Новые замещенные сульфаматные противосудорожные производные

Новые замещенные сульфаматные противосудорожные производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым противосудорожным производным общей формулы (I):

где заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Х принимают определенные в описании значения, и фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные. Соединения формулы (I) полезны при лечении эпилепсии.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (XX):

где заместители Х, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ принимают определенные в описании значения.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, полученным в соответствии с любым из способов, описанных в данной заявке.

Уровень техники

Эпилепсия характеризует состояние, при котором у больного появляются повторяющиеся время от времени припадки вследствие хронического процесса, лежащего в основе припадков. Эпилепсией называют клиническое явление, а не единственную нозологическую форму, так как существует много форм и причин эпилепсии. При определении эпилепсии, как двух или более не спровоцированных припадков, степень распространения эпилепсии оценивается приблизительно от 0,3 до 0,5% в различных популяциях по всему миру, с преобладанием оценки распространения эпилепсии от 5 до 10 человек на 1000.

Существенная стадия в оценке и лечении больного с эпилептическими припадками состоит в определении типа произошедшего припадка. Основная характеристика, по которой отличают различные категории припадков, состоит в определении, является ли интенсивность припадка частичной (синоним - фокальной) или генерализованной.

Частичные припадки представляют собой припадки, при которых интенсивность припадка ограничена дискретными областями коры головного мозга. Если сознание полностью сохраняется во время припадка, клинические проявления считаются относительно простыми, и припадок определяют как простой частичный припадок. Если сознание ослаблено, припадок называют комплексно-частичным припадком. Важную дополнительную подгруппу составляют припадки, которые начинаются как частичные припадки, а затем распространяются диффузно по всей коре головного мозга, что известно как частичные припадки с вторичной генерализацией.

Генерализованные припадки вовлекают диффузные области головного мозга одновременно двухсторонне симметричным образом. Эпилептические или небольшие эпилептические припадки отличаются внезапной, краткой потерей сознания без потери постурального контроля. Атипичные эпилептические припадки обычно включают большую продолжительность потери сознания, менее резкие развитие и прекращение и более очевидные моторные симптомы, которые могут включать фокальные или латерализационные симптомы. Генерализованные тониклонические или большие эпилептические припадки, основной тип генерализованных припадков, отличаются резким развитием без предупреждающих признаков. Начальной фазой припадка обычно является тоническое сокращение мышц, ослабленное дыхание, значительное усиление симпатического тонуса, приводящее к повышенному сердцебиению, кровяному давлению и размеру зрачков. Через 10-20 с тоническая фаза припадка обычно развивается в клоническую фазу, вызванную наложением периодов мышечного расслабления на тоническое сокращение мышц. Периоды расслабления прогрессивно увеличиваются до окончания иктальной фазы, которая обычно длится не более чем 1 мин. Послеприпадочная фаза отличается толерантностью, вялостью мышц и повышенным слюноотделением, что может вызвать жесткое дыхание и частичное нарушение дыхания. Атонические припадки отличаются внезапной потерей постурального мышечного тонуса, которая длится 1-2 с. Сознание кратковременно нарушается, но обычно отсутствует послеприпадочная спутанность в сознании. Миоклонические припадки отличаются внезапным и коротким мышечным сокращением, которое может вовлекать одну часть тела или все тело (www/harrisonsonline.com, March 29, 2001).

В патенте США №4513006 описан класс новых противоэпилептических соединений. Одно из этих соединений - сульфамат 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы, известное как топирамат (topiramate), как показано в клинических испытаниях эпилепсии человека, должен быть эффективным в качестве вспомогательной терапии или монотерапии при лечении простого и комплексного частичного эпилептического припадка и вторично генерализованного припадка (T. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G. Pledger, R.M. Karim, et al., Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim and G. Pledger, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995)).

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где Х выбран из СН₂ или О;

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксикарбонилалкил, -(С_2-8алкил)-О-С(О)-(алкил)-, -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -Si(R¹⁰)(O_0-1R¹¹)₂, -SO₂R¹² и SEM;

где алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, арил, арилоксигруппу, аралкил, аралкилоксигруппу, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксикарбонилалкил, -(С_2-8алкил)-О-С(О)-(алкил), -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷)₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1R¹¹)₂, -SO₂R¹², -P(=O)(R¹³)₂ и SEM;

где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹² независимо выбран из амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппы, алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группы, отдельно или как часть R¹² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, трифторметила, трифторметоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино, алкилкарбониламино-, арилкарбониламино-, аралкилкарбониламиногруппы, арила, гетероарила, бензолсульфонила или феноксигруппы; где феноксигруппа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, алкила, алкокси- или нитрогруппы;

где каждый из заместителей R¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбокси-, оксогруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, цианогруппы, -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппы; где арильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, циано-, -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппы; где -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппа связана с атомом азота или атомом углерода арила, гетероарила или гетероциклоалкила; и где не более чем одна -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппа связана с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом;

или заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют -N=C(R¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, циклоалкила, алкила, диалкиламиногруппы, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы; при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

где R²⁰ представляет низший алкил;

каждый из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы

где заместители R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

при условии, что когда заместитель R¹ представляет алкил, R² не является алкилом;

также при условии, что когда заместитель R¹ представляет атом водорода, R² имеет значение, отличное от алкила, метилкарбонила, фенила, бензила или карбоксиалкила;

также при условии, что заместители R¹ и R², когда они взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, не являются имидазолилом;

также при условии, что когда Х представляет О, заместители R² и R³, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы:

заместители R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы:

где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ в каждом случае представляет метил, и R¹ представляет атом водорода, то R² не является изопропилсульфонилом, 4-(N-бензил)пиперидинилом или 4-пиридилом;

или к их фармацевтически приемлемой соли.

Примером изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая любое соединение, описанное в данном изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель.

Примером изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем смешивания любых соединений, описанных в данном изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя.

Примером настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений, описанных в данном изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя.

Иллюстрацией изобретения является способ лечения эпилепсии, включающий введение больному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в данном изобретении.

Иллюстрацией изобретения также является применение соединений, описанных в данном описании, при получении лекарственного средства для лечения эпилепсии у больного, нуждающегося в нем.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (XX):

где Х выбран из СН₂ или О;

каждый из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы

где заместители R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

или его фармацевтически приемлемой соли;

включающему взаимодействие соединения формулы (Ij)

где Х выбран из СН₂ или О;

R^1a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -Si(R¹⁰)(O_0-1R¹¹)₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R^2a выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный этил, алкенил (где двойная связь алкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), циклоалкенил (где двойная связь циклоалкенильной группы непосредственно присоединена к атому азота или на один атом углерода удалена от атома азота), бензилоксигруппу, гетероарил-С₁алкил, гетероциклоалкил-С₁алкил, алкоксикарбонил-С₂алкил, -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷)₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1R¹¹)₂, -Р(=О)(R¹³)₂ и SEM;

где заместители этильной группы представляют один или несколько заместителей, независимо выбранных из атома галогена, карбоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где алкильная, бензильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1a и R^2a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы:

где n принимает целые значения от 1 до 3; и где каждый из заместителей R¹⁵ независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, арил, аралкил, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- и цианогруппу;

или две группы R¹⁵, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R^1а и R^2а, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют -N=C(R¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, диалкиламиногруппы, алкила, циклоалкила, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

или две группы R¹⁴, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильную группу формулы:

где R²⁰ представляет низший алкил;

каждый из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила и, когда Х представляет СН₂, заместители R⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы:

где заместители R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

или его фармацевтически приемлемой соли;

в условиях снятия защитной группы с получением соответствующего соединения формулы (XX).

Настоящее изобретение также относится к продукту, полученному в соответствии с любым из описанных способов.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Х имеют определенные выше значения, которое полезно при лечении эпилепсии.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение представляет соединение формулы (I):

где Х выбран из СН₂ или О;

R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксикарбонилалкил, -(С_2-8алкил)-О-С(О)-(алкил), -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -Si(R¹⁰)(O_0-1R¹¹)₂, -SO₂R¹² и SEM;

где алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, арил, арилоксигруппу, аралкил, аралкилоксигруппу, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксикарбонилалкил, -(С_2-8алкил)-О-С(О)-(алкил), -С(О)-R⁹, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -С(О)О-Si(R¹⁷)₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1R¹¹)₂, -SO₂R¹², -P(=O)(R¹³)₂ и SEM;

где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, отдельно или как часть R² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R⁹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R⁹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁰ независимо выбран из атома водорода, алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁰ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹¹ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹¹ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹² независимо выбран из алкила, арила, аралкила или гетероарила; где алкильная, арильная или гетероарильная группа, отдельно или как часть R¹² замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, трифторметила, трифторметоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, нитро-, алкилкарбониламино-, арилкарбониламино-, аралкилкарбониламиногруппы, арила, бензолсульфонила или феноксигруппы; где феноксигруппа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, алкила, алкокси- или нитрогруппы;

где каждый из заместителей R¹³ независимо выбран из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, аралкила или аралкилоксигруппы; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹³ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

где каждый из заместителей R¹⁷ независимо выбран из алкила, арила или аралкила; где алкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁷ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы;

или заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу; где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбокси-, оксогруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, цианогруппы, -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппы; где арильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидрокси-, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро-, циано-, -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппы; где -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)диалкиламиногруппа связана с атомом азота или атомом углерода арила, гетероарила или гетероциклоалкила; и где не более чем одна -С(=NH)амино-, -С(=NH)алкиламино- или -С(=NH)-диалкиламиногруппа связана с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом;

или заместители R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют -N=C(R¹⁴)₂;

где каждый из заместителей R¹⁴ независимо выбран из атома водорода, алкила, циклоалкила, арила или аралкила; где алкильная, циклоалкильная или арильная группа, отдельно или как часть R¹⁴ замещающей группы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы; при условии, что, по меньшей мере, один из заместителей R¹⁴ выбран из группы, включающей атом водорода и алкил;

каждый из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из атома водорода или низшего алкила, и, когда Х представляет СН₂, заместители R⁵ и R⁶ могут представлять группы алкена, соединенные вместе с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, заместители R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять метилендиоксигруппу формулы:

где заместители R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низший алкил, или представляют алкил и соединены с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

при условии, что когда заместитель R¹ представляет алкил, R² не является алкилом;

также при условии, что когда заместитель R¹ представляет атом водорода, R² имеет значение, отличное от алкила, метилкарбонила, фенила, бензила или карбоксиалкила;

также при условии, что, заместители R¹ и R², когда они взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, не являются имидазолилом;

также при условии, что когда Х представляет О, заместители R² и R³, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы:

заместители R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу формулы:

где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ в каждом случае представляет метил, и R¹ представляет атом водорода, то R² не является изопропилсульфонилом, 4-(N-бензил)пиперидинилом или 4-пиридилом;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном из вариантов изобретения Х представляет О.

В другом варианте настоящего изобретения заместители R³ и R⁴ и R⁵ и R⁶ вместе образуют метилендиоксигруппы формулы:

где заместители R⁷ и R⁸ в каждом случае оба представляют атом водорода или оба представляют низший алкил. Предпочтительно оба заместителя R⁷ и R⁸ представляют атом водорода или метил.

В одном из вариантов настоящее изобретение представляет соединение формулы (I), где Х представляет О, заместители R³ и R⁴ и R⁵ и R⁶ вместе образуют метилендиоксигруппы формулы

где каждый из заместителей R⁷ и R⁸ в каждом случае представляет низший алкил, предпочтительно метил.

В другом варианте настоящее изобретение представляет соединение формулы (It):

где заместители R¹ и R² имеют определенные выше значения.

В одном из вариантов настоящего изобретения заместитель R¹ выбран из группы, включающей атом водорода, низший алкил и аралкил, предпочтительно заместитель R¹ представляет метил или бензил. В другом варианте настоящего изобретения заместитель R¹ представляет атом водорода или низший алкил, предпочтительно R¹ представляет атом водорода, метил или этил. В еще одном варианте настоящего изобретения R¹ представляет атом водорода.

В одном из вариантов настоящего изобретения заместитель R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, бензгидрил, алкоксигруппу, алкенил, арил, аралкил, аралкилоксигруппу, алкоксикарбонилалкил, -С(О)-R⁹, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, -С(О)-(алкил)-О-(алкил), азотсодержащий гетероарил, азотсодержащий гетероциклоалкил, -SO₂R¹², -C(О)О-Si(R¹⁷)₃, -Si(R¹⁰)(O_0-1R¹¹)₂, -P(=O)(R¹³)₂ и SEM;

где алкил, аралкил, азотсодержащий гетероарил или азотсодержащий гетероциклоалкил, отдельно или как часть замещающей группы, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, алкила, алкоксигруппы, арила, аралкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, нитро- или цианогруппы.

В другом варианте настоящего изобретения заместитель R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, галогенированный алкил, бензгидрил, алкоксигруппу, алкенил, аралкил (где аралкил необязательно замещен заместителем, выбранным из алкоксигруппы), аралкилоксигруппу, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, алкилкарбонил (где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из карбоксигруппы или алкоксикарбонила), арилкарбонил (где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила или карбоксигруппы), аралкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкоксиалкилкарбонил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, азотсодержащий гетероарил (предпочтительно азотсодержащий гетероарил, отличный от 4-пиридила), азотсодержащий гетероциклоалкил, аминосульфонил (где аминогруппа необязательно замещена одним или двумя низшими алкилами), алкилсульфонил (где алкильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена), арилсульфонил (где арильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, трифторметила, трифторметоксигруппы, атома галогена, алкоксигруппы, алкилкарбониламино-, ацетамидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или 2-хлор-4-нитрофеноксигруппы), аралкилсульфонил, бифенилсульфонил, гетероарилсульфонил (где гетероарил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, алкила, гетероарила или бензолсульфонила), бензгидрил, -Si(арил)₃, -С(О)О-Si(арил)₃, -Р(=О)(арил)₂, -Р(=О)(алкокси)₂ и SEM.

В другом варианте настоящего изобретения заместитель R² выбран из группы, включающей гидроксигруппу, галогенированный алкил, бензгидрил, алкоксигруппу, алкенил, алкоксизамещенный аралкил, аралкилоксигруппу, алкоксикарбонилалкил, замещенный алкилкарбонил (где алкильная часть алкилкарбонила замещена заместителями, выбранными из карбоксигруппы или алкоксикарбонила), арилкарбонил (где арильная часть необязательно замещена заместителем, выбранным из алкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила или карбоксигруппы), аралкилоксикарбонил, алкоксиалкилкарбонил, аралкилоксикарбонил, алкоксиалкилкарбонил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, азотсодержащий гетероарил (предпочтительно азотсодержащий гетероарил, отличный от 4-пиридила), азотсодержащий гетероциклоалкил, аминосульфонил (где аминогруппа необязательно замещена одним или двумя низшими алкилами), алкилсульфонил (где алкильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из атома галогена), арилсульфонил (где арильная группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, трифторметила, трифторметоксигруппы, атома галогена, алкоксигруппы, метилкарбониламино-, ацетамидо-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или 2-хлор-4-н