Производные пирролопиридазина, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения заболеваний, применение в качестве ингибитора фосфодиэстеразы iv, и/или продуцирования tnf

Производные пирролопиридазина, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения заболеваний, применение в качестве ингибитора фосфодиэстеразы iv, и/или продуцирования tnf

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролопиридазина и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют ферментную активность фосфодиэстеразы IV (PDE IV) и продуцирование фактора-α некроза опухоли (TNF-α).

Предпосылки создания изобретения

Циклический аденозинмонофосфат (аденозин 3',5'-циклический монофосфат, «цАМФ» (сАМР) или «циклический АМФ») известен как внутриклеточный вторичный мессенджер, опосредованный первичным мессенджером (гормон, нейротрансмиттер или физиологически активное вещество) и ответными реакциями клеток. Первичный мессенджер стимулирует фермент, ответственный за синтез цАМФ, и затем цАМФ вмешивается во многие функции, такие как метаболические, сократительные или секреторные функции. Воздействие цАМФ прекращается после разрушения его циклическими нуклеотид-фосфодиэстеразами, в частности, фосфодиэстеразой-4 (PDE4 или PDE-IV), специфичной к цАМФ. PDE-IV были идентифицированы во многих тканях, включая центральную нервную систему, сердце, гладкие мышцы кровеносных сосудов, гладкие мышцы дыхательных путей, миелоидные линии, лимфоидные ткани и тому подобное. Повышение уровня цАМФ путем использования ингибитора PDE-IV оказывает благоприятный эффект на неподходящую активацию гладкой мышцы дыхательных путей и самых разнообразных воспалительных клеток.

Главной заботой при применении ингибиторов PDE-IV является, как описано у C. Burnouf et al., (Ann. Rep. in Med. Chem., 33:91-109(1998)), наблюдаемый для некоторых предлагаемых соединений побочный эффект в виде рвоты. Burnouf описывает много разных тяжелых нежелательных побочных эффектов, проявляемых различными соединениями.

Известны некоторые конденсированные гетероциклические производные, обладающие ингибирующей активностью по отношению к PDE-IV, которые описаны, например, в WO 03/016279, WO 03/018579, WO 03/000679 и тому подобное. Однако все еще остается потребность в новых соединениях, ингибирующих PDE-IV с минимальными побочными эффектами. Известны некоторые производные пирролопиридазина, обладающие ингибирующей активностью по отношению к гидроксиметилглутарил (HMG)-CoA-редуктазе, например, описанные в WO 91/18903, но не известны производные пирролопиридазина, обладающие ингибирующей активностью по отношению к PDE-IV.

Раскрытие сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным пирролопиридазина.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют цАМФ-фосфодиэстеразные ферменты, в частности, фермент фосфодиэстеразу-4, а также ингибируют продуцирование фактора-α некроза опухоли (TNF-α), сывороточного гликопротеина.

Таким образом, одной целью настоящего изобретения является создание новых полезных производных пирролопиридазина и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают сильной ингибирующей активностью по отношению к фосфодиэстеразе-4 (PDE-IV) и сильной ингибирующей активностью по отношению к продуцированию фактора некроза опухоли (TNF).

Другой целью настоящего изобретения является создание способов получения производных пирролопиридазина и их солей.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей указанные производные пирролопиридазина или их фармацевтически приемлемые соли.

И еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения указанных производных пирролопиридазина или их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для профилактического и терапевтического лечения PDE-IV и TNF-опосредованных заболеваний, таких как хронические воспалительные заболевания, специфические аутоиммунные заболевания, вызванное сепсисом повреждение органа и тому подобное у людей и животных.

Предлагаемые производные пирролопиридазина по настоящему изобретению являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулы (I):

где

R¹ представляет собой:

(1) карбокси или защищенный карбокси,

(2) -CONR⁵R⁶,

(3) гидрокси или низший алкокси,

(4) амино, цикло(низший)алкиламино или моно- или ди(низший)алкиламино, необязательно замещенный низшим алкокси,

(5) тригалоген(низший)алкил,

(6) тригалоген(низший)алкилсульфонилокси или арилсульфониламино,

(7) замещенный или незамещенный низший алкил,

(8) замещенный или незамещенный арил или

(9) замещенную или незамещенную гетероциклическую группу,

R² представляет собой R⁷ или -(А¹)р-Х-А²-R⁷,

где

р равно целому числу 0 или 1;

А¹ представляет собой (С₁-С₂)алкилен или -СН=СН-;

А² представляет собой -(СН₂)n- или -(СН=СН)m- [где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 1 до 6, и m представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 1 до 3];

Х представляет собой одинарную связь, -О-, -NR⁸-, -С(=О)-, -С(=NR⁹)- или гидрокси(С₁-С₂)алкилен [где R⁸ представляет собой водород или низший алкил и R⁹ представляет собой замещенную или незамещенную N-содержащую гетероциклическую группу]; и

R⁷ представляет собой:

(1) водород,

(2) замещенный или незамещенный арил,

(3) замещенную или незамещенную гетероциклическую группу,

(4) карбокси, защищенный карбокси или CONR¹⁰R¹¹,

(5) ацил или галогенкарбонил,

(6) циано,

(7) амино, защищенный амино или моно- или ди(низший)алкиламино,

(8) гидрокси, арилокси, ацилокси или низший алкокси, необязательно замещенный гидрокси или ацилокси,

(9) низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонил или

(10) -О-R¹²,

или

R¹ и R² объединены друг с другом с образованием низшей алкиленовой или низшей алкениленовой группы, которая необязательно прервана амино или сульфонилом и необязательно конденсирована с бензольным кольцом, а также необязательно замещена группой, состоящей из низшего алкила, гидрокси, оксо и низшего алкокси,

R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу,

R⁴ представляет собой водород, галоген, циано, карбамоил, ацил, тиоцианат, низший алкилтио, низший алкенил, гидрокси(низший)алкил, тригалоген(низший)алкил или низший алкил,

R⁵, R⁶, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой водород, низший алкилсульфонил, гетероциклическую группу или низший алкил, необязательно замещенный гидрокси, алкокси, сульфо, карбокси, защищенным карбокси или -R¹⁷,

или, альтернативно, R⁵ и R⁶ или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой N-содержащую гетероциклическую группу, и

R¹² и R¹⁷ каждый независимо представляет собой группу, образованную из защищенного или незащищенного сахара удалением из него гидроксигруппы,

или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли предлагаемого соединения (I) представляют собой обычные нетоксические соли и могут включать соль с основанием или кислотно-аддитивную соль, такую как соль с неорганическим основанием, например, соль щелочного металла (например, натриевую соль, калиевую соль и т.д.), соль щелочноземельного металла (например, кальциевую соль, магниевую соль и т.д.), аммониевую соль; соль с органическим основанием, например, соль органического амина (например, триэтиламинную соль, пиридиновую соль, пиколиновую соль, этаноламинную соль, триэтаноламинную соль, дициклогексиламинную соль, N,N'-дибензилэтилендиаминную соль и т.д.); аддитивную соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.); аддитивную соль органической карбоновой или сульфоновой кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.); соль с оснувной или кислотной аминокислотой (например, аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.).

«Пролекарство» означает производные предлагаемого соединения (I), имеющие химически или метаболически расщепляемую группу, которая становится фармацевтически активной после хемо- или биотрансформации.

Предпочтительными вариантами предлагаемого соединения формулы (I) являются следующие соединения:

где

R¹ представляет собой:

(1) карбокси или этерифицированный карбокси (более предпочтительно этоксикарбонил),

(2) -CONR⁵R⁶ [где R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой низший алкил или, альтернативно, R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота] (более предпочтительно диметилкарбамоил или 1-пирролидинилкарбонил),

(3) гидрокси или низший алкокси,

(4) амино, цикло(низший)алкиламино или моно- или ди(низший)алкиламино, необязательно замещенный низшим алкокси,

(5) тригалоген(низший)алкил,

(6) тригалоген(низший)алкилсульфонилокси или арилсульфониламино,

(7) низший алкил, необязательно замещенный (i) галогеном; (ii) карбокси; (iii) защищенным карбокси; (iv) циано; (v) карбамоилом; (vi) -OCONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, арил или низший алкил, необязательно замещенный арилом, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота, а также необязательно содержащую атом кислорода] (более предпочтительно диметилкарбамоилокси, метилфенилкарбамоилокси, морфолинилкарбонилокси или пирролидинилкарбонилокси); (vii) низшим алкилтио; (viii) низшим алкилсульфонилом; (ix) низшим алкилсульфонилокси; (x) низшим алкилсульфониламино; (xi) моно- или ди(низшим)алкиламино, необязательно замещенным гидрокси, низшим алкокси, арилокси или замещенным или незамещенным арилом; (xii) амино; (xiii) ациламино (более предпочтительно низшим алканоиламино, таким как ацетиламино, ароиламино, таким как бензоиламино, или гетероциклическим карбониламино, таким как пиразинилкарбониламино); (xiv) защищенным амино, таким как фталимид, бензиламино или низший алкоксикарбониламино; (xv) гидрокси; (xvi) ацилокси (более предпочтительно низшим алканоилокси, таким как ацетилокси); (xvii) цикло(низшим)алкилокси; (xviii) арилокси; (xix) замещенным или незамещенным арилом (более предпочтительно фенилом); (xx) насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-3 атома азота, а также необязательно содержащей атом кислорода или атом серы (более предпочтительно пиперазинилом, морфолинилом, оксазолидинилом, тиоморфолинилом, пиперидинилом, пирролидинилом или триазолилом), необязательно замещенной низшим алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, арилом или оксо; или (xxi) низшим алкокси, необязательно замещенным карбокси, защищенным карбокси, гидрокси, защищенным гидрокси, низшим алкокси, цикло(низшим)алкилом, замещенным или незамещенным арилом (более предпочтительно фенилом, необязательно замещенным циано, карбокси, защищенным карбокси или карбамоилом), насыщенной или ненасыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-2 атома азота (более предпочтительно пиридинилом, пиразинилом или пиперазинилом), необязательно замещенной низшим алкилом или -CONR¹³R¹⁴ [где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород или низший алкил, необязательно замещенный арилом, или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота, а также необязательно содержащую атом кислорода] (более предпочтительно карбамоилом, метилкарбамоилом, бензилкарбамоилом или морфолинилкарбонилом),

(8) арил (более предпочтительно фенил), необязательно замещенный заместителем(ями), выбранным(и) из группы, состоящей из галогена, или

(9) насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу (более предпочтительно пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридинил), необязательно замещенную низшим алкилом или галогеном,

R² представляет собой R⁷ или -(А¹)р-Х-А²-R⁷,

где

р равно 0 или 1;

А¹ представляет собой (С₁-С₂)алкилен или -СН=СН-;

А² представляет собой -(СН₂)n- или -(СН=СН)m- [где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 1 до 6, и m представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 1 до 3];

Х представляет собой одинарную связь, -О-, -NR⁸-, -С(=О)-, -С(=NR⁹)- или гидрокси(С₁-С₂)алкилен [где R⁸ представляет собой водород или низший алкил и R⁹ представляет собой замещенный или незамещенный пирролил, такой как

2-этил-5-(4-фторбензоил)пирролил];

R⁷ представляет собой:

(1) водород,

(2) арил (более предпочтительно фенил), необязательно замещенный низшим алкокси,

(3) ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота (более предпочтительно пиридинил),

(4) карбокси, этерифицированный карбокси (более предпочтительно низший алкоксикарбонил) или -CONR¹⁰R¹¹ [где R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой водород, низший алкилсульфонил, ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота, такую как пиридинил, или низший алкил, необязательно замещенный гидрокси, алкокси, карбокси, защищенным карбокси, сульфо или -R¹⁷, или, альтернативно, R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота, а также необязательно содержащую атом кислорода, такую как морфолинил],

(5) ацил (например, низший алканоил, такой как формил или ацетил, и гетероциклический карбонил, такой как пиридинилкарбонил) или галогенкарбонил,

(6) циано,

(7) амино, защищенный амино, такой как низший алкоксикарбониламино, или моно- или ди(низший)алкиламино,

(8) гидрокси, арилокси, ацилокси или низший алкокси, необязательно замещенный гидрокси или ацилокси (например, низший алканоилокси),

(9) низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонил или

(10) -О-R¹²,

или

R¹ и R² объединены друг с другом с образованием низшей алкиленовой или низшей алкениленовой группы, которая необязательно прервана амино или сульфонилом, а также необязательно замещена группой, состоящей из низшего алкила, гидрокси, оксо и низшего алкокси, и которая представлена следующей формулой:

которая может включать следующие формулы:

R³ представляет собой:

(1) арил (более предпочтительно фенил или нафтил), необязательно замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) карбокси, (iii) защищенного карбокси, (iv) циано, (v) -CONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой], (vi) низшего алкила, (vii) цикло(низшего)алкила, (viii) гидрокси(низшего)алкила, (ix) низшего алкокси, (x) тригалоген(низшего)алкила, (xi) ненасыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группы, содержащей 1-2 атома кислорода и 1-2 атома азота, такой как оксазолил, (xii) низшего алкилсульфонила, (xiii) нитро, (xiv) сульфамоила и (xv) защищенного сульфамоила; или

(2) гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, оксазолила, изоксазолила, фуранила, тиенила, хинолила, бензофуранила и бензотиенила, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) низшего алкила, (ii) цикло(низшего)алкила, (iii) низшего алкокси, (iv) ацила, такого как низший алканоил, (v) амино, (vi) моно- или ди(низшего)алкиламино, (vii) защищенного амино, такого как низший алкоксикарбониламино, (viii) циано, (ix) карбокси, (x) защищенного карбокси, такого как этоксикарбонил или метоксикарбонил, (xi) -CONR¹⁵R¹⁶ [где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой], (xii) низшего алкенила, необязательно замещенного низшим алкокси, (xiii) галогена, (xiv) низшего алкилтио и (xv) гидрокси;

R⁴ представляет собой водород, галоген, циано, карбамоил, ацил, тиоцианат, низший алкилтио, низший алкенил, гидрокси(низший)алкил, тригалоген(низший)алкил или низший алкил, и

R¹² и R¹⁷ каждый независимо представляет собой группу, образованную из защищенного или незащищенного сахара, такого как галактоза, удалением из него гидроксигруппы,

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых:

R¹ представляет собой:

(1) моно- или ди(низший)алкиламино,

(2) арил, такой как фенил,

(3) насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из атома(ов) азота, кислорода или серы (более предпочтительно пирролидинил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил, пиридинил и т.д.), или

(4) низший алкил, необязательно замещенный низшим алкокси или насыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-2 атома азота, а также необязательно содержащей атом кислорода (более предпочтительно пиперазинилом или морфолинилом), где низший алкокси необязательно замещен цикло(низшим)алкилом или ненасыщенной 5-6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-2 атома азота (более предпочтительно пиридинилом),

R² представляет собой R⁷ или -А²-R⁷,

где

А² представляет собой -(СН₂)n- или -(СН=СН)m- [где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 2 до 6, и m равно целому числу 1 или 2], и

R⁷ представляет собой водород, низший алкилсульфонил, карбокси, защищенный карбокси или ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота (более предпочтительно пиридинил),

R³ представляет собой:

(1) арил, необязательно замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, галогеном, циано или карбамоилом; или

(2) ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота (более предпочтительно хинолинил), или ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую по крайней мере один атом азота (более предпочтительно 3-пиридинил и 4-пиридинил), замещенную низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом или галогеном, и

R⁴ представляет собой низший алкил.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых:

R¹ представляет собой фенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из атома(ов) азота, кислорода или серы (более предпочтительно пирролил, изооксазолил, фуранил, тиенил и т.д.), или низший алкил, необязательно замещенный низшим алкокси или насыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей 1-2 атома азота, а также необязательно содержащей атом кислорода (более предпочтительно пиперазинилом или морфолинилом), где низший алкокси необязательно замещен цикло(низшим)алкилом или ненасыщенной 5-6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота (более предпочтительно пиридинилом),

R² представляет собой -(СН₂)n-R⁷, где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 2 до 5, и R⁷ представляет собой карбокси или защищенный карбокси,

R³ представляет собой (1) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, галогеном, циано или карбамоилом; или (2) ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую по крайней мере один атом азота (более предпочтительно 3-пиридинил и 4-пиридинил), замещенную низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, карбамоилом или галогеном, и

R⁴ представляет собой низший алкил.

Предпочтительным конкретным соединением формулы (I) является:

(1) 3-[7-этил-2-метил-3-(4-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил,

(2) 3-[7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил,

(3) 4-[7-этил-2-метил-3-(метилсульфонил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензонитрил,

(4) 3-[7-этил-2-(2-фурил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-ил]бензамид,

(5) этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат,

(6) 2-{[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]метил}-1,3-пропандиол,

(7) 3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(8) 5-[7-этил-2-метил-4-(6-хинолинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(9) 5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(10) 5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(11) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(12) 3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(13) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(14) этил-(2E)-3-[7-хлор-4-(4-фторфенил)-2-изопропилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пропеноат,

(15) 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота,

(16) 3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(17) 4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(18) 5-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(19) 5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота,

(20) 4-{4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}бутановая кислота,

(21) 4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(22) 4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(23) 5-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота или

(24) 5-{4-(3-цианофенил)-7-этил-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительным конкретным соединением формулы (I) является:

(1) этил-5-[4-(3-цианофенил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентаноат,

(2) 3-[4-(3-хлорфенил)-7-этил-2-фенилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(3) 5-[4-(2-хлор-4-пиридинил)-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(4) 5-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(5) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(6) 3-[7-этил-2-(метоксиметил)-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(7) 5-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(4-морфолинилметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(8) 6-{4-[4-(аминокарбонил)фенил]-7-этил-2-метилпирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}гексановая кислота,

(9) 3-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пропановая кислота,

(10) 4-[4-(5-бром-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота,

(11) 5-[2-[(циклогексилметокси)метил]-7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

(12) 5-{7-этил-4-(5-метил-3-пиридинил)-2-[(4-пиридинилметокси)метил]пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил}пентановая кислота,

(13) 4-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]бутановая кислота или

(14) 5-[4-(5-хлор-3-пиридинил)-7-этил-2-(метоксиметил)пирроло[1,2-b]пиридазин-3-ил]пентановая кислота,

или их фармацевтически приемлемая соль.

Предлагаемое соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено следующими способами.

Способ 1

или его соль
(II) или его соль		(I) или его соль

Способ 2

	Гидролиз
(I-a) или его соль		(I-b) или его соль

Способ 3

	Удаление карбоксизащитной группы в R1 a
(I-c) или его соль		(I-d) или его соль

Способ 4

	Амидирование
(I-d) или его сольили реакционноспособное производное по карбоксигруппе		(I-e) или его соль

Способ 5

	Циклизация
(I-e) или его соль		(I-g) или его соль

Способ 6

	Гидролиз
(I-b) или его соль		(I-h) или его соль

Способ 7

	Удаление карбоксизащитной группы в R2 b
(I-i) или его соль		(I-j) или его соль

Способ 8

	Амидирование
(I-j) или его соль, или реакционноспособное производное по карбоксигруппе		(I-k) или его соль

Способ 9

	Удаление гидроксизащитной группы в R2 e
(I-l) или его соль		(I-v) или его соль

Способ 10

	Восстановление
(I-i) или его соль		(I-n) или его соль

Способ 11

	X-R12(IV)
(I-n) или его соль		(I-o) или его соль

Способ 12

(VI) или его соль
(V) или его соль		(I) или его соль

Способ 13

	Галогенирование
(I-p) или его соль		(I-g) или его соль

Способ 14

	Удаление аминозащитнойгруппы в R3 d
(I-r) или его соль		(I-s) или его соль

Способ 15

	Циклизация
(VI)		(I-t) или его соль

Способ 16

	Взаимодействие с аминами
(I-u) или его соль, или реакционноспособное производное по гидроксигруппе		(I-v) или его соль

Способ 17

	Взаимодействие с соединениями, содержащими активированный метиленовый фрагмент
(I-w) или его соль		(I-x) или его соль

Способ 18

	Амидирование
(I-h) или его соль		(I-y) или его соль

Способ 19

	Спирт или тиоспирт, или его соль
(I-z) или его соль		(I-aa) или его соль

Способ 20

	Сольволиз
(I-ab) или его соль		(I-ac) или его соль

Способ 21

	Окисление
(I-ad) или его соль		(I-ae) или его соль

Способ 22

	Окисление
(I-af) или его соль		(I-ag) или его соль

Способ 23

	Восстановление
(I-a) или его соль		(I-ah) или его соль

Способ 24

	Удаление аминозащитной группы
(I-ai) или его соль		(I-aj) или его соль

Способ 25

	Амины
(I-z) или его соль		(I-ak) или его соль

Способ 26

	Циклизация
(I-al) или его соль		(I-am) или его соль

Способ 27

	Восстановление
(I-am) или его соль		(I-an) или его соль

Способ 28

	Низший алкилгалогенид
(I-an) или его соль		(I-ao) или его соль

Способ 29

	Низший алкилгалогенид
(I-an) или его соль		(I-ap) или его соль

Способ 30

	Оксалилхлорид
(I-aq) или его соль		(I-ar) или его соль

Способ 31

	Трифторметансульфоновый ангидрид
(I-u) или его соль		(I-as) или его соль

Способ 32

	Алкилирование
(I-as) или его соль		(I-at) или его соль

Способ 33

	Низший алкилтрифенил-фосфонийгалогенид
(I-au) или его соль		(I-av) или его соль

Способ 34

	Восстановление
(I-av) или его соль		(I-aw) или его соль

Способ 35

	Введение гидроксизащитной группы
(I-af) или его соль		(I-ax) или его соль

Способ 36

	Взаимодействие с аминами
(I-ag) или его соль		(I-ay) или его соль

Способ 37

	(I) или его соль

Способ 38

	(I-az) или его соль