Кристаллическая форма соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата этой соли и способы ее получения

Кристаллическая форма соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата этой соли и способы ее получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к кристаллической форме соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата этой соли и способу ее получения.

Уровень техники

Известно, что 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид (дополнительное название: 4-[3-хлор-4-(N'-циклопропилуреидо)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид) является превосходным ингибитором ангиогенеза в виде продукта в свободной форме, как описано в примере 368 Патентного документа 1. Известно также, что 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид проявляет сильное ингибирующее действие в отношении с-Kit-киназы (Непатентный документ 1, Патентный документ 2).

Однако, давно существует потребность в обеспечении ингибитора с-Kit-киназы или ингибитора ангиогенеза, который нашел бы широкое применение в качестве лекарственного средства и имел бы превосходящие характеристики в отношении физических свойств и фармакокинетики в сравнении с продуктом свободной формы 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

[Патентный документ 1] WO 02/32872

[Патентный документ 1] WO 2004/080462

[Непатентный документ 1] 95^th Annual Meeting Proceedings, AACR (American Association for Cancer Research), Volume 45, Page 1070-1071, 2004

Раскрытие изобретения

Проблемы, которые должны быть решены изобретением

Целью данного изобретения является обеспечение кристаллической формы соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата этой соли, которая найдет широкое применение в качестве лекарственного средства, и способа ее получения.

Средства для решения этой проблемы

Для достижения вышеуказанной цели данное изобретение обеспечивает следующие объекты:

<1> Кристаллическая форма 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, где указанным кристаллическим соединением является гидрохлорид указанного соединения, гидробромид указанного соединения, п-толуолсульфонат указанного соединения, сульфат указанного соединения, метансульфонат указанного соединения или этансульфонат указанного соединения, или сольвата указанной соли.

<2> Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата указанной соли.

<3> Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата указанной соли.

<4> Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<5> Кристаллическая форма гидрата метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<6> Кристаллическая форма сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<7> Кристаллическая форма сольвата с укусусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<8> Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<9> Кристаллическая форма сольвата с диметилсульфоксидом этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<10> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2^о) 9,65^о и 18,37^о в порошковой рентгенограмме.

<11> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пики при химических сдвигах примерно 162,4 м.д., примерно 128,0 м.д., примерно 102,3 м.д. и примерно 9,9 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<11-1> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 162,4 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<11-2> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 128,0 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<11-3> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 102,3 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<11-4> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 9,9 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<12> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1161±1 см^-1 и 1044±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<12-1> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1161±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<12-2> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1044±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<13> Кристаллическая форма по <4> (форма В), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2^о) 5,72^о и 13,84^о в порошковой рентгенограмме.

<14> Кристаллическая форма по <4> (форма В), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1068±1 см^-1 и 918±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<14-1> Кристаллическая форма по <4> (форма В), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1068±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<14-2> Кристаллическая форма по <4> (форма В), имеющая полосу поглощения при волновом числе 918±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<15> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2^о) 14,20^о и 17,59^о в порошковой рентгенограмме.

<16> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пики при химических сдвигах примерно 160,2 м.д., примерно 126,6 м.д., примерно 105,6 м.д. и примерно 7,8 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<16-1> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 160,2 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<16-2> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 126,6 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<16-3> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 105,6 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<16-4> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 7,8 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<17> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1324±1 см^-1 и 579±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<17-1> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1324±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<17-2> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая полосу поглощения при волновом числе 579±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<18> Кристаллическая форма по <5> (форма F), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2^о) 8,02^о и 18,14^о в порошковой рентгенограмме.

<19> Кристаллическая форма по <7> (форма I), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2^о) 9,36^о и 12,36^о в порошковой рентгенограмме.

<20> Кристаллическая форма по <7> (форма I), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1750±1 см^-1 и 1224±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<20-1> Кристаллическая форма по <7> (форма I), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1750±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<20-2> Кристаллическая форма по <7> (форма I), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1224±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<21> Кристаллическая форма по <8> (форма α), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2^о) 15,70^о и 17,18^о в порошковой рентгенограмме.

<22> Кристаллическая форма по <8> (форма α), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1320±1 см^-1 и 997±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<22-1> Кристаллическая форма по <8> (форма α), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1320±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<22-2> Кристаллическая форма по <8> (форма α), имеющая полосу поглощения при волновом числе 997±1 см^-1 в спектре поглощения в инфракрасной области.

<23> Кристаллическая форма по <8> (форма β), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2^о) 6,48^о и 9,58^о в порошковой рентгенограмме.

<24> Кристаллическая форма по <8> (форма β), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1281±1 см^-1 и 985±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<24-1> Кристаллическая форма по <8> (форма β), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1281±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<24-2> Кристаллическая форма по <8> (форма β), имеющая полосу поглощения при волновом числе 985±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<25> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы А), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, растворителя и метансульфоновой кислоты для растворения.

<25-1> Способ по <25>, где этим растворителем является метанол, этанол или 2-пропанол.

<26> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы А), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

<26-1> Способ по <26>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<26-2> Способ по <26-1>, где слабым растворителем является метанол или этанол.

<27> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы В), включающий стадию сушки кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы I) для удаления уксусной кислоты.

<28> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию нагревания кристаллической формы сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<29> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию смешивания кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы I) и растворителя.

<29-1> Способ по <29>, где этим растворителем является метанол, этанол или 2-пропанол.

<30> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

<30-1> Способ по <30>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<30-2> Способ по <30-1>, где слабым растворителем является 2-пропанол.

<31> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию увлажнения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы В).

<32> Способ получения кристаллической формы гидрата метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы F), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

<32-1> Способ по <32>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<32-2> Способ по <32-1>, где слабым растворителем является этилацетат или изопропилацетат.

<33> Способ получения кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы I), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

<33-1> Способ по <33>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<33-2> Способ по <33-1>, где слабым растворителем является 1-пропанол, 1-бутанол или трет-бутанол.

<34> Способ получения кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы α), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, растворителя и этансульфоновой кислоты для растворения.

<34-1> Способ по <34>, где этим растворителем является диметилсульфоксид.

<35> Способ получения кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы β), включающий стадию смешивания кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы α) и растворителя.

<35-1> Способ по <35>, где этим растворителем является метанол, этанол или 2-пропанол.

<36> Способ получения кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы β), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и этансульфоновой кислоты.

<36-1> Способ по <36>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<36-2> Способ по <36-1>, где слабым растворителем является этанол или 2-пропанол.

<37> Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<38> Агент профилактики или лечения для заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<39> Ингибитор ангиогенеза, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<40> Противоопухолевый агент, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<41> Противоопухолевый агент по <40>, где этой опухолью является рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого, почечный рак, опухоль головного мозга, рак крови или рак яичника.

<42> Агент для лечения ангиомы, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<43> Ингибитор метастазирования рака, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<44> Агент для лечения неоваскуляризации сетчатки, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<45> Агент для лечения диабетической ретинопатии, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<46> Агент для лечения воспалительного заболевания, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<47> Агент для лечения воспалительного заболевания по <46>, где этим воспалительным заболеванием является деформирующий артрит, ревматоидный артрит, псориаз или аллергия замедленного типа.

<48> Агент для лечения атеросклероза, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<49> Способ предотвращения или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза, включающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы кристаллической формы по любому из <1>-<24-2>.

<50> Применение кристаллической формы по любому из <1>-<24-2> для приготовления агента для профилактики или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза.

<51> Ингибитор с-Kit-киназы, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<52> Противораковый агент для лечения рака, экспрессирующего избыточную с-Kit-киназу, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<53> Противораковый агент по <52>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мелкоклеточный рак легкого, GIST, тестикулярная опухоль, рак яичника, рак молочной железы, рак головного мозга, нейробластома или рак ободочной кишки.

<54> Противораковый агент по <52>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, мелкоклеточный рак легкого или GIST.

<55> Противораковый агент по любому из <52>-<54>, который применяют к пациенту, у которого идентифицирован рак, экспрессирующий избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу.

<56> Агент для лечения мастоцитоза, аллергии или астмы, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<57> Способ лечения рака, включающий введение пациенту, страдающему от рака, экспрессирующего избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, фармакологически эффективной дозы кристаллической формы по любому из <1>-<24-2>.

<58> Способ по <57>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мелкоклеточный рак легкого, GIST, тестикулярная опухоль, рак яичника, рак молочной железы, рак головного мозга, нейробластома или рак ободочной кишки.

<59> Способ по <57>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, мелкоклеточный рак легкого или GIST.

<60> Способ лечения рака, включающий стадии:

извлечения раковых клеток из пациента, страдающего от рака;

подтверждения, что эти раковые клетки экспрессируют избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу;

введения этому пациенту фармакологически эффективной дозы ингибитора с-Kit-киназы по <51>.

<61> Способ лечения мастоцитоза, аллергии или астмы, включающий введение пациенту, страдающему от этого заболевания, фармакологически эффективной дозы ингибитора с-Kit-киназы по <51>.

<62> Способ ингибирования с-Kit-киназной активности, включающий нанесение на клетку, экспрессирующую избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, фармакологически эффективной дозы ингибитора с-Kit-киназы по <51>.

<63> Применение ингибитора с-Kit-киназы по <51> для приготовления противоракового агента для лечения рака, экспрессирующего избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу.

<64> Применение по <63>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мелкоклеточный рак легкого, GIST, тестикулярная опухоль, рак яичника, рак молочной железы, рак головного мозга, нейробластома или рак ободочной кишки.

<65> Применение по <63>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, мелкоклеточный рак легкого или GIST.

<66> Применение ингибитора с-Kit-киназы по <51> для приготовления агента для лечения мастоцитоза, аллергии или астмы.

Технический результат изобретения

Кристаллическая форма соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (далее называемого «карбоксамидом») или сольвата этой соли в соответствии с данным изобретением имеет превосходные характеристики в отношении физических свойств (в частности, скорости растворения) и фармакокинетики (в частности, биодоступности (ВА)) и является чрезвычайно полезной в качестве ингибитора ангиогенеза или ингибитора с-Kit-киназы.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 является графиком, иллюстрирующим зависимость между временем и концентрацией исследуемого продукта в крови в фармакокинетическом исследовании, когда кристаллическую форму свободной формы карбоксамида, кристаллическую форму гидробромида карбоксамида и кристаллическую форму метансульфоната карбоксамида (Форму А) вводят коротконогим гончим собакам.

Фиг. 2 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы свободной формы карбоксамида, полученной в Примере получения 1.

Фиг. 3 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы гидрохлорида карбоксамида, полученной в Примере получения 1.

Фиг. 4 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы гидробромида карбоксамида, полученной в Примере получения 2.

Фиг. 5 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы п-толоулсульфоната карбоксамида, полученной в Примере получения 3.

Фиг. 6 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы сульфата карбоксамида, полученной в Примере получения 4.

Фиг. 7 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы А), полученной в Примере получения 5.

Фиг. 8 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы В), полученной в Примере получения 6.

Фиг. 9 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы С), полученной в Примере получения 7.

Фиг. 10 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы гидрата метансульфоната карбоксамида (Формы F), полученной в Примере получения 9.

Фиг. 11 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната карбоксамида (Формы I), полученной в Примере получения 10.

Фиг. 12 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы этансульфоната карбоксамида (Формы α), полученной в Примере получения 11.

Фиг. 13 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы этансульфоната карбоксамида (Формы β), полученной в Примере получения 12.

Фиг. 14 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы А), полученной в Примере получения 5.

Фиг. 15 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы С), полученной в Примере получения 7.

Фиг. 16 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы А), полученной в примере 5.

Фиг. 17 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы В), полученной в примере 6.

Фиг. 18 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы С), полученной в примере 7.

Фиг. 19 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната карбоксамида (Формы I), полученной в примере 10.

Фиг. 20 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы этансульфоната карбоксамида (Формы α), полученной в примере 11.

Фиг. 21 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы этансульфоната карбоксамида (Формы β), полученной в примере 12.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

Далее, данное изобретение описано подробно.

В виде примеров солей 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (далее называемого «карбоксамидом») по данному изобретению могут быть упомянуты метансульфонат, этансульфонат, п-толуолсульфонат, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, тартрат и фосфат.

Соль карбоксамида по данному изобретению может быть получена обычными способами (например, смешиванием карбоксамида и соответствующей кислоты в подходящем соотношении в присутствии или в отсутствие растворителя).

В этой связи, кроме способа, описанного в WO 02/32872, этот карбоксамид может быть также получен способом, описанным в Примерах получения 1-3 ниже.

В качестве примеров сольвата соли карбоксамида по данному изобретению могут быть упомянуты гидрат, сольват с диметилсульфоксидом, сольват с уксусной кислотой и сольват с N,N-диметилформамидом.

Обычно, поскольку для угла отклонения при дифракции (2θ) в порошковой рентгенограмме может встречаться ошибка в диапазоне ±0,2°, необходимо понимать, что вышеуказанные величины углов отклонения при дифракции включают также числовые величины в их диапазоне ±0,2°. Таким образом, данное изобретение включает кристаллы, для которых угол отклонения при дифракции соответствует диапазону ошибок ±0,2° в порошковой рентгенограмме, а также кристаллы, для которых угол отклонения при дифракции находится в полном соответствии с порошковой рентгеновской дифракцией.

В данном описании, фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2°) 9,65° и 18,37°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ) 9,45°-9,85° и 18,17°-18,57°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2^о) 5,72° и 13,84°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ) 5,52°-5,92° и 13,64°-14,04°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2°) 14,10° и 17,59°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ) 14,00°-14,40° и 17,39^о-17,79°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2°) 8,02° и 18,14°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ) 7,82°-8,22° и 17,94°-18,34°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2°) 9,36° и 12,40°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ) 9,16°-9,56° и 12,20°-12,60°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2°) 15,70° и 17,18°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ) 15,50°-15,90° и 16,98°-17,38°", и фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ±0,2°) 6,48° и 9,58°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2θ) 6,28^о-6,68° и 9,38°-9,78°".

В данном описании фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 162,4 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 162,4 м.д., при измерении спектра ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии (далее сокращаемого как '¹³С-ЯМР-спектр в твердом состоянии') в нормальных условиях", фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 128,0 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 128,0 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 102,3 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 102,3 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", и фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 9,9 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 9,9 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях".

В данном описании фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 160,2 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 160,2 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 126,6 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 126,6 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 105,6 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 105,6 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", и фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 7,8 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 7,8 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1161±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1160 см^-1-1162 см^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1044±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1043 см^-1-1045 см^-1".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1068±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1067 см^-1-1069 см^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 918±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 917 см^-1-919 см^-1".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1324±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1323 см^-1-1325 см^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 579±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 578 см^-1-580 см^-1".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1750±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1749 см^-1-1751 см^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1224±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1223 см^-1-1225 см^-1".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1320±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1319 см^-1-1321 см^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 997±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 996 см^-1-998 см^-1".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1281±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1280 см^-1-1282 см^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 985±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 984 см^-1-986 см^-1".

[Общий способ получения]

Способ получения кристаллической формы солей карбоксамида или сольвата солей в соответствии с данным изобретением подробно описан ниже.

1. Способ получения кристаллической формы гидрохлорида или гидробромида

Кристаллическая форма гидрохлорида или гидробромида может быть получена смешиванием карбоксамида и растворителя для растворения и затем добавлением к смеси хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты.

Более конкретно, например, после смешивания карбоксамида и растворителя и нагревания этой смеси для растворения карбоксамида, к ней добавляют хлористоводороднную кислоту или бромистоводородную кислоту и затем эту смесь медленно охлаждают до комнатной температуры с получением кристаллической формы этого гидрохлорида или гидробромида.

В качестве растворителя может быть использован спирт, такой как метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол, и предпочтительно используют этанол. При необходимости, спирт может быть использован после добавления воды.

Хотя количество растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным.

Используемое количество хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты может составлять 1,0-1,5 эквивалентов относительно количества субстрата, и предпочтительным является 1,1 эквивалента.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 60^оС и температурой кипения и более предпочтительно равна температуре кипения.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполняться в течение периода от 10 минут до 24 часов.

2. Способ получения кристаллической формы п-толуолсульфоната или сульфата

Кристаллическая форма сульфата или п-толуолсульфоната может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и серной кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, например, кристаллическая форма п-толуолсульфоната или сульфата может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и п-толуолсульфоновой кислоты или серной кислоты, нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида и затем медленным охлаждением этой смеси до комнатной температуры.

В качестве растворителя могут быть использованы, например, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, и диметилсульфоксид является предпочтительным.

Хотя количество растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным.

Используемое количество п-толуолсульфоновой кислоты или серной кислоты может быть равно 1,0-1,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и предпочтительным является 1,2 эквивалента.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 60^оС и температурой кипения, более предпочтительно между 70 и 100^оС и еще более предпочтительно равна 80^оС.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполняться в течение периода 10 минут-24 часа.

Способ получения кристаллической формы метансульфоната (Формы А)

(Способ получения 1)

Кристаллическая форма метансульфоната (Форма А) может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и метансульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, кристаллическая форма метансульфоната (Форма А) может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и метансульфоновой кислоты и нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида и затем медленным охлаждением этой смеси до комнатной температуры.

В качестве растворителя могут быть использованы, например, метанол, этанол, 2-пропанол, и метанол является предпочтительным.

Хотя количество растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным.

Используемое количество метансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-1,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и предпочтительным является 1,2 эквивалента.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 60^оС и температурой кипения, более предпочтительно между 70 и 80^оС.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполнят