Индолы, обладающие противодиабетической активностью

Индолы, обладающие противодиабетической активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается индолов, имеющих заместитель на основе арилоксиалкановой кислоты, и фармацевтически приемлемых солей и пролекарств указанных соединений, полезных в качестве терапевтических соединений, в частности для лечения сахарного диабета типа 2 и состояний, часто связанных с указанным заболеванием, включающих ожирение и липидные нарушения.

Уровень техники

Диабет является заболеванием, вытекающим из многочисленных этиологических факторов и характеризующимся повышенными уровнями глюкозы в плазме (гипергликемия), обнаруживаемыми с помощью орального теста на толерантность к глюкозе натощак или после введения глюкозы. Существуют две общепризнанных формы диабета. При диабете типа 1, или инсулинзависимом сахарном диабете (IDDM), в организме пациента вырабатывается незначительное количество либо не вырабатывается вовсе инсулина, гормона, регулирующего утилизацию глюкозы. При диабете типа 2, или инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM), инсулин все еще продуцируется в организме. Пациенты с диабетом типа 2 часто страдают гиперинсулинемией (имеют повышенные уровни инсулина в плазме); однако такие пациенты являются инсулинорезистентными, это означает, что указанные пациенты устойчивы к действию инсулина при стимулировании глюкозногои липидного метаболизма в основных инсулин-чувствительных тканях, к которым относятся мышечные, печеночные и жировые ткани. Пациенты, которые являются инсулинорезистентными, но не относятся к диабетическим больным, компенсируют резистентность к инсулину, секретируя большее количество инсулина, такое, что уровни глюкозы в сыворотке повышены не настолько, чтобы удовлетворять критериям диабета типа 2. У пациентов с диабетом типа 2 даже повышенные уровни инсулина в плазме недостаточны для преодоления явно выраженной резистентности к инсулину.

Персистентная или неконтролируемая гипергликемия, наблюдающаяся при диабете, приводит к повышенной заболеваемости и преждевременной смертности. Часто аномальный гомеостаз глюкозы тесно связан, как прямо, так и косвенно, с ожирением, гипертензией и изменениями липидного, липопротеинового и аполипопротеинового метаболизма, а также с другим метаболическим и гемодинамическим заболеванием. Пациенты с сахарным диабетом типа 2 подвержены значительно большему риску макрососудистых и микрососудистых осложнений, таких как атеросклероз, коронарная болезнь сердца, удар, заболевание периферических сосудов, гипертензия, нефропатия, невропатия и ретинопатия. Поэтому терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидного метаболизма, ожирения и гипертензии чрезвычайно важен для клинической практики и лечения сахарного диабета.

Многие пациенты с резистентностью к инсулину или диабетом типа 2 часто характеризуются рядом симптомов, которые в совокупности носят название синдром X, или метаболический синдром. Пациент с таким синдромом характеризуется наличием трех или более симптомов, выбираемых из группы, включающей следующие пять симптомов: (1) абдоменальное ожирение; (2) гипертриглицеридемию; (3) низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL); (4) высокое кровяное давление и (5) повышенный уровень глюкозы натощак, которые могут быть в пределах характеристик диабета типа 2, если пациент является также диабетическим больным. Каждый из указанных симптомов определен в недавно выпущенном Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670. Пациенты с метаболическим синдромом независимо от того, существует ли у данных пациентов или находится в стадии развития явный сахарный диабет, подвержены повышенному риску развития вышеперечисленных макрососудистых и микрососудистых осложнений, встречающихся при диабете типа 2, таких как атеросклероз и коронарная болезнь сердца.

Резистентность к инсулину первично вызвана не пониженным числом инсулиновых рецепторов, а пост-инсулиновым нарушением рецепторного связывания, которое до сих пор полностью еще не изучено. Такая потеря реакции на инсулин приводит к недостаточной инсулин-опосредованной активации поглощения, окисления и аккумуляции глюкозы в мышечной ткани и неадекватному инсулин-опосредованном подавлению липолиза в жировой ткани и продуцирования глюкозы и секреции в печени.

Существует несколько приемлемых способов лечения диабета типа 2, каждый из которых имеет свои ограничения и потенциальные риски. Физическая нагрузка и снижение потребляемых с пищей калорий часто резко улучшают состояние диабетического больного и являются на первом этапе лучшим лечением диабета типа 2. Выполнение такого назначения очень затруднительно по причине хорошо укоренившейся привычки к сидячему образу жизни и неумеренному потреблению пищи, в особенности пищи, содержащей большое количество жира. Широко используемое медикаментозное лечение включает прием меглитинида или сульфонилкарбамида (например, толбутамида или глипизида), являющихся средствами, усиливающими секрецию инсулина. Такие лекарственные средства повышают уровень инсулина в плазме посредством стимуляции панкреатических β-клеток к секреции большего количества инсулина. Когда введение сульфонилкарбамида или меглитинида становится неэффективным, количество инсулина в организме может быть пополнено путем инъекции инсулина, так чтобы концентрации инсулина стали достаточно высоки для обеспечения стимуляции даже сильно инсулин-резистентных тканей. Однако введение инсулина и/или средств, усиливающих секрецию, может приводить к угрожающе низким уровням глюкозы в плазме, и повышенный уровень резистентности к инсулину может возникать в результате еще больших уровней инсулина в плазме.

Бигуаниды представляют другой класс лекарственных средств, широко используемых для лечения диабета типа 2. Два наилучших из известных бигуанидов, фенформин и метформин, вызывают некоторую коррекцию гипергликемии без риска возникновения гипогликемии. Бигуаниды могут быть использованы либо с инсулином, либо со средством, усиливающим секрецию, без повышения риска возникновения гипогликемии. Однако фенформин и метформин могут вызывать лактоцидоз и тошноту/диарею. Метформин связан с более низким уровнем риска возникновения побочных действий, чем фенформин, и широко показан для лечения диабета типа 2.

Глитазоны (т.е., 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) являются новым классом соединений, которые могут давать улучшения при гипергликемии и других симтомах диабета типа 2. Такие средства значительно повышают чувствительность к инсулину в мышечной, печеночной и жировой ткани на некоторых моделях животных диабета типа 2, приводя к частичной или полной коррекции повышенных уровней глюкозы в плазме без возникновения гипогликемии. Поступающие в настоящее время в продажу глитазоны (розиглитазон и пиоглитазон) являются агонистами гамма-подтипа активированного пероксисома-пролифирирующим агентом рецептора (peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)). Обычно принято считать, что агонизм по отношению к гамма-PPAR является причиной повышенной чувствительности к инсулину, наблюдающейся в случае глитазонов. Разрабатываются новые агонисты PPAR для лечения диабета типа 2 и/или дислипидемии. Многие из вновь обнаруженных PPAR-соединений являются агонистами в отношении одного или более подтипов PPAR: альфа, гамма и дельта. Соединения, являющиеся агонистами обоих подтипов, альфа-PPAR и гамма-PPAR (двойственные агонисты альфа/гамма-PPAR), являются весьма перспективными, поскольку снижают гипергликемию, а также улучшают липидный метаболизм.

Агонисты PPAR и, в частности, глитазоны, имеют недостатки, которые снижают в настоящее время их привлекательность. Некоторые из соединений и в особенности троглитазон проявляют печеночную токсичность. В конечном счете троглитазон был снят с продажи по причине гепатотоксичности. Другой недостаток находящихся в настоящее время в продаже агонистов PPAR состоит в том, что монотерапия диабета типа 2 обеспечивает небольшую эффективность - снижение в среднем глюкозы в плазме на ≈20% и отклонение в пределах от ≈9,0% до ≈8,0% в гемоглобине AlC. Рассматриваемые соединения также незначительно улучшают липидный метаболизм и могут оказывать отрицательное влияние на липидный профиль. Указанные недостатки служат причиной для разработки улучшенных сенсибилизаторов инсулина для диабета типа 2, действующих по подобному механизму (механизмам).

В последнее время поступили сообщения о соединениях, являющихся антагонистами или частичными агонистами гамма-PPAR. В WO 01/30343 описано специфическое соединение, являющееся частичным агонистом/антагонистом PPAR, которое полезно для лечения ожирения и диабета типа 2. В WO 02/08188 описан класс агонистов и частичных агонистов PPAR, которые являются производными индола и полезны при лечении диабета типа 2, обладающие пониженным побочным действием в отношении увеличения массы тела и сердца.

Сущность изобретения

Класс описанных в данном описании соединений является новым классом агонистов PPAR, не содержащих 1,3-тиазолидиндионовый фрагмент. Класс соединений включает множество соединений, которые являются частичными агонистами γ-PPAR, но могут также включать полные агонисты γ-PPAR и/или антагонисты γ-PPAR. Некоторые соединения могут также обладать активностью в отношении α-PPAR в дополнение к активности в отношении γ-PPAR. Ряд соединений может являться смешанными полными или частичными агонистами α/γ-PPAR. Такие соединения полезны при лечении и для осуществления мероприятий по предупреждению диабета, гипергликемии и резистентности к инсулину.

Соединения могут также быть полезны при лечении одного или более липидных нарушений, включающих такие нарушения, как смешанная или диабетическая дислипидемия, изолированая гиперхолестеринемия, которая может проявляться в повышенных LDL-C и/или отсутствии HDL-C, гиперапохолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышенное содержание триглицерид-обогащенных липопротеинов и низкие концентрации холестерина HDL. Указанные соединения могут также быть полезны при лечении или улучшении состояния в случае заболеваний, включающих атеросклероз, ожирение, сосудистый рестеноз, воспалительные состояния, псориаз, синдром поликистоза яичников и другие PPAR-опосредованные заболевания, нарушения и состояния.

Настоящее изобретение касается соединений формулы I:

и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.

В соединения формулы I,

R¹ выбирают из

(a) -X-арил-Y-Z и

(b) -X-гетероарил-Y-Z,

где арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-3 группами, независимо выбираемыми из A;

арил означает фенил или нафтил;

гетероарил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из N, O и S(O)_n; (следует отметить, что S(O) и S(O)₂ включены в кольцевую структуру через атом S и что гетероарил может означать бензольное кольцо, конденсированное с ароматическим гетероциклом, так, как существует в индоле);

X означает связь или двухвалентную группу, выбираемую из CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ и C₃-C₆циклоалкилидена;

Y означает двухвалентную группу, выбираемую из -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR⁷R⁸-, -SCR⁷R⁸- и -CH₂CR⁵R⁶-;

Z выбирают из группы, включающей -CO₂H и тетразол;

A выбирают из группы, включающей C_1-4алкил, C_1-4алкенил, -OC_1-4алкил и галоген, где алкил, алкенил и -Оалкил, каждый необязательно замещен 1-5 галогенами;

R⁵, R⁶, R⁷ И R⁸, каждый независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, C₁-C₅алкил, -OC₁-C₅алкил, C₂-C₅алкенил, -OC₂-C₅алкенил, C_3-6циклоалкил, фенил и -CO₂H, где C₁-C₅алкил, -OC₁-C₅алкил, C₂-C₅алкенил, -OC₂-C₅алкенил, C_3-6циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 галогенами, и C_3-6циклоалкил и фенил дополнительно необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из C₁-C₃алкила и -OC₁-C₃алкила, при этом указанные C₁-C₃алкил и -OC₁-C₃алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;

либо альтернативно, R⁷ и R⁸ вместе могут образовывать C₃-C₆циклоалкильную группу, при этом указанная C₃-C₆циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 галогенами;

либо альтернативно, когда R¹ означает -X-фенил-Y-Z, Y означает -OCR⁷R⁸ и R⁷ выбирают из группы, включающей H, галоген, C₁-C₅алкил, -OC₁-C₅алкил, C_2-5алкенил, -OC_2-5алкенил, C_3-6циклоалкил и фенил, то R⁸ может, необязательно, означать 1-2-углеродный мостик, соединенный с фенильным кольцом по ортоположению относительно Y, тем самым образуя 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом;

R² означает C₁-C₄алкил, который необязательно замещен 1-5 галогенами;

R³ выбирают из следующих замещающих групп:

(a) бензизоксазолил,

(b) бензизотиазолил,

(c) бензпиразолил,

(d) арил,

(e) -C(=O)арил,

(f) -C(=O)гетероарил,

(g) -Оарил,

(h) -Огетероарил,

(i) -S(O)_nарил и

(j) -S(O)_nгетероарил,

где R³ необязательно замещен 1-3 замещающими группами, независимо выбираемыми из галогена, C_1-3алкила, -OC_1-3алкила и -SC_1-3алкила, где C_1-3алкил, -OC_1-3алкил и -SC_1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;

каждый R⁴, необязательно, выбирают из группы, включающей H, галоген, C₁-C₅алкил и -OC₁-C₅алкил, где C₁-C₅алкил и -OC₁-C₅алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;

n равно целому числу 0-2 и

p равно целому числу 1-3.

В приведенных выше определениях и последующих определениях алкильные группы могут быть как линейными, так и разветвленными, если не оговорено особо.

Настоящие соединения эффективны в снижении уровней глюкозы, липидов и инсулина у диабетических больных и недиабетических больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и/или находящихся в предиабетическом состоянии. Ожидается, что соединения будут эффективны при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) у людей и млекопитающих, в частности при лечении гипергликемии и лечении состояний, связанных с NIDDM, включающих гиперлипидемию, дислипидемию, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, атеросклероз, сосудистый рестеноз, воспалительные состояния и другие PPAR-опосредованные заболевания, нарушения и состояния.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение имеет множество вариантов осуществления. Изобретение касается соединений формулы I, включая фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений, и фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

В предпочтительных вариантах осуществления R³ выбирают из группы, включающей 3-бензизоксазолил, -O-фенил и -C(=O)фенил, где R³ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -OC₁-C₃алкила и C₁-C₃алкила, где указанные -OC₁-C₃алкил и C₁-C₃алкил необязательно замещены 1-5 галогенами.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, R^l означает -X-фенил-Y-Z, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из A.

Подгруппа соединений формулы I включает соединения, в которых X означает связь.

Подгруппа соединений формулы I включает соединения, в которых X означает CH₂.

В желаемой подгруппе соединений Y означает -OCR⁷R⁸-; R⁷ выбирают из группы, включающей H и C₁-C₃алкил, и R⁸ означает C₁-C₃алкил, где R⁷ и R⁸ необязательно замещены 1-3 галогенами.

В другой желаемой подгруппе соединений Y означает -OCR⁷R⁸-; R⁷ выбирают из группы, включающей H и C₁-C₃алкил, и R⁸ означает C₁-C₃алкил.

В еще одной полезной группе соединений Y означает -CH₂CHR⁶-, где R⁶ выбирают из группы, включающей C_1-3алкил и -OC_1-3алкил, которые необязательно замещены 1-3 галогенами.

В еще одной группе соединений Y означает -CH₂CHR⁶-, где R⁶ означает -OC_1-3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.

В предпочтительных вариантах осуществления A выбирают из группы, включающей C₁-C₃алкил, CF₃, -OCH₃, -OCF₃ и галоген.

Предпочтительная подгруппа соединений включает соединения, в которых R² означает C_1-3алкил или CF₃.

Во многих предпочтительных соединениях R³ означает -C(=O)фенил, где R³ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей -OCH₃, -OCF₃ и галоген.

В других полезных соединениях R³ означает 3-бензизоксазолил или арил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, OCH₃, OCF₃, CH₃ и CF₃.

В другой подгруппе соединений R³ означает 3-бензизоксазолил, арил, -Офенил или -Sфенил, где R³ необязательно замещен 1 заместителем, выбираемым из галогена, OCH₃, OCF₃ и CF₃.

В другой подгруппе соединений R¹ означает -X-пиридинил-YZ.

Подгруппа соединений включает соединения, в которых p равно 1.

Предпочтительные соединения обычно имеют группу Z, которая представляет собой -CO₂H.

В предпочтительных группах соединения, R¹ означает обычно

где X выбирают из группы, включающей связь, CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ и C₃-C₆циклоалкилиден;

Y выбирают из группы, включающей -OCR⁷R⁸- и CH₂CR⁵R⁶;

Z выбирают из -CO₂H и тетразола;

A выбирают из C₁-C₃алкил, CF₃, -OCH₃, -OCF₃ и галогена;

R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, C₁-C₃алкил и -OC₁-C₃алкил, и R⁸ выбирают из группы, включающей галоген, C₁-C₃алкил и -OC₁-C₃алкил, где C₁-C₃алкил и -OC₁-C₃алкил в R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, каждый необязательно замещен 1-3 галогенами;

q равно целому числу 0-3;

p равно 1;

R² выбирают из CF₃ и C₁-C₃алкила;

R³ выбирают из группы, включающей

(a) 3-бензизоксазолил,

(b) 3-бензизотиазолил,

(c) 3-бензпиразолил,

(d) арил,

(e) -C(=O)фенил,

(f) -C(=O)гетероарил,

(g) -Офенил,

(h) -Огетероарил,

(i) -S(O)_nфенил и

(j) -S(O)_nгетероарил,

где гетероарил выбирают из группы, включающей пиридил и хинолил,

n равно целому числу 0-2 и

R³ необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, -OC₁-C₃алкила и C_1-3алкила, где указанные -OC₁-C₃алкил и C_1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами.

Желаемая подгруппа соединений, описанных непосредственно выше, имеет следующие заместители:

X означает связь или CH₂;

Y означает -OCR⁷R⁸- или -CH₂CR⁵R⁶-;

Z означает -CO₂H;

A выбирают из CH₃, CF₃, -OCH₃, -OCF₃ и галогена;

R⁵ означает H;

R⁶ выбирают из группы, включающей H, C₁-C₃алкил и -OC₁-C₃алкил, где C₁-C₃алкил и -OC₁-C₃алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;

R⁷ выбирают из группы, включающей H и C₁-C₃алкил;

R⁸ означает C₁-C₃алкил;

R² означает CH₃;

R³ выбирают из группы, включающей

(a) 3-бензизоксазолил,

(b) арил,

(c) -C(=O)фенил,

(d) -C(=O)пиридил и

(e) -C(=O)хинолил,

где R³ необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, -OC₁-C₃алкила и C_1-3алкила, где указанные -OC₁-C₃алкил и C_1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами; и

q равно целому числу 0-3.

В предпочтительных группах вышеуказанных соединений, Y означает -OCR⁷R⁸-, R⁷ означает H и R⁸ означает C_1-3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.

В других предпочтительных группах вышеуказанных соединений, Y означает -CH₂CR⁵R⁶-, R⁵ означает H и R⁶ означает C_1-3алкил или -OC₁-C₃алкил, где C_1-3алкил и -OC₁-C₃алкил необязательно замещены 1-3 галогенами.

В предпочтительных соединениях заместители X и -YZ на вышеуказанных фенильных группах находятся относительно друг друга в мета- или параположениях, и в более предпочтительных соединениях X и -YZ находятся относительно друг друга в метаположении, как показано ниже в формуле IA.

Соединения формулы IA, представленной ниже, и их фармацевтически приемлемые соли обладают особенно полезными свойствами при лечении резистентности к инсулину, диабета типа 2 и дислипидемии, связанной с диабетом типа 2 и резистентностью к инсулину:

В соединениях формулы IA, X означает связь или CH₂;

Y означает -OC*R⁷R⁸- или -CH₂C*R⁵R⁶-;

Z означает -CO₂H;

A выбирают из CH₃, CF₃, -OCH₃, -OCF₃ и галогена;

q равно 0 или 1;

R⁴ означает C_1-3алкил, CF₃, -OCH₃ или -OCF₃;

p равно 0 или 1;

R⁵ выбирают из H и C₁-C₃алкила, где C₁-C₃алкил необязательно замещен 1-3 галогенами;

R⁶ означает C₁-C₃алкил или -OC₁-C₃алкил, где C₁-C₃алкил или -C₁-C₃алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;

R⁷ выбирают из группы, включающей H и C₁-C₃алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами;

R⁸ означает C₁-C₃алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами;

R² означает CH₃ и

R³ выбирают из группы, включающей

(a) 3-бензизоксазолил,

(b) -O-фенил и

(c) -C(=O)фенил,

где R³ необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, -OC₁-C₃алкила и C_1-3алкила, где указанные -OC₁-C₃алкил и C_1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами.

В подгруппе только что приведенных соединений, p равно 1.

Атом углерода, отмеченный в приведенных выше структурах звездочкой (C*), для случаев, когда Y означает -OC*H(R⁸)- или -CH₂C*H(R⁶)-, является асимметрическим атомом. Обычно активными являются как R, так и S стехиометрические конфигурации относительно углерода C*, хотя указанные конфигурации обладают различными активностями, отчасти, что касается количественной активности в отношении α-PPAR и γ-PPAR.

Предпочтительные группы соединений формулы IA, в которых X означает связь, имеют следующие заместители:

Y означает -OC*R⁷R⁸-;

R⁴ означает CH₃, CF₃, -OCH₃ или -OCF₃;

p равно 0 или 1;

R⁷ означает H и

R⁸ означает C₁-C₃алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.

Такие соединения имеют асимметрический центр на углероде группы Y. Соединения, имеющие R и S стехиометрическую конфигурацию при C*, являются активными агонистами PPAR, хотя такие соединения обладают несколько различными активностями в понятиях количественного соотношения активности в отношении α-PPAR и γ-PPAR.

В другой предпочтительной подгруппе соединений формулы IA X означает CH₂;

Y означает -OC*R⁷R⁸-;

R⁴ означает CH₃, CF₃, -OCH₃ или -OCF₃;

р равно 0 или l;

R⁷ означает H и

R⁸ означает C₁-C₃алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.

Такие соединения также имеют асимметрический центр на углероде группы Y. Соединения, имеющие R и S стехиометрическую конфигурацию при C*, являются активными агонистами PPAR, хотя такие соединения обладают несколько различными активностями в понятиях количественного соотношения активности в отношении α-PPAR и γ-PPAR.

В других предпочтительных подгруппах соединений формулы IA, где X означает либо CH₂, либо связь, R³ означает -C(=O)фенил, который необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбираемыми из группы, включающей Cl, CH₃, CF₃, -OCH₃ и -OCF₃.

В указанной выше подгруппе соединений p равно 1.

Структуры характерных соединений описаны в таблицах 1-4. Названия соединений приведены в отдельных таблицах 1A-4A. Каждое из соединений имеет один и тот же номер в обоих видах таблиц. Способы синтеза некоторых из указанных соединений также приведены в примерах.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях, содержащих соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по изобретению могут также быть использованы в фармацевтических композициях, в которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль является единственным активным ингредиентом.

Соединения по изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений могут быть использованы при изготовлении лекарственного средства для лечения сахарного диабета типа 2 у человека или другого млекопитающего.

Соединения находят особую применимость в способе лечения или ослабления гипергликемии у человека или другого млекопитающего, страдающего сахарным диабетом типа 2 и нуждающегося в таком лечении, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества данного соединения.

Конкретные варианты характерных соединений по настоящему изобретению представлены в примерах и приложенных таблицах.

Некоторые из соединений по настоящему изобретению описаны в предварительной заявке, поданной после дат подачи двух предварительных заявок США, на основании которых испрашивается приоритет по данной заявке, в целях иллюстрации применения таких соединений по изобретению, раскрытому в последней заявке. Семь соединений перечислены ниже с указанием того, где данные соединения описаны:

1. Таблицы 1 и 1A, соединение 1

2. Таблицы 1 и 1A, соединение 10

3. Таблицы 2 и 2A, соединение 8; а также пример 31

4. Таблицы 2 и 2A, соединение 25

5. Таблицы 3 и 3A, соединение 29

6. Таблицы 3 и 3A, соединение 60; а также пример 29

7. Таблицы 3 и 3A, соединение 78

Подразумевается, что настоящее изобретение включает общие пункты формулы изобретения в приведенной форме и, более того, включает каждый из общих пунктов формулы изобретения за исключением одного или более из семи перечисленных выше соединений. Такое исключение может быть произведено во время экспертизы. Указанные выше соединения также заявлены здесь.

Соединения, определенные в данном описании, могут быть использованы при лечении в случае следующих заболеваний, а также других, не перечисленных ниже заболеваний, путем введения в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в таком лечении пациенту:

(1) диабет типа 2 и, в частности, гипергликемия;

(2) метаболический синдром;

(3) ожирение и

гиперхолестеринемия;

Определения

"Ac" означает ацетил, который представляет собой CH₃C(O)-.

"Алкил" означает насыщенные углеводородные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными либо представлять собой комбинацию указанных цепей, если понятие углеродной цепи не оговорено особо. Другие группы, имеющие в своем названии приставку "алк", такие как алкокси и алканоил, также могут быть линейными или разветвленными либо представлять собой комбинацию указанных цепей, если понятие углеродной цепи не оговорено особо. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобное.

"Алкенил" означает углеродные цепи, содержащие, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, которые могут быть линейными или разветвленными либо представлять собой комбинацию указанных цепей. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и тому подобное.

"Алкинил" означает углеродные цепи, содержащие, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, которые могут быть линейными или разветвленными, либо представлять собой комбинацию указанных цепей. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и тому подобное.

"Циклоалкил" означает моно- или бициклические насыщенные карбоциклические кольца, каждое из которых имеет от 3 до 10 атомов углерода, если не оговорено особо. Термин также включает моноциклическое кольцо, конденсированное с арильной группой. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.

Циклоалкилиденовая группа означает двухвалентный циклоалкановый радикал, в котором обе валентности относятся к одному и тому же атому углерода. Например, циклопропильная группа 1,1-диметилциклопропана является циклопропилиденовой группой.

"Арил" (и "арилен"), когда используется для обозначения заместителя или группы в структуре, означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое соединение, в котором все кольца являются ароматическими и которое содержит только углеродные атомы в кольце. Термин "арил" может также означать арильную группу, которая конденсирована с циклоалкилом или гетероциклом. "Гетероциклил", "гетероцикл" и "гетероциклический" означает полностью или частично насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый из N, S и O, каждое из указанных колец содержит от 3 до 10 атомов. Примеры арильных заместителей включают фенил и нафтил. Арильные кольца, конденсированные с циклоалкилами, составляют основу инданила, инденила и тетрагидронафтила. Примеры арила, конденсированного с гетероциклическими группами, включают 2,3-дигидробензофуранил, бензопиранил, 1,4-бензодиоксанил и тому подобное. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран, пиперазин и морфолин. Предпочтительными арильными группами являются фенил или нафтил. Фенил, как правило, наиболее предпочтителен.

"Гетероарил" (и гетероарилен) означает моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом в кольце, выбираемый из N, O и S (включая SO и SO₂), где каждое кольцо содержит 5-6 атомов. Примеры гетероарила включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил (включая S-оксид и диоксид), фуро(2,3-b)пиридил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуран и тому подобное.

"Галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

"Me" означает метил.

Подразумевается, что термин "композиция" в понятии фармацевтическая композиция, охватывает продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, образующийся прямо или косвенно посредством комбинации, комплексообразования или агрегации двух или более ингредиентов, либо посредством диссоциации одного или более ингредиентов, либо посредством других типов взаимодействий или воздействий друг на друга одного или более ингредиентов. Следовательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную смешением соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Заместитель "тетразол" означает замещающую группу 2Н-тетразол-5-ил или соответствующий таутомер.

Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические изомеры - таутомеры

Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических центров и могут, таким образом, существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формулы I.

Некоторые из описываемых в данном описании соединений могут содержать олефиновые двойные связи, и подразумевается, что если не оговорено особо, включаются как E-, так и Z- геометрические изомеры.

Некоторые из описываемых в данном описании соединений, способные существовать с различными участками присоединения водорода, называются таутомерами. Примером служит кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси входят в число соединений формулы I.

Соединения формулы I, имеющие один или более асимметрических центров, могут быть разделены на диастереомеры, энантиомеры и тому подобное хорошо известными в данной области способами.

Альтернативно энантиомеры и другие соединения с хиральными центрами могут быть синтезированы стереоспецифическими синтезами с использованием оптически чистых исходных веществ и/или реагентов известной конфигурации.

Соли

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, полученные с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать более чем в одной кристаллической структуре и могут также быть в форме гидратов. Соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими нетоксичными основаниями, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионогенные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, включая органические и неорганические кислоты. К таким кислотам относятся уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное. Особенно предпочтительны лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.

Очевидно, что, как использовано здесь, ссылки на соединения формулы I подразумевают также включение фармацевтически приемлемых солей.

Метаболиты - пролекарства

Терапевтически активные метаболиты других соединений в случае, когда сами метаболиты входят в объем заявленного изобретения, также являются соединениями по настоящему изобретению. Пролекарства, являющиеся соединениями, превращающимися в заявленные соединения при введении пациенту или после введения пациенту, также являются соединениями по настоящему изобретению. Неограничивающим примером пролекарства карбоновых кислот по настоящему изобретению может служить сложный эфир, образованный группой карбоновой кислоты, например, C₁-C₆-сложный эфир, который может быть линейным или разветвленным и превращается в ходе метаболизма в карбоновую кислоту по настоящему изобретению. Сложный эфир, содержащий функциональную группу, облегчающую гидролиз указанного эфира после введения пациенту, также может являться пролекарством.

Полезность

Соединения по настоящему изобретению являются эффективными лигандами, обладающи