Соединения с конденсированным 1,3-дигидроимидазольным циклом

Соединения с конденсированным 1,3-дигидроимидазольным циклом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новых соединений, обладающих DPPIV-ингибирующими активностями и, в частности, касается соединений с конденсированным 1,3-дигидроимидазольным циклом, полезных в качестве ингибиторов DPPIV.

Уровень техники

Дипептидилпептидаза-IV (DPPIV) является разновидностью серинпротеазы, которая специфически гидролизует дипептид-X-Pro (X может означать любую аминокислоту) не содержащих N концевых групп полипептидной цепи.

Зависимый от глюкозы инсулинотропный гормон (инкретин; GLP-1, глюкагоноподобный пептид-1; и GIP, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид), который секретируется после принятия пищи в кишечнике, быстро разлагается и инактивируется указанной DPPIV. Подавление такого разложения GLP-1 под действием DPPIV усиливает действие инкретина (GLP-1 и GIP) и способствует секреции инсулина панкреатическими β-клетками вследствие стимулирующего воздействия глюкозы. При проведении оральных тестов на толерантность к глюкозе установлено, что наблюдается снижение гипергликемии в результате антигенной стимуляции (см. непатентный документ 1). Кроме того, также установлено, что GLP-1 вовлечен в супрессивные влияния на аппетит и потребление пищи, а также в β-клеточную защиту, что основано на стимулирующем действии GLP-1 на дифференциацию и рост панкреатических β-клеток.

Таким образом, следует ожидать, что ингибиторы DPPIV могут оказаться полезными терапевтическими и профилактическими средствами против заболеваний, вовлекающих GLP-1 и GIP, таких как ожирение и диабет.

Как показано ниже, установлена взаимосвязь между различными болезнями, включающими диабет, и DPPIV. Таким образом, следует ожидать, что ингибиторы DPPIV окажутся терапевтическими средствами при таких болезнях.

(1) Профилактические и терапевтические средства против СПИДа (см. непатентный документ 2),

(2) профилактические и терапевтические средства против остеопороза (см. непатентный документ 3),

(3) профилактические и терапевтические средства против кишечных расстройств (см. непатентный документ 4),

(4) профилактические и терапевтические средства против гиперлипидемии, диабета и ожирения (см. непатентные документы 5 и 6),

(5) профилактические и терапевтические средства против ангиогенеза (см. непатентный документ 7),

(6) профилактические и терапевтические средства против бесплодия (см. патентный документ 1),

(7) профилактические и терапевтические средства против воспалительных заболеваний, аутоиммунных болезней и хронического ревматоидного артрита (см. непатентный документ 8) и

(8) профилактические и терапевтические средства против рака (см. непатентные документы 9 и 10),

(9) профилактические и терапевтические средства против рассеянного склероза (см. непатентный документ 11).

Хотя известен ряд ингибиторов DPPIV (см. патентные документы 2-11), ингибиторы DPPIV, содержащие конденсированный 1,3-дигидроимидазольный цикл, не известны.

[Непатентный документ 1]

Diabetologia 1999 Nov, 42(11): 1324-31

[Непатентный документ 2]

Science 1993, 262: 2045-2050

[Непатентный документ 3]

Clinical chemistry 1988, 34: 2499-2501

[Непатентный документ 4]

Endocrinology 2000, 141: 4013-4020

[Непатентный документ 5]

Diabetes 1998, 47: 1663-1670

[Непатентный документ 6]

Life Sci 2000, 66(2): 91-103

[Непатентный документ 7]

Agents and actions 1991, 32: 125-127

[Непатентный документ 8]

The Journal of Immunology 2001, 166: 2041-2048

[Непатентный документ 9]

Br J Cancer 1999 Mar, 79(7-8): 1042-8

[Непатентный документ 10]

J Androl 2000 Mar-Apr, 21(2): 220-6

[Непатентный документ 11]

The Journal of Immunology 2001, 166: 2041-48

[Патентный документ 1]

WO 00/56296

[Патентный документ 2]

Патентная заявка США № 2001020006

[Патентный документ 3]

Патентная заявка США № 6303661

[Патентный документ 4]

Патент США № 6011155

[Патентный документ 5]

Патент США № 5543396

[Патентный документ 6]

WO 02/02560

[Патентный документ 7]

WO 00/34241

[Патентный документ 8]

WO 99/61431

[Патентный документ 9]

WO 99/67279

[Патентный документ 10]

WO 97/40832

[Патентный документ 11]

WO 95/29691

[Патентный документ 12]

WO 02/068420

Как указано выше, предпринимались упорные попытки найти соединения, обладающие DPPIV-ингибирующей активностью, полезные в качестве фармацевтических средств. Однако, соединение с высокой DPPIV-ингибирующей активностью, которое было бы также весьма полезно в качестве клинически эффективного фармацевтического средства, до сих пор не обнаружено. Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в поиске и обнаружении соединений с DPPIV-ингибирующей активностью, которые могли бы быть полезны в качестве профилактических или терапевтических средств против вышеуказанных заболеваний (в особенности диабета и тому подобного).

Раскрытие изобретения

В результате упорных исследований, предпринятых для достижения вышеуказанной цели, настоящие заявители успешно синтезировали соединения с конденсированным 1,3-дигидроимидазольным циклом, показав, что такие соединения обладают превосходными DPPIV-ингибирующими активностями, и таким образом завершили настоящее изобретение.

Иначе говоря, настоящее изобретение включает:

(1) соединение, представленное общей формулой (I), либо соль или гидрат указанного соединения,

[где,

T¹ означает моноциклический или бициклический 4-12-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота в цикле, который может иметь заместители;

X³ означает атом кислорода, атом серы или группу формулы

X⁴ означает атом водорода, C_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместители, C_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместители, или C_6-10-арилC_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместители;

X¹ означает C_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместители, C_2-6-алкенильную группу, которая может иметь заместители, C_2-6-алкинильную группу, которая может иметь заместители, C_6-10-арильную группу, которая может иметь заместители, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может иметь заместители, C_6-10-арилC_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместители, или 5-10-членную гетероарилC_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместители;

Z¹ означает атом азота или группу формулы -CR³=;

каждый из Z² и Z³ независимо означает атом азота, группу формулы -CR¹=, карбонильную группу или группу формулы -NR²-;

в формуле (I) следующая формула

означает двойную связь или простую связь;

в формуле (I), когда следующая формула

означает двойную связь, каждый из Z² и Z³ независимо означает атом азота или группу формулы -CR¹=;

каждый из R¹, R², R³ и X² независимо означает атом водорода, 4-8-членную гетероциклическую группу, которая может иметь заместители, или группу, представленную формулой -A⁰-A¹-A²;

A⁰ означает простую связь или C_1-6-алкиленовую группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбираемых из следующей группы заместителей A;

A¹ означает простую связь, атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, группу формулы -O-CO, группу формулы -CO-O-, группу формулы -NR^A-, группу формулы -CO-NR^A-, группу формулы NR^A-CO-, группу формулы

-SO₂-NR^A- или группу формулы -NR^A-SO₂-;

каждый из A² и R^A независимо означает атом водорода, цианогруппу, C_1-6-алкильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу,

C_2-6-алкенильную группу, C_2-6-алкинильную группу, C_6-10-арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, 4-8-членную гетероциклическую группу или C_6-10-арилC_1-6-алкильную группу;

при этом каждый из A² и R^A независимо может иметь 1-3 заместителя, выбираемых из группы заместителей A, приведенной ниже:

<Группа заместителей A>

группа заместителей A представляет собой группу, включающую: гидроксильную группу, меркаптогруппу, цианогруппу, атом галогена, C_1-6-алкильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, C_2-6-алкенильную группу, C_2-6-алкинильную группу, C_6-10-арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, 4-8-членную гетероциклическую группу, C_1-6-алкоксигруппу, C_1-6-алкилтиогруппу, группу формулы -NR^B4-R^B5 (где R^B4 и R^B5 означают атомы водорода или C_1-6-алкильные группы), группу формулы -CO-R^B6 (где R^B6 означает 1-пиролидинильную группу, 1-морфолинильную группу, 1-пиперазинильную группу или 1-пиперидильную группу) и группу формулы -CO-R^B-R^B2 (где R^B означает простую связь, атом кислорода или группу, представленную формулой -NR^B3-; каждый из R^B2 и R^B3 независимо означает атом водорода, C_1-6-алкильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, C_2-6-алкенильную группу, C_2-6-алкинильную группу, C_6-10-арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, C_6-10-арилC_1-6-алкильную группу или 5-10-членную гетероарилC_1-6-алкильную группу)];

(2) соединение, представленное общей формулой (II), либо соль или гидрат указанного соединения,

[где,

Z^3a означает атом азота или группу формулы -CR^2a=;

X^3a означает атом кислорода или атом серы;

T^1a означает моноциклический 4-8-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота в цикле, который может иметь аминогруппу или C_1-6-алкиламиногруппу;

X^1a означает атом водорода, C_2-6-алкенильную группу, C_2-6-алкинильную группу или бензильную группу;

каждый из R^1a и R^2a независимо означает атом водорода, атом галогена, C_1-6-алкильную группу, цианогруппу или группу, представленную формулой -A^0a-A^1a;

A^0a означает атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NA^2a-;

A^1a означает атом водорода, C_1-6-алкильную группу, C_2-6-алкенильную группу, C_2-6-алкинильную группу, фенильную группу, цианофенильную группу, карбамоилфенильную группу, бензильную группу, пиридилметильную группу или пиридильную группу;

A^2a означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

X^2a означает атом водорода, C_2-6-алкенильную группу, C_2-6-алкинильную группу, циклогексенильную группу, 1H-пиридин-2-онильную группу, 1-метил-1H-пиридин-2-онильную группу, C_1-6-алкильную группу, которая может иметь группу, выбираемую из указанной ниже группы заместителей B, фенильную группу, которая может иметь группу, выбираемую из указанной ниже группы заместителей B, 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может иметь группу, выбираемую из указанной ниже группы заместителей B, фенилC_1-6-алкильную группу, которая может иметь группу, выбираемую из указанной ниже группы заместителей B, или пиридилC_1-6-алкильную группу, которая может иметь группу, выбираемую из указанной ниже группы заместителей B:

<Группа заместителей В>

группа заместителей В представляет собой группу, включающую атом хлора, атом брома, цианогруппу, C_1-6-алкильную группу, С_2-6-алкенильную группу, С_2-6-алкинильную группу, С_3-8-циклоалкильную группу, C_1-6-алкоксигруппу, карбамоильную группу, карбоксильную группу и C_1-6-алкоксикарбонильную группу];

(3) соединение, представленное общей формулой (III), либо соль или гидрат указанного соединения,

[где,

Т^1b означает пиперазин-1-ильную группу, 3-аминопиперидин-1-ильную группу или 3-метиламиноперидин-1-ильную группу;

Х^1b означает 2-пентинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, 2-бутенильную группу или бензильную группу и

R^1a и X^2a принимают те же значения, что и приведенные выше X^1a и X^2a по п.(2)];

(4) соединение по п.(2) или (3), либо соль или гидрат указанного соединения, где R^1a означает атом водорода, атом хлора, цианогруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, метилтиогруппу, аллилоксигруппу, 2-бутинилоксигруппу, фенилоксигруппу, цианофенилоксигруппу, карбамоилфенилоксигруппу, фенилметилоксигруппу, (фенилметил)аминогруппу, пиридилметилоксигруппу, пиридилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу;

(5) соединение по п.(2) или (3), либо соль или гидрат указанного соединения, где R^1a означает атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, 2-цианофенилоксигруппу или 2-карбамоилфенилоксигруппу;

(6) соединение по одному из п.п.(2)-(5), либо соль или гидрат указанного соединения, где X^2a означает атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, 2-метилпропильную группу, группу, представленную формулой -CH₂-R¹⁰ (где R¹⁰ означает карбамоильную группу, карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, цианогруппу, циклопропильную группу или метоксигруппу), 3-цианопропильную группу, аллильную группу, 2-пропионильную группу, 2-бутинильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 2-циклогексинильную группу, хлорпиридильную группу, метоксипиридильную группу, метоксипиримидильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пиридилметильную группу, 1H-пиридин-2-он-5-ильную группу, 1-метил-1H-пиридин-2-он-5-ильную группу, фенильную группу, которая может иметь группу, выбираемую из указанной ниже группы заместителей Y, бензильную группу, которая может иметь группу, выбираемую из указанной ниже группы заместителей Y, или фенетильную группу, которая может иметь группу, выбираемую из указанной ниже группы заместителей Y:

группа заместителей Y представляет собой группу, включающую: атом хлора, атом брома, метоксигруппу, цианогруппу, винильную группу и метильную группу;

(7) соединение по одному из п.п.(2)-(5), либо соль или гидрат указанного соединения, где X^2a означает метильную группу, н-пропильную группу, аллильную группу, 2-пропинильную группу, 2-бутинильную группу, циклопропилметильную группу, фенильную группу, 3-пиридильную группу, 3-фурильную группу, 3-тиенильную группу, 2-метокси-5-пиримидинильную группу, 2-метокси-5-пиридильную группу, 2-хлор-4-пиридильную группу или 1H-пиридин-2-он-5-ильную группу;

(8) фармацевтическое средство, содержащее соединение по п.(1), соль указанного соединения или гидрат указанного соединения;

(9) ингибитор дипептидилпептидазы IV, включающий соединение по п.(1), соль указанного соединения или гидрат указанного соединения;

(10) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по п.(1), соль указанного соединения или гидрат указанного соединения, и вспомогательное средство для формулирования;

(11) профилактическое или терапевтическое средство против диабета, ожирения, гиперлипидемии, СПИДа, остеопороза, желудочно-кишечного нарушения, ангиогенеза, бесплодия, воспалительного заболевания, рассеянного склероза, аллергического заболевания или рака, или иммунорегуляторное средство, гормонорегуляторное средство или противоревматическое средство, содержащее соединение по п.(1), соль указанного соединения или гидрат указанного соединения;

(12) профилактическое или терапевтическое средство против диабета, содержащее соединение по п.(1), соль указанного соединения или гидрат указанного соединения;

(13) способ лечения или профилактики заболевания, при котором эффективно ингибирование дипептидилпептидазы IV, где способ включает стадию введения пациенту фармацевтически эффективной дозы соединения по п.(1), соли указанного соединения или гидрата указанного соединения;

(14) способ лечения или профилактики по п.(13), где болезнью, против которой эффективно ингибирование дипептидилпептидазы IV, является диабет;

(15) применение соединения по п.(1), соли указанного соединения или гидрата указанного соединения для получения фармацевтического средства;

(16) применение по п.(15), где фармацевтическим средством является терапевтическое средство или профилактическое средство против заболевания, при котором эффективно ингибирование дипептидилпептидазы IV;

(17) применение по п.(15), где фармацевтическим средством является терапевтическое средство или профилактическое средство против диабета.

Далее, настоящее изобретение описывается более конкретно путем определения значений терминов, символов и тому подобного, используемых в данном описании.

В данном описании, структурная формула соединений, для удобства, представляет собой некоторый изомер, однако, настоящее изобретение включает все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры, основанные на асимметрическом углероде, стереоизомеры и таутомеры, которые являются структурными производными соединений, а также смеси изомеров и не ограничивается представленной для удобства формулой, и приведенная формула может означать любой изомер или смесь указанных изомеров. Таким образом, могут существовать оптически активные соединения и рацемические соединения с асимметричными атомами углерода в молекуле, но настоящее изобретение не имеет конкретных ограничений и включает любые указанные формы. Кроме того, возможно существование кристаллического полиморфизма, но подобным образом, особые ограничения отсутствуют, и кристаллическая форма может представлять собой одну из форм или смесь и может означать ангидрид или гидрат. Соединения по настоящему изобретению могут также являться сольватами, которые содержат абсорбированным некоторый иной растворитель.

Далее, соединения по настоящему изобретению включают соединения, обладающие требуемой активностью даже после превращения в процессе обмена веществ, например, после окисления, восстановления, гидролиза или конъюгации in vivo. Настоящее изобретение также включает соединения, которые образуют соединения по данному изобретению после превращения в процессе обмена веществ, например, после окисления, восстановления и гидролиза in vivo.

Фраза "C_1-6-алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, которая является одновалентной группой, образованной отщеплением одного или более атомов водорода от алифатического углеводорода, содержащего 1-6 углеродов, и конкретные примеры включают: метильную группу, этильную группу, 1-пропильную группу, 2-пропильную группу, 2-метил-1-пропильную группу, 2-метил-2-пропильную группу, 1-бутильную группу, 2-бутильную группу, 1-пентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, 2-метил-1-бутильную группу, 3-метил-1-бутильную группу, 2-метил-2-бутильную группу, 3-метил-2-бутильную группу, 2,2-диметил-1-пропильную группу, 1-гексильную группу, 2-гексильную группу, 3-гексильную группу, 2-метил-1-пентильную группу, 3-метил-1-пентильную группу, 4-метил-1-пентильную группу, 2-метил-2-пентильную группу, 3-метил-2-пентильную группу, 4-метил-2-пентильную группу, 2-метил-3-пентильную группу, 3-метил-3-пентильную группу, 2,3-диметил-1-бутильную группу, 3,3-диметил-1-бутильную группу, 2,2-диметил-1-бутильную группу, 2-этил-1-бутильную группу, 3,3-диметил-2-бутильную группу и 2,3-диметил-2-бутильную группу.

Фраза "C_2-6-алкенильная группа" означает линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую 2-6 углеродов, и конкретные примеры включают: винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 1-метилвинильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу.

Фраза "C_2-6-алкинильная группа" означает линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую 2-6 углеродов, и конкретные примеры включают: этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, бутинильную группу, пентинильную группу и гексинильную группу.

Фраза "C_3-8-циклоалкильная группа" означает циклическую алифатическую углеводородную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, и конкретные примеры включают: циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктинильную группу.

Фраза "C_1-6-алкиленовая группа" означает двухвалентную группу, образованную отщеплением еще одного произвольного атома водорода от вышеуказанной "C_1-6-алкильной группы", и конкретные примеры включают: метиленовую группу, 1,2-этиленовую группу, 1,1-этиленовую группу, 1,3-пропиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.

Фраза "C_1-6-алкоксигруппа" означает атом кислорода, с которым связана вышеуказанная "C_1-6-алкильная группа", и конкретные примеры включают: метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропилоксигруппу, 2-пропилоксигруппу, 2-метил-1-пропилоксигруппу, 2-метил-2-пропилоксигруппу, 1-бутилоксигруппу, 2-бутилоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, 2-пентилоксигруппу, 3-пентилоксигруппу, 2-метил-1-бутилоксигруппу, 3-метил-1-бутилоксигруппу, 2-метил-2-бутилоксигруппу, 3-метил-2-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-пропилоксигруппу, 1-гексилоксигруппу, 2-гексилоксигруппу, 3-гексилоксигруппу, 2-метил-1-пентилоксигруппу, 3-метил-1-пентилоксигруппу, 4-метил-1-пентилоксигруппу, 2-метил-2-пентилоксигруппу, 3-метил-2-пентилоксигруппу, 4-метил-2-пентилоксигруппу, 2-метил-3-пентилоксигруппу, 3-метил-3-пентилоксигруппу, 2,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-бутилоксигруппу, 2-этил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-2-бутилоксигруппу и 2,3-диметил-2-бутилоксигруппу.

Фраза "C_1-6-алкоксикарбонильная группа" означает карбонильную группу, с которой связана вышеуказанная "C_1-6-алкоксигруппа", и конкретные примеры включают: метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, 1-пропилоксикарбонильную группу, 2-пропилоксикарбонильную группу, 2-метил-1-пропилоксикарбонильную группу и 2-метил-2-пропилоксикарбонильную группу.

Фраза "C_1-6-алкилтиогруппа" означает атом серы, с которым связана вышеуказанная "C_1-6-алкильная группа", и конкретные примеры включают: метилтиогруппу, этилтиогруппу, 1-пропилтиогруппу, 2-пропилтиогруппу, 2-метил-1-пропилтиогруппу, 2-метил-2-пропилтиогруппу, 1-бутилтиогруппу, 2-бутилтиогруппу, 1-пентилтиогруппу, 2-пентилтиогруппу, 3-пентилтиогруппу, 2-метил-1-бутилтиогруппу, 3-метил-1-бутилтиогруппу, 2-метил-2-бутилтиогруппу, 3-метил-2-бутилтиогруппу, 2,2-диметил-1-пропилтиогруппу, 1-гексилтиогруппу, 2-гексилтиогруппу, 3-гексилтиогруппу, 2-метил-1-пентилтиогруппу, 3-метил-1-пентилтиогруппу, 4-метил-1-пентилтиогруппу, 2-метил-2-пентилтиогруппу, 3-метил-2-пентилтиогруппу, 4-метил-2-пентилтиогруппу, 2-метил-3-пентилтиогруппу, 3-метил-3-пентилтиогруппу, 2,3-диметил-1-бутилтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутилтиогруппу, 2,2-диметил-1-бутилтиогруппу, 2-этил-1-бутилтиогруппу, 3,3-диметил-2-бутилтиогруппу и 2,3-диметил-2-бутилтиогруппу.

Фраза "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Фраза "гетероатом" означает атом серы, атом кислорода или атом азота.

Фраза "4-8-членный гетероцикл" означает неароматический цикл, в котором

1) количество атомов, составляющих кольцо циклической группы, находится в пределах от 4 до 8;

2) 1 или 2 атома азота входят в число атомов, составляющих кольцо циклической группы;

3) число двойных связей в цикле находится в пределах от 0 до 2;

4) число карбонильных групп в цикле находится в пределах от 0 до 3 и

5) цикл является моноциклическим.

Конкретные примеры "4-8-членного гетероцикла" включают: пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл, азепановый цикл, тетрагидрофурановый цикл, тетрагидропирановый цикл, морфолиновый цикл, тиоморфолиновый цикл, пиперазиновый цикл, тиазолидиновый цикл, диоксановый цикл, имидазолиновый цикл, тиазолиновый цикл, азетидиновый цикл и цикл, представленный одной из формул:

(где s означает целое число от 1 до 3 и T⁴ означает метиленовую группу, атом кислорода или группу, представленную формулой -NT⁵- (где T⁵ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу)).

Фраза "4-8-членная гетероциклическая группа" означает одновалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода в произвольном положении от вышеуказанного "4-8-членного гетероцикла".

Фраза "C_6-10-арильная группа" означает ароматическую углеводородную циклическую группу, содержащую 6-10 атомов углерода, и конкретные примеры включают: фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу.

Фраза "5-10-членный гетероарильный цикл" означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 атомов, которые составляют кольцо циклической группы, в число которых включены гетероатомы, и конкретные примеры включают: пиридиновый цикл, тиофеновый цикл, фурановый цикл, пиррольный цикл, оксазольный цикл, изоксазольный цикл, тиазольный цикл, изотиазольный цикл, имидазольный цикл, триазольный цикл, пиразольный цикл, фуразановый цикл, тиадиазольный цикл, оксадиазольный цикл, пиридазиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразиновый цикл, индольный цикл, изоиндольный цикл, индазольный цикл, хроменовый цикл, хинолиновый цикл, изохинолиновый цикл, циннолиновый цикл, хиназолиновый цикл, хиноксалиновый цикл, нафтиридиновый цикл, фталазиновый цикл, пуриновый цикл, птеридиновый цикл, тиенофурановый цикл, имидазотиазоловый цикл, бензофурановый цикл, бензотиофеновый цикл, бензоксазольный цикл, бензотиазольный цикл, бензотиадиазольный цикл, бензимидазольный цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, пирролопиримидиновый цикл и пиридопиримидиновый цикл.

Фраза "5-10-членная гетероарильная группа" означает одновалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода в произвольном положении от вышеуказанного "5-10-членного гетероарильного цикла".

Фраза "C_6-10-арилC_1-6-алкильная группа" означает группу, в которой произвольный атом водорода в вышеуказанной "C_1-6-алкильной группе" замещен вышеуказанной "C_6-10-арильной группой", и конкретные примеры включают: бензильную группу, фенетильную группу и 3-фенил-1-пропильную группу.

Фраза "5-10-членная гетероарилC_1-6-алкильная группа" означает группу, в которой произвольный атом водорода в вышеуказанной "C_1-6-алкильной группе" замещен вышеуказанной "5-10-членной гетероарильной группой", и конкретные примеры включают: 2-пиридилметильную группу и 2-тиенилметильную группу.

Фраза "5 или 6-членный гетероарильный цикл" означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-6 атомов, которые составляют кольцо циклической группы, в число которых включены гетероатомы, и конкретные примеры включают: пиридиновый цикл, тиофеновый цикл, фурановый цикл, пиррольный цикл, оксазольный цикл, изоксазольный цикл, тиазольный цикл, изотиазольный цикл, имидазольный цикл, триазольный цикл, пиразольный цикл, тиадиазольный цикл, оксадиазольный цикл, пиридазиновый цикл, пиримидиновый цикл и пиразиновый цикл.

Фраза "5 или 6-членная гетероарильная группа" означает одновалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода в произвольном положении от вышеуказанного "5 или 6-членного гетероарильного цикла".

Фраза "пиридильная группа" означает 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 4-пиридильную группу.

Фраза "фурильная группа" означает 2-фурильную группу или 3-фурильную группу.

Фраза "тиенильная группа" означает 2-тиенильную группу или 3-тиенильную группу.

Фраза "циклогексенильная группа" означает 1-циклогексенильную группу, 2-циклогексенильную группу или 3-циклогексенильную группу.

Фраза "1H-пиридин-2-онильная группа" означает одновалентную группу, полученную отщеплением одного произвольного атома водорода от "1H-пиридин-2-она", и конкретные примеры включают группы, представленные формулами:

Фраза "1-метил-1H-пиридин-2-онильная группа" означает одновалентную группу, полученную отщеплением одного произвольного атома водорода от "1-метил-1H-пиридин-2-она", и конкретные примеры включают группы, представленные формулами:

Фраза "фенилC_1-6-алкильная группа" означает группу, где произвольный атом водорода вышеуказанной "C_1-6-алкильной группы" замещен на фенильную группу, и конкретные примеры включают: бензильную группу, фенетильную группу и 3-фенил-1-пропильную группу.

Фраза "пиридилC_1-6-алкильная группа" означает группу, где произвольный атом водорода вышеуказанной "C_1-6-алкильной группы" замещен на вышеуказанную "пиридильную группу", и конкретные примеры включают: 2-пиридилметильную группу, 3-пиридилметильную группу и 4-пиридилметильную группу.

Фраза "пиридилметильная группа" означает 2-пиридилметильную группу, 3-пиридилметильную группу или 4-пиридилметильную группу.

Фраза "пиридилоксигруппа" означает 2-пиридилоксигруппу, 3-пиридилоксигруппу или 4-пиридилоксигруппу.

Фраза "пиридилметилоксигруппа" означает 2-пиридилметилоксигруппу, 3-пиридилметилоксигруппу или 4-пиридилметилоксигруппу.

Фраза "цианофенильная группа" означает 2-цианофенильную группу, 3-цианофенильную группу или 4-цианофенильную группу.

Фраза "карбамоилфенильная группа" означает 2-карбамоилфенильную группу, 3-карбамоилфенильную группу или 4-карбамоилфенильную группу.

Фраза "цианофенилоксигруппа" означает 2-цианофенилоксигруппу, 3-цианофенилоксигруппу или 4-цианофенилоксигруппу.

Фраза "карбамоилфенилоксигруппа" означает 2-карбамоилфенилоксигруппу, 3-карбамоилфенилоксигруппу или 4-карбамоилфенилоксигруппу.

Фраза "хлорпиридильная группа" означает группу, где произвольный атом водорода вышеуказанной "пиридильной группы" замещен на атом хлора, и конкретные примеры включают: 2-хлорпиридин-3-ильную группу, 2-хлорпиридин-4-ильную группу и 6-хлорпиридин-3-ильную группу.

Фраза "метоксипиридильная группа" означает группу, где произвольный атом водорода вышеуказанной "пиридильной группы" замещен на метоксигруппу, и конкретные примеры включают: 2-метоксипиридин-3-ильную группу, 2-метоксипиридин-4-ильную группу и 6-метоксипиридин-3-ильную группу.

Фраза "метоксипиримидильная группа" означает группу, где произвольный атом водорода вышеуказанной "пиридильной группы" замещен на метоксигруппу, и конкретные примеры включают: 2-метоксипиримидин-5-ильную группу и 2-метоксипиримидин-4-ильную группу.

Фраза "моноциклический или бициклический 4-12-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота в цикле, который может иметь заместители" означает неароматический цикл, в котором

1) количество атомов, составляющих кольцо циклической группы, находится в пределах от 4 до 12;

2) 1 или 2 атома азота входят в число атомов, составляющих кольцо циклической группы;

3) цикл может иметь заместители и

4) цикл является моноциклическим или бициклическим.

Более конкретно, фраза означает группу, представленную одной из формул:

(где каждый из m и n независимо равен 0 или 1; любые два из R³¹-R⁴⁴ могут вместе образовывать C_1-6-алкиленовую группу.)

[Определение T^1a]

T^1a означает "моноциклическую 4-8-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома азота в цикле, который может иметь аминогруппу или C_1-6-алкиламиногруппу", где

1) количество атомов, составляющих кольцо циклической группы, находится в пределах от 4 до 8;

2) 1 или 2 атома азота входят в число атомов, составляющих кольцо циклической группы;

3) цикл может иметь в качестве заместителя аминогруппу или C_1-6-алкиламиногруппу и

4) цикл представляет собой моноциклическую неароматическую кольцевую группу.

Фраза "C1-6-алкиламиногруппа" означает атом азота, с которым связаны 1 или 2 вышеуказанных "C1-6-алкильных групп", и конкретные примеры включают: метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и дипропиламиногруппу.

T^1a означает

(1) предпочтительно, пиперазин-1-ильную группу, [1.4]диазепан-1-ильную группу, [1.5]диазокан-1-ильную группу, азетидин-1-ильную группу, которая может иметь аминогруппу или

C_1-6-алкиламиногруппу, пирролидин-1-ильную группу, которая может иметь аминогруппу или C_1-6-алкиламиногруппу, пиперидин-1-ильную группу, которая может иметь аминогруппу или C_1-6-алкиламиногруппу, азепанильную группу, которая может иметь аминогруппу или C_1-6-алкиламиногруппу, или азоканильную группу, которая может иметь аминогруппу или C_1-6-алкиламиногруппу;

(2) более предпочтительно, группу, представленную одной из формул:

(где R⁵⁰ означает аминогруппу или метиламиногруппу; одна из групп, или R⁵¹, или R⁵², означает либо аминогруппу, либо метиламиногруппу, а другая означает атом водорода; одна из групп, или R⁵³, или R⁵⁴, означает либо аминогруппу, либо метиламиногруппу, а другая означает атом водорода; одна любая из групп R⁵⁵-R⁵⁷ означает аминогруппу или метиламиногруппу, а две оставшиеся означают атомы водорода);

(3) еще более предпочтительно, пиперазин-1-ильную группу, 3-аминопиперидин-1-ильную группу или 3-метиламинопиперидин-1-ильную группу и

(4) наиболее предпочтительно, пиперазин-1-ильную группу.

[Определение T^1b]

T^1b означает пиперазин-1-ильную группу, 3-аминопиперидин-1-ильную группу или 3-метиламинопиперидин-1-ильную группу и, в особенности предпочтительно, пиперазин-1-ильную группу.

[Определение X^3a]

X^3a означает атом кислорода или атом серы и, в особенности предпочтительно, атом кислорода.

[Определение X^1a]

X^1a означает атом водорода, C_2-6-алкенильную группу, C_2-6-алкинильную группу или бензильную группу, в частности,

(1) предпочтительно, атом водорода, 2-пентинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, бензильную группу или 2-бутенильную группу;

(2) более предпочтительно, 2-бутинильную группу или 2-бутенильную группу и

(3) еще более предпочтительно, 2-бутинильную группу.

[Определение X^1b]

X^1b означает атом водорода, 2-пентинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, бензильную группу или 2-бутенильную группу, в частности,

(1) предпочтительно, 2-бутинильную группу или 2-бутенильную группу и

(2) более предпочтительно, 2-бутинильную группу.

[Определение R^1a]

R^1a означает "атом водорода, атом галогена, C_1-6-алкильную группу, цианогруппу или группу, представленную формулой A^0a-A^1a (где A^0a означает атом кислорода, атом серы, или группу, представленную формулой -NA^2a-; A^1a означает атом водорода, C_1-6-алкильную группу, C_2-6-алкенильную группу, C_2-6-алкинильную группу, фенильную группу, цианофенильную группу, карбамоилфенильную группу, бензильную группу, пиридилметильную группу или пиридильную группу, и A^2a означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу)", в частности,

(1) предпочтительно, атом водорода, атом хлора, цианогруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, метилтиогруппу, аллилоксигруппу, 2-бутинилоксигруппу, фенилоксигруппу, цианофенилоксигруппу, карбамоилфенилоксигруппу, фенилметилоксигруппу, (фенилметил)аминогруппу, пиридилметилоксигруппу, пиридилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу;

(2) более предпочтительно, атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, 2-цианофенилоксигруппу или 2-карбамоилфенилоксигруппу и,

(3) еще более предпочтительно, атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу или изопропилоксигруппу.

[Определение X^2a]

X^2a означает атом водорода, C_2-6-алкенильную группу, C_1-6-алкинильную группу, циклогексенильную группу, 1H-пиридин-2-онильную группу, 1-метил-1H-пиридин-2-онильную группу, C_1-6-алкильную группу, которая может иметь группы, выбираемые из указанной ниже группы заместителей B, фенильную группу, которая может иметь группы, выбираемые из указанной ниже группы заместителей B, 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может иметь группы, выбираемые из указанной ниже группы заместителей B, фенилC_1-6-алкильную группу, которая может иметь группы, выбираемые из указанной ниже группы заместителей B, или пиридилC_1-6-алкильную группу,