалкил» относится к неароматическому углеводородному кольцу, содержащему определенное число атомов углерода. Например, С_3-7циклоалкил обозначает неароматическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, три, но не более семи атомов углерода. Примерами «циклоалкила» в данном описании могут являться, без ограничения, группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительна С_6-7циклоалкильная группа.

В данном описании термин «галоген» относится к элементам фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.

В данном описании термин «арил» относится к фенильному или нафтильному кольцу.

В данном описании термин «гетероарил» относится к 5- или 6-членному гетероциклическому ароматическому кольцу или к конденсированной гетероароматической бициклической системе.

В данном описании термин «гетероциклил» относится к 3-7-членному моноциклическому насыщенному циклу, содержащему не менее одного гетероатома, выбранного, независимо, из атомов кислорода, азота и серы. Примеры подходящего гетероцикла, без ограничения, включают пиперидин и морфолин.

В данном описании термин «5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо» относится к моноциклическому ненасыщенному кольцу, содержащему не менее одного гетероатома, выбранного независимо из кислорода, азота и серы. Примерами подходящих 5- и 6-членных гетероциклических ароматических колец являются, без ограничения, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, изотиазолил и изоксазолил.

В данном описании термин «конденсированная гетероароматическая бициклическая система» относится к циклической системе, включающей один 6-членный ненасыщенный цикл и один 5- или 6-членный ненасыщенный или насыщенный цикл, сконденсированные вместе, причем циклическая система содержит не менее одного гетероатома, выбранного независимо из кислорода, азота и серы. Примерами подходящей конденсированной гетероароматической бициклической системы являются без ограничения индолил, бензофуранил, хинолил и бензотиенил. Другими примерами этой системы являются без ограничения изохинолил, хинолизинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пирролопиридинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, дигидробензотиенил, дигидробензофуранил, бензодиоксоланил, метилендиоксифенил, дигидробензодиоксинил и им подобные группы.

В данном описании термин «азациклоалкильное кольцо» относится к 4-7-членному моноциклическому насыщенному кольцу, содержащему один атом азота. Примерами подходящих азациклоалкильных колец являются азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое и азепиновое кольца.

В данном описании термин «оксозамещенное азациклоалкильное кольцо» относится к азациклоалкильному кольцу, определенному выше, которое замещено одной оксогруппой. Примеры подходящих оксозамещенных азациклоалкильных колец включают, без ограничения, азетидиноновое, пирролидиноновое, пиперидиноновое и азепиноновое кольцо.

Когда Z обозначает -(СН₂)_rХ-, в которой группа -(СН₂)_r- соединена с радикалом R³, то примеры Z включают -О-, -СН₂О-, -(CH₂)₂О-, -NR⁷-, -СН₂NR⁷-, -(CH₂)₂NR⁷-, -CH₂-, -(CH₂)₂, -(CH₂)₃-, -NH-, -CH₂NH-, -(CH₂)₂NH, -CH₂N(C_1-6алкил) и -(СН₂)₂N(C_1-6алкил).

Когда Z обозначает -Х(СН₂)_r, в которой Х соединен с радикалом R³, то примеры Z включают -О-, -ОСН₂, -О(СН₂)₂, -NR⁷-, -NR⁷CH₂, -NR⁷(CH₂)₂,-CH₂-, -(CH₂)₂, -(CH₂)₃-, -NH-, -NHCH₂-, -NH(CH₂)₂, -N(C_1-6алкил)-, -N(C_1-6алкил)СН₂- и -N(C_1-6алкил)(СН₂)₂-.

В данном описании термин «замещенный» относится к замещению, при котором возможно многократное замещение названным заместителем или заместителями, если не оговорено иначе.

В данном описании термин «сольват» относится к комплексу с разной стехиометрией, образованному между растворяющимся веществом (в данном изобретении соединением формулы (I) или его солью) и растворителем. В соответствии с целью изобретения такие растворители не должны оказывать влияния на биологическую активность растворяющегося вещества. Примеры подходящих растворителей включают воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Более предпочтительным растворителем является вода, а сольватом может также являться гидрат.

Разумеется, что для применения в медицине соли соединения формулы (I) должны быть физиологически (т.е. фармацевтически) приемлемыми. Подходящими физиологически приемлемыми солями являются те, которые известны в данной области техники и представляют собой, например, аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная, азотная или фосфорная кислота; и с органическими кислотами, такими как сукциновая, малеиновая, яблочная, миндальная, уксусная, фумаровая, глутаминовая, молочная, лимонная, винная, бензойная, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая или нафталинсульфоновая кислота. Другие, не физиологически приемлемые, соли, например, оксалаты, могут быть использованы, например, при выделении соединения формулы (I), и эти соли входят в объем данного изобретения. В объем изобретения входят также сольваты и гидраты соединений формулы (I).

Некоторые из соединений формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или более эквивалентами кислоты. В объем данного изобретения входят все возможные стехиометрические и не стехиометрические формы этих солей.

Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах (например, они могут содержать один или более асимметрических атомов углерода). В объем настоящего изобретения входят индивидуальные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси. Настоящее изобретение включает также индивидуальные изомеры соединений, представленных формулой (I), как смеси изомеров этих соединений, в которых один или более хиральных центров инвертированы. Таким же образом понимается, что соединения формулы (I) могут находиться в таутомерных формах, отличных от тех, которые представлены формулой, и они также входят в объем настоящего изобретения.

Группы R², R³-Z- и R⁴ могут находиться в любом положении на своем фенильном кольце.

Если R² обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероцикл, то возможные заместители могут быть выбраны независимо из С_1-6алкила, С_1-6алкоксила, галогена, трифторметила, трифторметоксигруппы, циано, -S-С_1-6алкила, -CONR⁵R⁶ и -NR⁵COR⁶, в которых R⁵ и R⁶ имеют любое из значений, указанных выше.

Если R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, то возможные заместители могут быть выбраны независимо из С_1-6алкила, С_1-6алкоксила, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, -S-C_1-6алкила, ди(С_1-6алкил)амино, С_1-6алканоила и С_1-4алкоксиС_1-4алкила.

Предпочтительно R¹ обозначает водород или С_1-4алкил. Более предпочтительно, R¹ обозначает водород, метил, этил, н-пропил или изопропил. Еще более предпочтительно, R¹ обозначает метил.

Предпочтительно R² обозначает водород, галоген, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_1-6алкилтио или диС_1-6алкиламино. Более предпочтительно R² обозначает водород, галоген, С_1-4алкил, С_1-4алкокси или диС_1-6алкиламино. Еще более предпочтительно R² обозначает метил, метокси, этокси, диметиламино или изопропокси.

Также предпочтительно R² обозначает водород, галоген, С_1-6алкил, или С_1-6алкокси. Более предпочтительно R² обозначает водород, галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкокси. Еще более предпочтительно, R² обозначает водород, метокси или бром.

Предпочтительно, что если R² обозначает возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероциклил, то возможные заместители независимо выбраны из хлора, фтора, брома, метила, этила, трет-бутила, метокси, трифторметила, трифторметокси, циано, -S-метила, -CONH₂ и -NHCOMe.

Предпочтительно R³ обозначает фенил, пиридил (например, 2-, 4- или 5-пиридил), изоксазолил (например, изоксазол-3-ил), тиенил (например, 2-тиенил), фурил (например, 2- или 3-фурил), тиазолил (например, 2-тиазолил), бензофуранил (например, 1-бензофуранил), 2-бензофуранил или 5-(2,3-дигидробензофуранил), бензотиенил (например, 2- или 3-бензотиенил), нафтил (например, 2-нафтил), бензодиоксинил (например, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил) или бензодиоксоланил (например, 1,4-бензодиоксоланил) или метилендиоксифенил (например, 3,4-метилендиоксифенил), каждый из которых может быть замещен. Более предпочтительно R³ обозначает фенил или возможно замещенный фенил.

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный фенил, то возможные заместители выбирают независимо из хлора (например, 4-хлор), фтора (например, 4-фтор), брома, метила, этила, трет-бутила, метокси, трифторметила, трифторметокси, циано и -S-метила. Более предпочтительно, возможные заместители выбирают из хлора и фтора.

Также предпочтительно, что если R³ обозначает возможно замещенный фенил, то возможные заместители выбирают независимо из хлора (например, 4-хлор, 2,4-, 3,4-, 2,6-дихлор), фтора (например, 3- или 4-фтор, 2,3-, 2,4- или 3,4-дифтор), метила (например, 4-метил), метокси (например, 2-, 3- или 4-метокси, 3,4-диметокси или 3,4,5-триметокси), брома (например, 4-бром), трифторметила (например, 3- или 4-трифторметил), изопропила (например, 4-изопропил), циано (например, 5-циано), диметиламино (например, 3-диметиламино), метоксиметилена (например, 4-метоксиметилен), ацетила (например, 4-ацетил) или любой их комбинации (например, 2-хлор-4-фтор).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный пиридил, то возможный заместитель является метилом (например, 6-метил).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный изоксазолил, то возможный заместитель является метилом (например, 5-метил).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный тиенил, то возможные заместители выбирают независимо из метила (например, 5-метил) или хлора (например, 5-хлор).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный фурил, то возможные заместители выбирают независимо из метила (например, 5-метил или 4,5-диметил), трифторметила (например, 2-трифторметил) или этила (например, 2-этил).

Предпочтительно, когда R³ обозначает возможно замещенный бензотиенил, то возможные заместители выбирают независимо из метила (например, 3-метил) или хлора (например, 5-хлор).

Когда Z обозначает -(СН₂)_rX- или -Х(СН₂)_r-, то предпочтительно Х является -О- или -NR⁷-. Более предпочтительно Х является -О- или -N(Me)-.

Когда Z обозначает -(СН₂)_rХ- или -Х(СН₂)_r-, то предпочтительно r является 0 или 1.

Когда Z обозначает -(СН₂)_rО-, то предпочтительно r является 0 или 1.

Более предпочтительно, когда Z обозначает -(СН₂)_rX- или -Х(СН₂)_r, то Х является -О- или -NR⁷- и r является 0 или 1. Еще более предпочтительно, когда Z обозначает -(СН₂)_rХ- или -Х(СН₂)_r-,то X является -О- или -N(Me)- и r является 0 или 1.

Предпочтительно Z обозначает -СН₂О-, -ОСН₂-, -NHCH₂-, СН₂NH-, -O- или -N(Me)-. Более предпочтительно Z обозначает -О- или -СН₂О-. Еще более предпочтительно Z обозначает -СН₂О-.

Предпочтительно, когда r обозначает 0 или 1, то R³ является фенилом или возможно замещенным фенилом.

Предпочтительно, когда r обозначает 0 или 1 и R³ обозначает фенил или возможно замещенный фенил, то возможные заместители на фенильном кольце выбирают независимо из хлора, фтора, брома, метокси, трифторметила, трифторметокси или цианогруппы.

Предпочтительно R⁴ обозначает водород, С_1-4алкил или С_1-4алкокси. Более предпочтительно R⁴ обозначает водород, метил или метокси. Еще более предпочтительно R⁴ обозначает водород.

Предпочтительно R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород или С_1-4алкил. Более предпочтительно R⁵ и R⁶ независимо обозначают водород или метил.

Предпочтительно R⁷ обозначает водород или С_1-4алкил. Более предпочтительно R⁷ обозначает водород.

Предпочтительно р обозначает 0.

Согласно первому варианту изобретения группа R² находится в пара-положении к группе В, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IA):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы А, В, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Когда R² находится в пара-положении, т.е. соединение имеет формулу (IA), то R² предпочтительно обозначает водород, метокси, этокси, изопропокси или диметиламино.

Согласно другому варианту изобретения Z находится в мета-положении к сульфоновой группе, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IB):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы A, B, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Когда группа R³-Z- находится в мета-положении, т.е. соединение имеет формулу (IB), и Z обозначает группу -(CH₂)_rХ-или -Х(СН₂)_r-, то r предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил. Когда группа R³-Z находится в мета-положении и Z обозначает -(СН₂)_rX- или -X(CH₂)_r-, то r обозначает 0 или 1 и R³ является фенилом или возможно замещенным фенилом, причем возможные заместители на фенильном кольце предпочтительно выбирают независимо из хлора или фтора.

Когда группа R³-(CH₂)_rO- находится в мета-положении и Z обозначает -(СН₂)_rО-, тоr предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил. Когда группа R³-(СН₂)_rО- находится в мета-положении, то r обозначает 0 или 1 и R³ является фенилом или возможно замещенным фенилом, причем возможные заместители на фенильном кольце предпочтительно выбирают независимо из хлора или фтора.

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R³-Z- находится в пара-положении к сульфоновой группе, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IC):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в котором группы A, B, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Когда группа R³-Z- находится в пара-положении, т.е. соединение имеет формулу (IC), и Z обозначает -(СН₂)_rX- или -X(CH₂)_r-, то r предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил. Когда группа R³-Z- находится в пара-положении и Z обозначает -(СН₂)_rX- или -X(CH₂)_r-, r предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил, то возможными заместителями на фенильном кольце предпочтительно являются хлор или фтор.

Когда группа R³-(CH₂)_rO- находится в пара-положении и Z обозначает -(СН₂)_rО-, тоr предпочтительно обозначает 0 или 1 и R³ предпочтительно обозначает фенил или возможно замещенный фенил. Когда группа R³-(СН₂)_rО- находится в мета-положении, r обозначает 0 или 1 и R³ является фенилом или возможно замещенным фенилом, то возможные заместители на фенильном кольце предпочтительно выбирают независимо из хлора или фтора.

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R³-Z- находится в мета-положении к сульфоновой группе, а группа R² находится в пара-положении к группе В, т.е. изобретение относится к соединению формулы (ID):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы A, B, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R³-Z- находится в пара-положении к сульфоновой группе, и группа R² находится в пара-положении к группе В, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IE):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в котором группы A, B, Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 1 и n обозначает 1, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IF):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 2 и n обозначает 1, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IG):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 1 и n обозначает 2, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IH):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 2 и n обозначает 2, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IJ):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в котором группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 2 и n обозначает 2, и группа R² находится в пара-положении к группе В, а группа R³-Z- находится в мета-положении к сульфоновой группе, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IK):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

В соответствии с другим вариантом изобретения m обозначает 2 и n обозначает 2, и группа R² находится в пара-положении к группе В, а группа R³-Z- находится в пара-положении к сульфоновой группе, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IL):

или к фармацевтически приемлемой соли или сольвату этого соединения, в которой группы Z и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Согласно предпочтительному варианту изобретения во всех соединениях формул (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) и (IL) радикал Z обозначает -(СН₂)_rО-.

Согласно другому варианту изобретения Z обозначает -(СН₂)_rX-, где Х обозначает кислород, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IM):

в которой

А и В обозначают соответственно группы -(СН₂)_m- и -(СН₂)_n-,

R¹ обозначает водород или группу С_1-6алкил;

R² обозначает водород, галоген, радикал гидрокси, циано, нитро, гидроксиС_1-6алкил, трифторметил, трифторметокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, -(СН₂)_рС_3-6циклоалкил, -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил, -СОС_1-6алкил, -SO₂C_1-6алкил, -SOC_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -СО₂С_1-6алкил, -СО₂NR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_pNR⁵R⁶, -(СН₂)_рNR⁵COR⁶, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

R⁴ обозначает водород, гидрокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, галоген, -OSO₂CF₃, -(CH₂)_pC_3-6циклоалкил, -(СН₂)_qOC_1-6алкил или -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил;

R⁵ и R⁶,каждый независимо друг от друга обозначает водород, С_1-6алкил или вместе с атомом азота или с другими атомами, с которыми он соединен, образует азациклоалкильное кольцо или оксозамещенное азациклоалкильное кольцо;

m и n обозначают независимо друг от друга целое число, выбранное из 1 и 2;

р независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3;

q независимо обозначает целое число, выбранное из 1, 2 и 3;

r независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

или к их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

В соответствии с другим вариантом изобретения группа R² находится в мета-положении к группе В, т.е. изобретение относится к соединению формулы (IN):

в которой группы Z, А, В и R¹-R⁴ имеют любое из указанных выше значений.

Согласно другому варианту изобретение относится к соединению формулы (IP):

в которой

А и В обозначают группы -(СН₂)_m- и -(СН₂)_n- соответственно,

R¹ обозначает атом водорода или группу С_1-6алкил;

R² обозначает водород, галоген, радикал гидрокси, циано, нитро, гидроксиС_1-6алкил, трифторметил, трифторметокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, -(СН₂)_рС_3-6циклоалкил, -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил, -ОС₁-₆алкил, -SO₂C_1-6алкил, -SOC_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -СО₂С₁-₆алкил, -СО₂NR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, -(CH₂)_pNR⁵R⁶, -(СН₂)_рNR⁵COR⁶, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или возможно замещенный гетероциклил;

R³ обозначает возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;

R⁴ обозначает водород, гидрокси, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, галоген, -OSO₂CF₃, -(CH₂)_pC_3-6циклоалкил, -(СН₂)_qOC_1-6алкил или -(СН₂)_рОС_3-6циклоалкил;

R⁵ и R⁶, каждый независимо друг от друга обозначает водород, С_1-6алкил или вместе с атомом азота или с другими атомами, с которыми он соединен, образует азациклоалкильное кольцо или оксозамещенное азациклоалкильное кольцо;

Z обозначает группу -(СН₂)_rХ-, в которой -(СН₂)_r- соединен с радикалом R³, или группу -Х(СН₂)_r-, в которой Х соединен с радикалом R³, и в которой любая из групп -СН₂- может быть замещена одной или более группами С_1-6алкил;

Х обозначает кислород, группу -NR⁷ или группу -CH₂-, причем группа -СН₂- может быть замещена одной или более группами С_1-6алкил;

R⁷ обозначает водород или группу С_1-6алкил;

m и n независимо друг от друга обозначают целое число, выбранное из 1 и 2;

р независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3;

q независимо обозначает целое число, выбранное из 1, 2 и 3;

r независимо обозначает целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

или к их фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Конкретные соединения согласно изобретению включают в себя соединения, которые сведены в таблицы 1-7, соединения, которые иллюстрированы примерами, и соединения, приведенные ниже без ограничения и имеющие следующие наименования:

7-метокси-8-(3-феноксибензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин,

7-метокси-3-метил-8-(3-феноксибензолсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

7-(3-бензилоксифенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-3-бензазепин,

7-[4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

(4-фторбензил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]амин,

[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]фениламин,

7-[4-(4-хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

(4-хлорфенил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензил]амин,

7-[4-(4-фторбензил)бензолсульфонил]-8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

7-[4-(3-фторбензилокси)бензолсульфонил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,

и

5-метокси-2-метил-6-[4-(3-трифторметилбензилокси)бензолсульфонил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол,

(2-метоксибензил)-[4-(8-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)фенил]амин,

7-[4-(4-хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-8-этокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин,

[4-(8-этокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-сульфонил)бензил]-(2-метоксифенил)амин,

{8-[4-(4-фторфеноксиметил)бензолсульфонил]-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил}диметиламин,

6-этокси-7-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, гидрохлорид,

(3-метоксибензил)-[4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонил)фенил]метиламин, гидрохлорид,

7-[4-(4-хлорфеноксиметил)бензолсульфонил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соль гидрохлорида и

3-метил-7-[4-(2-метоксибензилокси)фенилсульфонил]-9-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин.

Соединения согласно изобретению могут находиться в виде свободных оснований или их физиологически приемлемых солей, в частности, моногидрохлоридных или мономезилатных солей или в виде фармацевтически приемлемых производных этих соединений.

Изобретение относится также к общему способу (А) получения соединений формулы (I), который включает:

взаимодействие соединения формулы (II):

с соединением формулы (III):

в которых L обозначает удаляемую группу, такую как фтор, хлор, алкокси или арилокси, М обозначает металл, такой как литий или магний, и R^1'-R^4' имеют значения R¹-R⁴, указанные выше, или представляют собой группы, легко превращаемые в группы R¹-R⁴, и Z, А и В имеют указанные выше значения.

Общий способ (А) может быть осуществлен путем смешивания двух компонентов предпочтительно при температуре в интервале от -70°С до комнатной температуры в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой эфир, в течение от 10 минут до 18 часов. Удаление некоторых защитных групп R^1', например, трифторацетильной, может происходить также в процессе осуществления способа.

Настоящее изобретение относится также к общему способу (В) получения соединений формулы (I), который включает:

взаимодействие соединения формулы (IV):

с соединением формулы (V):

R^3'-(CH₂)_r-Y(V)

в которых W обозначает ОН или NHR⁷ и Y является удаляемой группой, такой как бром, йод, хлор, фтор, гидрокси, мезилат или трифлат;

или Y обозначает ОН, NHR⁷, CHO, MgBr или ZnCl и W является удаляемой группой, такой как фтор, хлор, бром или трифлат, и r, A, B и R⁷ имеют указанное выше значение и R^1'-R^4' имеют значения, указанные для R¹-R⁴,или представляют собой группы, легко превращаемые в группы R¹-R⁴.

Примеры осуществления общего способа (В) включают:

а) W обозначает ОН, Y обозначает Br и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен путем нагревания двух реагентов в инертном растворителе, например, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде, в щелочных условиях, например, в присутствии карбоната калия или гидрида натрия, возможно при повышенной температуре, в частности, при 100°С.

b) W обозначает ОН, Y обозначает ОН и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен в условиях реакции Митцунобу в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в среде тетрагидрофурана при комнатной температуре.

с) W обозначает NHR⁷, Y обозначает СНО и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в условиях восстановительного алкилирования, например, с помощью триацетоксиборгидрида натрия в дихлорэтане при комнатной температуре.

d) W обозначает F, Y обозначает OH и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен в щелочных условиях, например, в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде, возможно при повышенной температуре.

e) W обозначает F, Y обозначает OH и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в щелочных условиях, в частности, в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде, возможно при повышенной температуре.

f) W обозначает F, Y обозначает NHR⁷ и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен путем нагревания реагентов в инертном растворителе, например, в диметилсульфоксиде при повышенной температуре.

g) W обозначает F, Y обозначает NHR⁷ и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в щелочных условиях реакции, например, в присутствии гидрида натрия или гексаметилдисилазида лития в инертном растворителе при комнатной температуре.

h) W обозначает Br, Y обозначает ZnCl₂ и r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен в инертном растворителе, например, в тетрагидрофуране, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия, возможно при повышенной температуре, например, при 60°С.

i) W обозначает NHR⁷, Y обозначает Br и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в инертном растворителе в условиях реакции, катализируемой палладием, описанных в публикации Buchwald (J. Org. Chem. 1997, 1264),

j) W обозначает OTf, Y обозначает NHR⁷ и r обозначает 0,

который может быть легко осуществлен в инертном растворителе в условиях реакции, катализируемой палладием, описанных в публикации Buchwald (J. Org. Chem. 1997, 1264),

k) W обозначает NHR⁷, Y обозначает Br, r обозначает 1,

который может быть легко осуществлен путем нагревания двух реагентов в инертном растворителе, например, в диметилформамиде или диметилсульфоксиде, в щелочных условиях реакции, например, в присутствии карбоната калия или гидрида натрия, возможно при повышенной температуре, например, при 100°С.

Настоящее изобретение относится также к общему способу (С) получения соединений формулы (I), который включает:

взаимодействие соединения формулы (VI):

с соединением формулы (VII):

R^3'-Y(VII)

в которых W обозначает ОН, NHR⁷ или СНО и Y обозначает удаляемую группу, такую как бром, йод, хлор, фтор, гидрокси, мезилат или трифлат, или Y обозначает ОН или NHR⁷ и r, А, В и R⁷ имеют указанное выше значение и R^1'-R^4' имеют значения R¹-R⁴, указанные выше, или представляют собой группы, которые могут быть легко превращены в группы R¹-R⁴.

Примеры осуществления общего способа (С) включают способ:

а) W обозначает OH, r обозначает 1 и Y обозначает OH,

который может быть легко осуществлен в условиях реакции Митцунобу в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

b) W обозначает OH, r обозначает 1 и Y обозначает F,

который может быть легко осуществлен в стандартных условиях ароматического нуклеофильного замещения, например, в инертном растворителе в присутствии основания, такого как гидрид натрия,

с) W обозначает CHO, r обозначает 0 и Y обозначают NHR