Трициклические антагонисты тромбинового рецептора

Трициклические антагонисты тромбинового рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к замещенным трициклическим антагонистам тромбинового рецептора, фармацевтическим композициям, содержащим эти антагонисты, и их применению в лечении заболеваний, связанных с тромбозом, атеросклерозом, рестенозом, гипертензией, стенокардией, аритмией, сердечной недостаточностью, церебральной ишемией, инсультом, воспалительными заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями и раком. Изобретения также относится к комбинации новых соединений по изобретению и других сердечно-сосудистых агентов.

Известно, что тромбин обладает различньми активностями в разных типах клеток, а тромбиновые рецепторы присутствуют в таких типах клеток, как тромбоциты, клетки гладкой мускулатуры сосудов, эндотелиальные клетки и фибробласты человека. Таким образом, возможно, что антагонисты тромбинового рецептора, также известные как антагонисты рецептора, активируемого протеазой (PAR), могут быть применимы при лечении тромбических, воспалительных, атеросклеротических и фибропролиферативных заболеваний, а также других заболеваний, в которых тромбин и его рецептор играют патологическую роль.

Пептиды антагонистов тромбинового рецептора были идентифицированы в исследованиях зависимости активности от структуры, включающих замены аминокислот в тромбиновых рецепторах. В работе Bernatowicz et al., J. Med. Chem., vol.39, pp.4879-4887 (1996), описаны тетра- и пентапептиды, являющиеся мощными антагонистами тромбинового рецептора, например, N-транс-циннамоил-п-фторPhe-п-гуанидиноPhe-Leu-Arg-NH₂ и N-транс-циннамоил-п-фторPhe-п-гуанидиноPhe-Leu-Arg-Arg-NH₂. Пептидные антагонисты тромбинового рецептора также описаны в WO 94/03479, опубликованной 17 февраля 1994.

Замещенные трициклические антагонисты тромбинового рецептора описаны в патентах США 6063847, US 6326380 и патентных заявках США 09/880222 (WO 01/96330) и 10/271715.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к антагонистам тромбинового рецептора, описываемым Формулой I

или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам,

где

одинарная пунктирная линия означает необязательную простую связь;

означает необязательную двойную связь;

n означает 0-2;

Q означает

R¹ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, дифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, трифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, гидрокси-(алкил с 1-6 атомами углерода)- и амино(алкил с 1-6 атомами углерода)-;

R² независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, дифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, трифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, гидрокси-(алкил с 1-6 атомами углерода)- и амино(алкил с 1-6 атомами углерода)-;

R³ представляет собой Н, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, -SOR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁸R¹⁹, -(алкил с 1-6 атомами углерода)-C(O)NR¹⁸R¹⁹, алкил с 1-6 атомами углерода, галоген, фтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, дифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, трифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, (циклоалкил с 3-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, алкенил с 2-6 атомами углерода, арил(алкил с 1-6 атомами углерода)-, арил(алкенил с 2-6 атомами углерода)-, гетероарил(алкил с 1-6 атомами углерода)-, гетероарил(алкенил с 2-6 атомами углерода)-, гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода)-, -NR²²R²³, NR²²R²³-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, арил, тио(алкил с 1-6 атомами углерода)-, (алкил с 1-6 атомами углерода)-тио(алкил с 1-6 атомами углерода)-, (алкокси с 1-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), NR¹⁸R¹⁹-С(O)-(алкил с 1-6 атомами углерода)- или (циклоалкил с 3-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-;

Het означает моно- или бициклическую гетероарильную группу из 5-10 атомов, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из следующих: N, О и S, причем кольцевой атом азота может образовывать N-оксид или четвертичную группу с алкильной группой из 1-4 атомов углерода, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода, и группа Het имеет заместитель W;

W представляет собой от 1 до 4 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, дифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, трифтор(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидрокси-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, ди-гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода)-, NR²⁵R²⁶(алкил с 1-6 атомами углерода)-, тио(алкил с 1-6 атомами углерода)-, -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, галоген, -NR⁴R⁵, -C(O)OR¹⁷, -C(O)R¹⁶, (алкил с 1-6 атомами углерода)тио-, R²¹-арил, R²¹-арил(алкил с 1-6 атомами углерода)-, арил, в котором прилегающие атомы углерода образуют кольцо, включающее метилендиоксигруппу, и R²¹-гетероарил;

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил и циклоалкил с 3-6 атомами углерода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют собой -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- или -(CH₂)₂NR⁷-(CH₂)₂- и образуют кольцо с атомом азота, к которому они присоединены;

R⁶ представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода или фенил;

R⁷ представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -C(O)-R¹⁶, -C(O)OR¹⁷ или -SO₂R¹⁷;

R⁸, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей R¹ и -OR¹, при условии, что если присутствует необязательная двойная связь, R¹⁰ отсутствует;

R⁹ представляет собой Н, ОН или алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода;

В представляет собой -(СН₂)_n3-, цис или транс -(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5 или -(СН₂)_n4С≡С(СН₂)_n5, где n₃ означает 0-5, n4 и n5 независимо означают 0-2, а R¹² и R^12a независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода и галоген;

Х представляет собой -О- или -NR⁶, если пунктирная линия означает простую связь, или Х представляет собой -ОН или -NHR²⁰, если связь отсутствует;

Y представляет собой =O, =S, (Н, Н), (Н, ОН) или (Н, (алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода)), если пунктирная линия означает простую связь, или, при отсутствии связи, Y представляет собой =O, (Н, Н), (Н, ОН), (Н, SH) или (Н, (алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода));

каждый R¹³ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, -(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)R^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵, -(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶, -(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵ и -(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹, где n6 означает 0-4, галоалкил и галоген;

каждый R¹⁴ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, R²⁷-арил(алкил с 1-6 атомами углерода), гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)R^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵, -(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶, -(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵, и -(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹, где n6 означает 0-4, галоген и галоалкил, или

R¹³ и R¹⁴ вместе образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо из 3-6 атомов,

где, по крайней мере, один из R¹³ и R¹⁴ выбирают из группы, включающей -(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)R^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵, -(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶, -(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵, и -(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹, где n₆ означает 0-4;

R¹⁵ отсутствует, если пунктирная линия означает простую связь, и представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -NR¹⁸R¹⁹ или -OR¹⁷, если связь отсутствует;

R¹⁶ независимо выбирают из группы, включающей алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил;

R^16b представляет собой Н, алкоксигруппу, алкил с 1-6 атомами углерода, (алкокси с 1-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, R²²-О-С(O)-(алкил с 1-6 атомами углерода)-, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, R²¹-арил, R²¹-арил(алкил с 1-6 атомами углерода), галоалкил, алкенил, галозамещенный алкенил, алкинил, галозамещенный алкинил, R²¹-гетероарил, R²¹-(алкал с 1-6 атомами углерода)гетероарил, R²¹-(алкил с 1-6 атомами углерода)гетероциклоалкил, R²¹R²⁹N-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸R²⁹N-(СО)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸R²⁹N-(СО)О-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸O(СО)N(R²⁹)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸S(O)₂N(R²⁹)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸R²⁹N-(СО)-N(R²⁹)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸R²⁹N-S(O)₂N(R²⁹)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸-(CO)N(R²⁹)-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸R²⁹N-S(O)₂-(алкил с 1-6 атомами углерода), HOS(O)₂-(алкил с 1-6 атомами углерода), (ОН)₂Р(O)₂-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸-S-(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁸-S(O)₂-(алкил с 1-6 атомами углерода) или гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода);

R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил и бензил;

R²⁰ представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил, -С(O)R⁶ или-SO₂R⁶;

R²¹ представляет собой от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей H, -CN, -CF₃, -OCF₃, галоген, -NO₂, алкил с 1-6 атомами углерода, -ОН, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, алкиламиногруппу с 1-6 атомами углерода, ди(алкил с 1-6 атомами углерода)аминогруппу, NR²⁵R²⁶(алкил с 1-6 атомами углерода)-, гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода)-, -C(O)OR¹⁷, -COR¹⁷, -NHCOR¹⁶, -NHSO₂R¹⁶, -NHSO₂СН₂CF₃, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶, -S(O)R¹³, -S(O)₂R¹³ и -SR¹³;

R²² представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода;

R²³ представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -C(O)R²⁴, -SO₂R²⁴, -CONHR²⁴ или -SO₂NHR²⁴;

R²⁴ представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода) или NR²⁵R²⁶-(алкил с 1-6 атомами углерода)-;

R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил с 1-6 атомами углерода;

R²⁷ представляет собой 1, 2 или 3 заместителя, выбираемых из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, галоген и -ОН, и

R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, R²⁷-арил(алкил с 1-6 атомами углерода), гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси(алкил с 1-6 атомами углерода), (алкокси с 1-6 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), гетероциклил, гетероциклилалкил и галоалкил, или

R²⁸ и R²⁹ вместе образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо из 3-6 атомов.

Соединения-антагонисты тромбинового рецептора по настоящему изобретению могут обладать активностью против тромобоза, агрегации тромбоцитов, атеросклероза, рестеноза и/или коагуляции. К заболеваниям, связанным с тромбозом, которые можно лечить при помощи соединений настоящего изобретения, относятся тромбоз, атеросклероз, рестеноз, гипертензия, стенокардия, аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гломерулонефрит, тромбический или тромбомболический инсульт, заболевания периферических сосудов, другие сердечно-сосудистые заболевания, церебральная ишемия, воспалительные заболевания и рак, а также другие заболевания, в которых тромбин и его рецептор играют патологическую роль.

Определенные варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к способу применения, по крайней мере, одного соединения Формулы I в комбинации с одним или более дополнительными сердечно-сосудистыми агентами для лечения тромбоза, агрегации тромбоцитов, коагуляции, рака, воспалительных или респираторных заболеваний, включающему введение комбинации, по крайней мере, одного соединения Формулы I и, по крайней мере, одного дополнительного сердечно-сосудистого агента млекопитающему, нуждающемуся в лечении. В частности, настоящее изобретение относится к способу применения указанной комбинации в лечении тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбического инсульта, тромбоэмболического инсульта, заболеваний периферических сосудов, церебральной ишемии, рака, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета, остеопороза, почечной ишемии, мозгового инсульта, нефрита, воспалительных заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта, обратимого обструктивного заболевания дыхательных путей, хронической астмы или бронхита. Предполагается, что комбинация согласно настоящему изобретению может быть применима при лечении более, чем одного из приведенных заболеваний.

Некоторые способы осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество комбинации, по крайней мере, одного соединения формулы I и, по крайней мере, одного дополнительного сердечно-сосудистого агента в фармацевтически приемлемом носителе.

Некоторые способы осуществления настоящего изобретения относятся к применению антагонистов тромбинового рецептора, описанных в любом из патентов США 6063847, 6326380 и патентных заявок США 09/880222 и 10/271715, включенных в настоящую заявку посредством ссылки, в комбинации с одним или более дополнительными сердечно-сосудистыми агентами при лечении тромбоза, агрегации тромбоцитов, коагуляции, рака, воспалительных или респираторных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к способу применения указанной комбинации при лечении тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбического инсульта, тромбоэмболического инсульта, заболеваний периферических сосудов, церебральной ишемии, рака, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета, остеопороза, почечной ишемии, мозгового инсульта, нефрита, воспалительных заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта, обратимого обструктивного заболевания дыхательных путей, хронической астмы или бронхита.

Далее предполагается, что комбинация согласно изобретению может быть представлена в виде набора, включающего в одной упаковке, по меньшей мере, одно соединение формулы I в фармацевтической композиции и, по меньшей мере, одну отдельную фармацевтическую композицию, содержащую сердечно-сосудистый агент.

Подробное описание

Для соединений Формулы I предпочтительными являются следующие значения переменных.

Переменная n преимущественно означает 0-2, более предпочтительно 0. Необязательная двойная связь предпочтительно отсутствует (т.е. связь является простой).

Q предпочтительно представляет собой

причем предпочтительным является шестичленное кольцо Q. R¹³ предпочтительно представляет собой Н или -СН₃. R¹⁴ предпочтительно представляет собой Н или -СН₃. В случае пятичленного кольца Q предпочтительно, чтобы не более двух заместителей R¹³ и R¹⁴ были отличны от водорода. В случае шестичленного кольца Q предпочтительно, чтобы не более четырех заместителей R¹³ и R¹⁴ были отличны от водорода, более предпочтительно, чтобы не более двух заместителей R¹³ и R¹⁴ были отличны от водорода.

Наиболее предпочтительно кольца Q представляют собой

,

предпочтительно изображаемые как

соответственно.

В предпочтительных вышеуказанных кольцах Q R предпочтительно представляет собой -(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)R^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵, -(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶ или -(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵, где n₆ означает 0-2, a R^16b, R¹⁶ и R⁴ представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода и R⁵ представляет собой Н. Более предпочтительными являются соединения Формулы I, в которых R представляет собой -NHC(O)OR^16b, -NHC(O)R^16b, -NHC(O)NR⁴R⁵, -NHSO₂R¹⁶ или -NHSO₂NR⁴R⁵, где R^16b, R¹⁶ и R⁴ представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода и R⁵ представляет собой Н. Еще более предпочтительными являются соединения Формулы I, в которых R представляет собой -NHC(O)OR^16b, -NHC(O)R^16b или -NHC(O)NR⁴R⁵, где R^16b и R⁴ представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода и R⁵ представляет собой Н.

R¹ и R² предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей Н и алкил с 1-6 атомами углерода, более предпочтительно R¹ представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода и R² представляет собой Н, наиболее предпочтительны соединения, в которых R¹ представляет собой -СН₃ и R² представляет собой Н.

R³ предпочтительно представляет собой Н, -ОН, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, галоген, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, -C(O)OR¹⁷ или -NR²²R²³, более предпочтительно R³ представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода.

Het предпочтительно означает пиридил, связанный с В через кольцевой атом углерода, и предпочтительно имеет 1 или 2 заместителя, выбираемых из W, более предпочтительно 1 заместитель. W предпочтительно представляет собой R²¹-арил или R²¹-гетероарил. Арил предпочтительно представляет собой фенил. Гетероарил предпочтительно представляет собой пиридил. R²¹ предпочтительно представляет собой Н, галоген или -CN или -CF₃, особенно F, -CN или -CF₃.

Каждый из R⁸, R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода, более предпочтительно - Н или -СН₃, наиболее предпочтительными являются соединения Формулы I, в которых каждый из R⁸, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой Н.

R⁹ предпочтительно представляет собой Н, ОН или алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, более предпочтительно Н.

В предпочтительно представляет собой цис- или транс- -(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5-, где n₄, n₅, R¹² и R^12a соответствуют вышеприведенным определениям, более предпочтительно каждый из R¹² и R^12a представляет собой Н, а каждый из n₄ и n₅ - ноль.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых В представляет собой транс-алкенил, особенно -СН=СН-.

К одной из предпочтительных групп соединений относятся те, в которых присутствует необязательная простая связь, Х представляет собой -O-, Y-, =O, a R¹⁵ отсутствует. К другой группе предпочтительных соединений относятся те, в которых необязательная простая связь отсутствует, Х представляет собой -ОН, Y-(Н, ОН), а R¹⁵ представляет собой Н. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых присутствует необязательная простая связь, Х представляет собой -O-, Y представляет собой =O, а R¹⁵ отсутствует.

Особенно предпочтительными являются соединения Формулы I, в которых R представляет собой -НС(O)OR^16b, где R^16b представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода. Предпочтительно R^16b представляет собой метил или этил. Также предпочтительными являются соединения, в которых группа R присоединена к кольцу Q в положении С-7, как показано ниже в Формуле IA.

Предпочтительным осуществлением настоящего изобретения является соединение Формулы IA

где R¹, R², R³, R⁸, R¹⁰, R¹¹, В и Het соответствуют приведенным выше предпочтительным определениям. По крайней мере, один из кольцевых атомов углерода 5-8 предпочтительно замещен -(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b, -(CH₂)_n6NHCOR^16b, -(CH₂)_n6NHCONR⁴R⁵, -(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶ или -(CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵, где n₆ означает 0-2, а R^16b, R¹⁶ и R⁴ представляют собой алкил с 1-6 атомами углерода и R⁵ представляет собой Н.

Более предпочтительным осуществлением настоящего изобретения является соединение Формулы IB

где Het представляет собой пиридил, замещенный R²¹-арильной группой, предпочтительно R²¹-фенильной группой, где R²¹ предпочтительно представляет собой F или -CF₃.

Особенно предпочтительньми являются соединения Формул IA или IB, в которых, по крайней мере, один из кольцевых атомов углерода 5-8 замещен на -NHC(O)OR^16b, где R^16b представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, предпочтительно R^16b представляет собой метил или этил.

Выше и далее по настоящему описанию следующие термины, если не указано иначе, имеют следующие значения.

Под термином "субъект" понимают как млекопитающих, так и не млекопитающих животных.

Под термином "млекопитающее" понимают человека и других млекопитающих животных.

Термин "необязательно замещенный" означает возможное замещение указанными группами, радикалами или фрагментами. Следует отметить, что предполагается, что любой атом со свободными валентностями в тексте, схемах, примерах и таблицах настоящего документа имеет атом(ы) водорода для заполнения валентностей.

Следующие определения применимы в независимости от того, используется ли термин сам по себе или в комбинации с другими терминами, если не указано иначе. Так, определение алкила применимо как к термину "алкил", так и к фрагменту "алкил" в терминах "гидроксиалкил", "галоалкил", "алкокси" и т.п.

В настоящем документе термин "алкил" означает алифатичесую углеводородную группу, разветвленную или неразветвленную, содержащую от 1 до приблизительно 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Термин "разветвленная" означает, что одна или более низших алкильных групп типа метила, этила или пропила присоединены к линейной алкильной цепи. Алкил может иметь один или более заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей гало, арил, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, алкилтио, амино, -NH(алкил), -NH(циклоалкил), -N(алкил)₂ (эти алкилы могут быть одинаковыми или различными), карбокси и -С(O)O-алкил. К примерам подходящих алкильных групп относятся, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, н-пентил, гептил, нонил, децил, фторметил, трифторметил и циклопропилметил.

Термин "алкенил" означает алифатическую углеводородную группу (неразветвленную или разветвленную улеродную цепь), которая содержит одну или более двойных связей в цепи и может быть конъюгированной или неконъюгированной. Подходящие алкенильные группы могут содержать от 2 до приблизительно 15 атомов углерода в цепи, предпочтительно от 2 до приблизительно 12 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 2 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Алкенильная группа может иметь один или более заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей гало, алкил, арил, циклоалкил, циано и алкокси. К примерам подходящих алкенильных групп относятся, без ограничения, этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбутенил и н-пентенил.

Если алкильная или алкенильная цепь соединена с двумя другими фрагментами и, таким образом, является бивалентной, то применяются термины алкилен и алкенилен соответственно.

Термин "алкокси" означает группу алкил-O-, в которой алкильная группа соответствует вышеприведенному определению. Применимые адкоксигруппы содержат от 1 до около 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода. К примерам подходящих алкоксигрупп относятся, без ограничения, метокси-, этокси- и изопропоксигруппы. Алкильная часть алкоксигруппы соединена с соседним фрагментом через эфирный атом кислорода.

Термин "алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит, по крайней мере, одну тройную связь углерод-углерод и может быть разветвленной и неразветвленной и содержать приблизительно от 2 до 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от около 2 до около 12 атомов углерода в цепи, более предпочтительные от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи. Термин "разветвленная" означает, что одна или более низших алкильных групп типа метила, этила или пропила присоединены к линейной алкинильной цепи. К примерам подходящих алкинильных групп относятся, без ограничения, этинил, пропинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил и децинил. Алкинильная группа может иметь один или более заместителей, одинаковых или различных, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей алкил, арил и циклоалкил.

Термин "арил" означает ароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от около 5 до около 14 атомов углерода, предпочтительно от около 6 до около 10 атомов углерода. Арильная группа может иметь один или более одинаковых или различных заместителей, определенных выше. К примерам подходящих арильных групп относятся, без ограничения, фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Термин "арилен" означает бивалентную фенильную группу, включая замещения по орто-, мета- и пара-положениям.

Термин "Вос" означает N-трет-бутоксикарбонил.

Термин "циклоалкил" означает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 атомов углерода, предпочтительно от около 5 до около 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат от около 5 до около 7 атомов углерода. Циклоалкильная группа может иметь один или более одинаковых или различных заместителей, определенных выше. К примерам подходящих моноциклических циклоалкилов относятся, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, цилогексил и подобные. К примерам подходящих мультициклических циклоалкилов относятся, без ограничения, 1-декалинил, норборнил, адамантил и подобные. Термин "циклоалкилен" означает соответствующее бивалентное кольцо, в котором точки соединения с другими группами включают все позиционные изомеры.

Термин "дигидроксиалкил с 1-6 атомами углерода" относится к алкильной цепи, замещенной двумя гидроксигруппами по двум различным атомам углерода.

Термины "фторалкил", "дифторалкил" и "трифторалкил" означают алкильные цепи, в которых концевой атом углерода замещен 1, 2 или 3 атомами фтора соответственно, например, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CHF₂ или -СН₂CH₂F.

Термины "галоген" или "гало" относятся к радикалам фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными являются радикалы фтора, хлора и брома, наиболее предпочтительными фтора и хлора.

Термин "гетероарил" означает гетероарильную группу с одним, двумя кольцами или слитую с бензольным кольцом, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, предпочтительно от около 5 до 10 кольцевых атомов, включающих от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, включающей N, О и S, при условии, что кольца не содержат атомов кислорода и/или серы в соседних положениях. Сюда также относятся N-оксиды кольцевых атомов азота, а также соединения, в которых кольцевой атом азота замещен алкильной группой с 1-4 атомами углерода с образованием четвертичного амина. К примерам гетероарильных групп с одним кольцом относятся пиридил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил и триазолил. К примерам бициклических гетероарильных групп относятся нафтиридил (например, 1, 5 или 1, 7), имидазопиридил, пиридо[2,3]имидазолил, пиридопиримидинил и 7-азаиндолил. К примерам гетероарильных групп, слитых с бензольным кольцом, относятся индолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, бензотиенил (т.е. тионафтенил), бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил и бензофуразанил. Сюда относятся также и все позиционные изомеры, например 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.

Под термином "Het" понимают моно-, бициклические и слитые с бензольным кольцом гетероарильные группы, определенные выше. Het-группы соединены с группой В через кольцевой атом углерода, например Het означает 2-пиридил, 3-пиридил или 2-хинолил. Группа Het может иметь заместитель W по любому доступному кольцевому атому углерода; на кольце Het могут быть от 1 до 4 заместителей W.

Термин "гетероциклоалкил" означает 4-6-членное насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома из следующих: N, S и О, при условии, что гетероатомы не находятся в соседних положениях. Примерами гетероциклоалкильных колец являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.

Термин "гетероспироцикл" относится к спироциклической структуре, содержащей от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома из следующих: N, S и О, при условии, что гетероатомы не находятся в соседних положениях.

Термин "необязательная простая связь" относится к связи, обозначенной пунктирной линией между Х и атомом углерода, с которым соединены Y и R¹⁵, в структуре Формулы I. Необязательная двойная связь, обозначенная , означает, что присутствует, по крайней мере, простая связь, но может присутствовать и двойная; в случае, когда есть двойная связь, R¹ отсутствует.

В случае, когда R⁴ и R⁵ образуют кольцо с атомом азота, с которым они соединены, образуются следующие кольца: 1-пирролидинил, 1-пиперидинил и 1-пиперазинил, причем пиперазинил может быть замещен группой R⁷ по атому азота в 4 положении.

Положения о том, что, например, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы заместителей, означают, что R⁴ и R⁵ выбирают независимо, если они соединены с одним атомом азота, но также и если переменные R⁴ и R⁵ встречаются в молекуле более одного раза, то эти заместители выбирают независимо. Аналогичен выбор каждого заместителя R¹³ и R¹⁴ независим от других R¹³ и R¹⁴ в том же кольце Q. Специалисту в данной области техники будет понятно, что размер и природа заместителя(ей) влияет на число возможных заместителей.

Соединения согласно настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один асимметрический атом углерода, и, таким образом, все изомеры, включая энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры и рацематы соединений Формулы I (если они существуют) рассматриваются как часть настоящего изобретения. Изобретение охватывает d- и l-изомеры как в чистом виде, так и в виде смеси, включая рацемические смеси. Изомеры можно получить традиционными способами, либо вводя в реакцию оптически чистые или оптически обогащенные исходные вещества, либо разделяя изомеры соединения Формулы I. К изомерам относятся также геометрические изомеры, например, в случае наличия двойной связи. Полиморфные формы соединений Формулы I, кристаллических или аморфных, также рассматриваются как часть настоящего изобретения.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что для некоторых соединений Формулы I один изомер обладает большей фармакологической активностью, чем другие.

Типичные предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют следующую стереохимию:

причем наиболее предпочтительны соединения именно с такой стереохимией.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что для некоторых соединений Формулы I один изомер обладает большей фармакологической активностью, чем другие.

Соединения настоящего изобретения с основной группой могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами подходящих кислот для образования солей являются соляная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие минеральные и карбоновые кислоты, известные специалисту в данной области техники. Предпочтительными являются бисульфаты. Соли получают реакцией свободной основной формы с достаточным количеством требуемой кислоты. Свободную основную форму можно восстановить обработкой соли подходящим количеством разбавленного водного раствора основания, например, разбавленного водного раствора бикарбоната натрия. Свободная основная форма отличается от соответствующей соли по определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях, для целей настоящего изобретения соль эквивалентна соответствующим свободным основным формам. Соединения настоящего изобретения могут также образовывать фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.

Определенные соединения настоящего изобретения являются кислотными (например, соединения, содержащие карбоксильную группу). Эти соединения образуют фармацетически приемлемые соли с неорганическими и органическими основаниями. Примерами таких солей являются соли натрия, калия, кальция, алюминия, лития, золота и серебра. Также сюда относятся соли, образуемые с фармацевтически приемлемыми аминами, например аммиаком, алкиламинами, гироксиалкиламинами, N-метилглюкамином и подобными.

Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения настоящего изобретения с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионных и ковалентных связей, включая водородные связи. При определенных условиях возможно выделение сольвата, например если одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин "сольват" охватывает как сольваты в виде раствора, так и те, которые можно выделить. Примерами подходящих сольватов являются, без ограничения, этанолаты, метанолаты и подобные. "Гидратом" называется сольват, в котором молекула растворителя представляет собой Н₂О.

Соединения настоящего изобретения, в которых n₆ означает 0, можно получить способами, известными в данной области техники, например согласно процессам, описанным в патенте США 6063847, включенном в настоящий документ посредством ссылки, или согласно процессам, приведенным в примерах ниже.

Соединения настоящего изобретения, в которых n₆ означает 1 или 2, в общем, получают согласно процессам следующей общей схемы:

Кетон 4 вводят в реакцию Виттига, получают виниловый эфир 5, который гидролизуют в кислых условиях, получают альдегид 6. Альдегид восстанавливают до спирта 7 и превращают в азид 8 через его мезилат. Восстановлением азидогруппы Ме₃Р получают амин 9, который обрабатывают различными электрофилами, получая разнообразные аналоги.

Далее приведены примеры получения соединений Формулы I. В примерах используются следующие сокращения: Et (этил), Me (метил), Pr (пропил), Ас (ацетил), кт (rt) (комнатная температура), ПТСХ (PTLC) (препаративная тонкослойная хроматография), ТГФ (THF) (тетрагидрофуран), ТБАФ (TBAF) (фторид тетра-н-бутиламмония), Tips (триизопропилсилил) и Tf (трифторметансульфонил).

Соединение 1, описанное в патенте США 6063847 (1,95 г, 4,2 ммоль) растворяют в EtOH (40 мл) и СН₂Cl₂ (10 мл). Затем через раствор в течение 10 минут пропускают газообразный NH₃. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют Ti(OiPr)₄ (1,89 мл, 6,3 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C добавляют 1М раствор TiCl₄ (6,3 мл, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при ко