Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина

Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к химерным аналогам соматостатина-допамина и способам, относящимся к их терапевтическому применению.

Допамин представляет собой катехоламиновый нейромедиатор, который вовлечен в патогенез болезни Паркинсона и шизофрении. Было показано, что допамин и родственные молекулы ингибируют рост некоторых типов злокачественных опухолей у мышей, и эту активность различным образом связывали с ингибированием пролиферации опухолевых клеток, стимуляцией устойчивости к опухоли или также с воздействием на метаболизм меланина в злокачественных меланомах. В недавних исследованиях было продемонстрировано присутствие рецепторов допамина D2 на эндотелиальных клетках. В последнее время сообщали, что допамин сильно и селективно ингибирует при нетоксичных уровнях свойства повышения проницаемости сосудов и ангиогенные свойства VPF/VEGF.

Было показано, что соматостатин (SS), тетрадекапептид, обладает сильным ингибирующим воздействием на различные секреторные процессы в тканях, таких как гипофиз, поджелудочная железа и желудочно-кишечный тракт. SS также действует как нейромодулятор в центральной нервной системе. Такие биологические эффекты SS, все ингибирующие по природе, проявляются через ряд рецепторов, связанных с G белками, из которых описано пять различных подтипов (SSTR-1-SSTR-5). Эти пять подтипов имеют сходную афинность к эндогенным лигандам SS, но имеют различное распределение в разнообразных тканях. Соматостатин связывается с пятью различными подтипами рецепторов (SSTR) с относительно высокой и одинаковой аффинностью к каждому подтипу.

Существуют подтверждения, что SS регулирует клеточную пролиферацию путем прекращения клеточного роста через подтипы SSTR-1, -2, -3, -4 и -5, и/или индуцируя апоптоз через подтип SSTR-3. Было показано, что SS и различные аналоги ингибируют пролиферацию нормальных и неопластических клеток in vitro и in vivo посредством специфических рецепторов SS (SSTR) и возможно различного пострецепторного действия. Кроме того, существуют подтверждения, что отдельные подтипы SSTR экспрессируются в нормальных и неопластических человеческих тканях, придавая различную тканевую афинность различным аналогам SS и различный клинический ответ на их терапевтические эффекты.

Связывание с различными видами подтипов рецепторов соматостатина ассоциировано с лечением различных состояний и/или заболеваний. Например, ингибирование гормона роста опосредовано рецептором соматостатина типа-2 ("SSTR-2"), тогда как ингибирование инсулина опосредовано рецептором соматостатина типа-5 ("SSTR-5"). Активация типов 2 и 5 ассоциирована с подавлением гормона роста и, еще точнее, аденом, секретирующих гормон роста (акромегалия), и аденом, секретирующих тиреотропный гормон (ТТГ). Активация рецептора типа 5, но не типа 2 ассоциирована с лечением пролактин-секретирующих аденом. Другие показания, ассоциированные с активацией подтипов рецепторов соматостатина включают ингибирование инсулина и/или глюкагона для лечения сахарного диабета, ангиопатии, пролиферативной ретинопатии, синдрома утренней зари и нефропатии; ингибирование секреции желудочной кислоты для лечения пептических язв, кишечно-кожных и поджелудочно-кожных свищей, синдрома раздраженной толстой кишки, демпинг-синдрома, синдрома водянистого стула, диареи, связанной со СПИДом, диареи, индуцированной химиотерапией, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечные гормоны; лечение рака, такого как гепатома; ингибирование ангиогенеза; лечение воспалительных заболеваний, таких как артрит; ретинопатия; хроническое отторжение трансплантата; пластическая операция на сосудах; предотвращение кровотечения из трансплантата сосуда и желудочно-кишечного кровотечения. Предпочтительно, аналог соматостатина является селективным в отношении специфического подтипа или подтипов рецепторов соматостатина, отвечающих за желаемый биологический ответ для уменьшения взаимодействия с другими подтипами рецепторов, которое может привести к нежелательным побочным эффектам или потере эффективности.

Соматостатин и его рецепторы (SSTR-1 - SSTR-5) экспрессируются в нормальных человеческих парафолликулярных С клетках и медуллярном раке щитовидной железы (MTC). MTC представляет собой опухоль, происходящую из парафолликулярных клеток щитовидной железы, которые продуцируют кальцитонин (CT), соматостатин и некоторые другие пептиды. Недавно было продемонстрировано, что SS и SSTR экспрессируются в человеческом MTC, и показано, что SS и аналоги SS индуцируют снижение уровня CT плазмы и обеспечивают симптоматическое улучшение у пациентов с MTC. В других недавних исследованиях было продемонстрировано, что SS и аналоги SS, в частности SSTR-1 и SSTR-2, могут ингибировать пролиферацию опухолевых клеток, предполагая, что специфические подтипы SSTR могут исполнять функции регуляции роста клеток MTC. Разработка и характеристика аналогов подтипов SSTR, которые селективно влияют на рост клеток MTC, является применимой для клинического и терапевтического применения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение основано на обнаружении авторами химерных аналогов соматостатина-допамина, включающих соединения, которые сохраняют активность и соматостатина, и допамина. Химерные аналоги по изобретению рассматриваются как применимые, например, in vitro для использования в качестве средств исследования, диагностических анализов и др. или in vivo для использования в качестве диагностических или терапевтических агентов. Предпочтительные химерные аналоги по изобретению проявляют усиленную активность по сравнению с природными соматостатином и допамином, как отдельно, так и в комбинации.

Соответственно, в первом аспекте, изобретение обеспечивает химерный аналог, включающий (1) по меньшей мере один фрагмент, который связывается с одним или более рецептором(ами) соматостатина, и (2) по меньшей мере один фрагмент, который связывается с одним или более рецептором(ами) допамина, или его фармацевтически приемлемую соль.

В первом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (I),

где:

X представляет собой H, Cl, Br, I, F, -CN, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил или замещенный C_2-10алкинил;

R1 представляет собой H, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкинил или -CN;

R2 и R3, каждый, независимо, представляет собой H или отсутствует, при условии, что когда R2 и R3 отсутствуют, присутствует двойная связь между атомами углерода, к которому они присоединены;

R4 представляет собой H, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил или замещенный C_2-10алкинил;

Y представляет собой -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH₂)_S-C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)- или -N(R6)-;

L представляет собой -(CH₂)_P-C(O)-, когда Y является -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -O- или -N(R6)-; или L представляет собой -C(O)-(CR7R8)_q-C(O)-, когда Y является -N(R6)-, -O-, или -S-; или L представляет собой (аминокислота)_t, когда Y является -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH₂)_S-C(O)-, или -N(R5)-C(O)-;

W является -CR9R10-;

R5 и R6, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R7, R8, R9 и R10, каждый, независимо, представляет собой H, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил, или замещенный алкиларил; или R7 и R8 могут, необязательно, объединяться с образованием циклической системы; или R9 и R10 могут, необязательно, объединяться с образованием циклической системы;

i равно 1-10, при условии, что когда i равно 1, тогда R1 не является H, C_1-4алкилом, аллилом, алкенилом или -CN, R4 не является H или -CH₃, R5, R6, R7 и R8, каждый, независимо, не представляет собой H или C_1-5алкил, L не является -(Doc)_t-, X не является H, Cl, Br, I, F, -CN, или C_1-5алкилом, или R9 и R10, каждый, независимо, не представляет собой H;

m равно 0 или 1;

n равно 0-10;

p равно 1-10;

q равно 1-5;

s равно 1-10;

t равно 1-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина;

или его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого положения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе, группе карбоновой кислоты или гидроксильной группе Z.

Во втором аспекте первого варианта воплощения изобретения химерный аналог имеет формулу (II),

где:

X представляет собой H, Cl, Br, I, F, -CN, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил или замещенный C_2-10алкинил;

R1 представляет собой H, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкинил или -CN;

R2 и R3, каждый, независимо, представляет собой H или отсутствует, при условии, что когда R2 и R3 отсутствуют, присутствует двойная связь между атомами углерода, к которым они присоединены;

R4 представляет собой H, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил или замещенный C_2-10алкинил;

R5 представляет собой H, C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_1-10алкил, замещенный C_1-10гетероалкил, замещенный C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкинил, или группу формулы -(CH₂)_rN(R11,R12);

Y представляет собой -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)- или -N(R8)-(CH₂)_S-C(O)-;

L представляет собой -(CH₂)_p-C(O)-, когда Y является -S-, -O- или -N(R7)-; или L представляет собой -C(O)-(CR9R10)_q-C(O)-, когда Y является -N(R7)-, -O-, или -S-; или L представляет собой (аминокислоту)_t, когда Y является -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH₂)_s-C(O)- или -N(R6)-C(O)-;

W представляет собой -CR9R10-;

R6, R7 и R8, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил, C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R9 и R10, каждый, независимо, представляет собой H, Cl, Br, I, F, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил; или R9 и R10 могут, необязательно, объединяться с образованием циклической системы;

R11 и R12, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10, при условии, что когда i равно 1, тогда R1 не является H, C_1-4алкилом, аллилом, алкенилом или -CN, R4 не является H или -CH₃, R5 не является C_1-5алкильной группой или группой формулы (CH₂)_rN(CH₃)_v, R6, R7, R8, R9 и R10, каждый, независимо, не представляет собой H или C_1-5алкил, L не является -(Doc)_t-, или X не является H, Cl, Br, I, F, -CN или C_1-5алкилом;

m равно 0 или 1;

n равно 2-10;

p равно 1-10;

q равно 1-5;

r равно 1-8;

s равно 1-10;

t равно 1-10;

v равно 2-3;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе, группе карбоновой кислоты или гидроксильной группе Z.

В третьем варианте воплощения первого аспекта химерный аналог по п.1 имеет формулу (III),

где:

R2 представляет собой H, -N(R11)N(R12,R13), -N(R6R7) или -COOH;

R4 и R5, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил, замещенный алкиларил или R8-C(O)-;

W представляет собой -CR9R10- или -(CH₂)_q-NH-(CH₂)_r-;

R1, R6, R7, R8, R11, R12 и R13, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R9 и R10, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, алкиларил, замещенный алкиларил или арил;

X представляет собой C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, алкиларил, замещенный алкиларил, арил или ацил;

Q является C или N; при условии, что когда Q является N, тогда R2 отсутствует;

i равно 1-10;

n равно 1-6;

q равно 1-6;

r равно 1-8;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В четвертом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (IV),

где:

R1 и R2, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R3, R4, R5, R6 и R7, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

W представляет собой -CR4R5-;

Y представляет собой -(CR6R7)_m-C(O)- или ацил;

m равно 0-10;

n равно 1-6;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В пятом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (V),

где:

P является -N(R3R4) или H;

X является N или S;

W является -CR5R6-;

Y является -(CR7R8)_m-C(O)-;

R1, R3 и R4, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R2, R5, R6, R7 и R8, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

n равно 0-6;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В шестом аспекте первого варианта воплощения химерный аналог имеет формулу (VI),

где:

Y представляет собой -(CR2R3)_m-C(O)- или ацил;

R1 представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R2 и R3, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В седьмом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (VII),

где:

P является -N(R3R4) или H;

L представляет собой -(CR5R6)_m-C(O)- или ацил;

Y представляет собой C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил, замещенный алкиларил или отсутствует;

R1, R2, R5 и R6, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, -CN, -NO₂, F, Cl, Br, I, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

R3 и R4, каждый, независимо, представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В восьмом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (VIII),

где:

X и Y, каждый, независимо, представляют собой -OH, -OR4 или R5-C(O)-O-;

L представляет собой -(CR3R4)_m-C(O)- или ацил;

R1, R2, R3 и R4, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO₂, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил; или R2 и R3 могут, необязательно, объединяться вместе с образованием циклической системы;

R5 представляет собой H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В девятом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (IX),

где:

X и Y, каждый, независимо, представляет собой -OH, -OR4 или R7-C(O)-;

Q представляет собой -(CR5R6)_m-C(O)- или ацил;

R1, R2, R3, R4, R5 и R6, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO₂, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил; или R1 и R2 могут, необязательно, объединяться вместе с образованием циклической системы; или R3 и R4 могут, необязательно, объединяться вместе с образованием циклической системы;

R7 представляет H, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В десятом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог имеет формулу (X),

где:

Y представляет собой -(CR8R9)_m-C(O)- или ацил;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9, каждый, независимо, представляет собой H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO₂, C_1-10алкил, замещенный C_1-10алкил; C_1-10гетероалкил, замещенный C_1-10гетероалкил, C_2-10алкенил, замещенный C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, замещенный C_2-10алкинил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил;

i равно 1-10;

m равно 0-10;

Z представляет собой лиганд по меньшей мере одного рецептора соматостатина; или

его фармацевтически приемлемая соль; и

где каждый фрагмент, изображенный в скобках, независимо для каждого расположения, прикреплен к N-концевой или внутренней аминогруппе или гидроксильной группе Z.

В другом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1; или их фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂;

или их фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

их фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом более предпочтительном варианте воплощении химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном более предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте воплощения первого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором аспекте изобретение обеспечивает соединение, применимое в качестве промежуточного продукта в химическом синтезе, имеющее формулу (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27) (на которые ссылаются в настоящем описании как промежуточные соединения (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24), и (27), соответственно) как показано ниже:

или его органическая или неорганическая соль.

В третьем аспекте изобретение обеспечивает способ получения агонистического эффекта к рецепторам допамина у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества химерного аналога по изобретению, где указанный химерный аналог представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), или (X), или его фармацевтически приемлемую соль; или промежуточное соединение (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24), или (27), или его органическую или неорганическую соль; и где указанным эффективным количеством является количество, эффективное для получения агонистического эффекта к рецептору допамина у указанного субъекта.

В первом варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1; или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог является соединением формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемой солью.

В предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом более предпочтительном варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В еще более предпочтительном варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В третьем варианте воплощения третьего аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В четвертом аспекте изобретение обеспечивает способ получения агонистического эффекта рецептора соматостатина у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества химерного аналога по изобретению, где указанный химерный аналог представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемую соль; или промежуточное соединение (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27), или его органическую или неорганическую соль; и где указанным эффективным количеством является количество, эффективное для получения эффекта агониста рецептора соматостатина у указанного субъекта.

В первом варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом более предпочтительном варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном более предпочтительном варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

В третьем варианте воплощения четвертого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В пятом аспекте изобретение обеспечивает способ получения агонистического эффекта к рецептору допамина и агонистического эффекта к рецептору соматостатина у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества химерного аналога по изобретению, где указанный химерный аналог представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), или (X) или его фармацевтически приемлемую соль; или промежуточное соединение (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27), или его органическую или неорганическую соль; и где указанным эффективным количеством является количество, эффективное для получения агонистического эффекта к рецепторам и допамина, и соматостатина у указанного субъекта.

В первом варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В другом более предпочтительном варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном более предпочтительном варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или его фармацевтически приемлемую соль.

В третьем варианте воплощения пятого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],

Dop2-Tyr-цикло[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], или

Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-цикло[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В шестом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемой соли; или промежуточного соединения (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) или (27), или его органической или неорганической соли; в фармацевтически приемлемом носителе, где указанным эффективным количеством является количество, эффективное для получения агонистического эффекта к рецептору допамина или агонистического эффекта к рецептору соматостатина или обоих эффектов у субъекта, нуждающегося в этом.

В первом варианте воплощения шестого аспекта химерный аналог представляет собой любое из соединений, перечисленных в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором варианте воплощения шестого аспекта химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Ac-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop3-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop4-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DLys(Dop2)-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-DPhe-цикло[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂,

Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂, или

Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-цикло[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH₂; или

его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте воплощения химерный аналог представляет собой соединение формулы:

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-цикло[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH₂